腸内細菌が関与するホモバニリン酸はシナプスの完全性を調節することでうつ病を緩和する

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腸内細菌が関与するホモバニリン酸はシナプスの完全性を調節することでうつ病を緩和する

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131%2824%2900089-5

趙明良
任振興
趙愛華
鄭暁焦
劉 鉄敏
ウェイ・ジア9
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脚注を表示オープンアクセス掲載:2024年04月05日DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010

ハイライト

うつ病患者では、腸内細菌の変化とともにHVAレベルが低下している。

R. intestinalisはB. longumのHVA産生を促進する。

HVA、B. longum、またはR. intestinalisによる治療は、マウスのうつ病を緩和する。

HVAは自己貪食死を抑制することによりシナプス機能を回復させる。
まとめ
腸-脳軸はうつ病の発症に関与しているが、その根本的なメカニズムは不明である。我々は、うつ病患者およびうつ病モデルマウスにおいて、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）やローズベリア・インテスティナリス（Roseburia intestinalis）を含む腸内細菌種および神経伝達物質であるホモバニリン酸（HVA）の減少を観察した。R.intestinalisはHVAを直接産生しないが、B.longumの存在量を高め、HVAの生成につながる。このことは、腸内神経伝達物質産生の制御における腸内細菌叢間の相乗的相互作用を浮き彫りにしている。慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）およびコルチコステロン（CORT）誘発性うつ病モデルマウスにHVA、B. longum、またはR. intestinalisを投与すると、うつ症状が有意に改善した。メカニズム的には、HVAは、微小管関連タンパク質1軽鎖3（LC3）とSQSTM1/p62タンパク質の過剰な分解を防ぐことによってシナプス自己貪食死を抑制し、海馬ニューロンのシナプス前膜を保護した。これらの知見は、シナプスの完全性を調節する腸内微生物の代謝の役割を強調するものであり、うつ病の新規治療戦略の可能性を示唆するものである。
図解抄録
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キーワード
うつ病
ホモバニリン酸
ビフィズス菌
腸内細菌
シナプス完全性
自己貪食死
はじめに
うつ病は、コロナウイルス感染症2019の大流行が精神的な幸福に及ぼす悪影響によって悪化した、世界的に大きな健康負担となっている1,2。公衆衛生にとって最も重要な課題であるにもかかわらず、うつ病はその複雑な病因、罹患者の個人差、環境の影響、その他の要因のために、依然として治療が不十分である3。さらに、広く処方されている抗うつ薬の中には、不定愁訴を助長したり悪化させたりするものがあるため、うつ病とその治療に関するいくつかの否定的な考察が提起されている6。したがって、革新的な治療戦略と薬理学的メカニズムの探求が急務となっている。
腸内細菌叢と代謝産物の双方向コミュニケーションを促進する腸脳軸は、うつ病治療の有望な標的として浮上している7,8,9。新規治療アプローチの開発には、腸内微生物とうつ病の関係を支配する複雑な分子的側面の包括的理解が不可欠である10,11,12。以前の文献では、うつ病の診断マーカーとして微生物叢や代謝産物を利用することに主眼が置かれていたが、最近の研究では、うつ病の重症度と血清プロリン濃度との間に因果関係があることが立証され、うつ病の病態における代謝産物の役割に光が当てられた14。しかし、うつ病の緩和における代謝産物の介入による治療効果についての研究は限られており、腸内細菌叢、代謝、うつ病をつなぐシグナル伝達経路を解明する必要性が強調されており、この分野の喫緊の課題となっている。
本研究では、うつ病患者の腸内細菌叢と代謝パターンの特徴を明らかにした。慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）およびコルチコステロン（CORT）誘発うつ病の2つのモデルマウスを用いて、特徴的な腸内細菌とその制御代謝産物を調べ、うつ病に対する治療効果を評価した。さらに、腸内微生物の代謝産物が、うつ病における気分と認知の重要な調節因子であるシナプス機能と相互作用するメカニズムを探った。包括的な目的は、うつ病における腸内細菌叢-脳軸を支える複雑な相互作用と分子メカニズムを解明し、うつ病の管理における標的療法の開発に新たな道を開くことである。
研究結果
腸内微生物の代謝産物であるHVAがうつ病に関与する
腸内細菌叢、メタボローム、うつ病の間に明確な相関があることを踏まえ、うつ病患者262名と健常対照者207名を含む469名のコホートを調査した。メタボローム解析のために全参加者から血清サンプルを採取し、腸内細菌叢解析のために129人のサブセット（うつ病患者65人と健常対照者64人）から糞便サンプルを採取した（図1A）。うつ病の定義は、ハミルトンうつ病尺度（HAMD）-17スコアに基づいて行われた。腸内細菌組成では、健常対照者とうつ病患者との間に有意差が認められた（図1B）。差のある細菌の多くは、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、バクテロイデーテス、アクチノバクテリアの4つの門に属していた（図1C）。線形判別効果量（LEfSe）分析では、2群間で菌種レベルでの差異が認められた（図S1A）。メタボロームプラットフォームに基づいて合計203種類の代謝物が定量され、部分最小二乗判別分析（PLS-DA）に基づいてグループ間に有意差が観察された（図1D）。ボルケーノプロットでは、神経伝達物質と胆汁酸が主に差分代謝物クラスであることが示された（図1E）。また、すべての代謝物について包括的な解析を行い、2群間の差異を明らかにした。その結果、ホモバニリン酸（HVA）、セロトニン、L-トリプトファン、L-チロシン、グリコールソデオキシコール酸（GUDCA）、チェノデオキシコール酸（CDCA）など、いくつかの神経伝達物質と胆汁酸に有意な変動があることが明らかになった（図S1B）。注目すべきは、図1FとS1Bに示されているように、神経伝達物質、特にHVAに大きな効果があることである。一方、胆汁酸の探索については、さらなる調査が必要であると認識され、この点については考察のセクションで述べた。神経伝達物質の大部分は、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸代謝などの代謝経路に富んでいた。このプールから、図1Fで強調したように、最も顕著なエフェクトサイズを持つ3つの代謝物、HVA、L-トリプトファン、L-チロシンを選択した。
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図1うつ病患者における腸内細菌叢と代謝の変化
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次に、スピアマン相関を用いて、3つの代謝物とマイクロバイオームおよびHAMDスコアとの関係を明らかにした（図1G）。その結果、図S1C～S1Eに示すように、3つの代謝産物とHAMDスコアの間に有意な負の相関が認められた。注目すべきは、HVAが細菌と最も強固な関連を示し、大部分の細菌種と相関を示したことである（図1G）。Roseburia intestinalis、Bifidobacterium longum、Roseburia faecis、Eubacterium rectaleを含む4種の腸内細菌種は、HVAレベルと正の相関を示し（図1H）、うつ病患者では存在量が少なかった（図S1F-S1I）。一方、メタボロームデータとメタゲノムデータの相関を評価するために、潜在成分を用いたバイオマーカー探索のためのデータ統合解析（DIABLO）アルゴリズムを採用した。その結果、R値0.45、p値7.70×10-8により、これら2つのオミックスデータセット間に有意な相関があることが示された。主成分に基づく代謝物と細菌のローディング値を図S1Jに示した。血清中および糞便中のHVA濃度はうつ病では低下していた（図S1KおよびS1L）。これらの所見は、腸内細菌叢とうつ病との関連におけるHVAの極めて重要な役割を強調している。
腸内B. longumはR. intestinalisの促進とともにHVAを産生する
HVAが腸内細菌由来の代謝産物であるかどうかを確認するため、消化管組織と脳におけるHVAレベルを定量した。HVAの総量は消化管で多く（6.45×10-5±2.75×10-5μmol）、血清（2.34×10-5±9.43×10-6μmol）および脳（6.81×10-5±1.09×10-5μmol）に匹敵し（図2AおよびS2A）、消化器系由来の可能性が示唆された。さらに、無菌（GF）マウスのHVAレベルは、特異的病原体フリー（SPF）マウスに比べて、消化管組織（GF/SPF＝約1/3）（図2B、S2B、S2C）だけでなく、脳や血清中（図2C、2D）でも有意に低いことがわかった。これらの結果は、HVA産生に腸内細菌叢が大きく寄与していることを強調するものであった。
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図2うつ病モデルマウスにおける腸内細菌叢とHVA代謝
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臨床サンプルにおいて、4つの細菌種がHVAと密接に関連していることがわかった（図1H）。これらの細菌がHVAを産生するかどうかを調べるため、マウス飼料の抽出物を基質として、試験管内で各細菌を個別に培養した。その結果、B. longumはHVAを産生できるが、他の菌は産生できないことがわかった（図2E）。HVAはチロシン代謝経路の最終産物であるため、チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）、ドーパミンなどの関連化合物も基質として探索した。その結果、B. longumは飼料とチロシンを基質としてHVAを生産できることが示された（図2FおよびS2D）。また、R. intestinalis、R. faecisおよびE. rectaleの存在量はHVAレベルと強い相関があったことから（図1H）、これらの細菌は直接HVA産生能を持たないものの、B. longumによるHVA産生を補助しているのではないかと推測した。そこで、3種類の細菌をそれぞれマウスに投与したところ、R. intestinalis投与後にB. longumの相対存在量とHVAレベルが有意に上昇した（図2Gおよび2H）。これは、R. intestinalisがB. longumの存在量を増加させ、その結果HVAが生成されることを示している。興味深いことに、B. longumとR. intestinalisをin vitroで共培養した場合には、このような促進作用は観察されなかった（図S2EおよびS2F）ことから、in vivoにおける腸内細菌叢のダイナミックで複雑な相互作用が確認された。以上より、うつ病患者では存在量の少ない腸内細菌B. longumがHVAを産生し、別の腸内細菌R. intestinalisが生体内でB. longumの存在量とHVAの産生を促進することが明らかになった。
うつ行動モデルマウスでは、腸内B. longumとR. intestinalis、およびHVAが枯渇している
うつ病の臨床患者で認められた腸内細菌叢と代謝物の変化を検証するために、我々はさらにマウスモデルでB. longum、R. intestinalis、HVAの変化を調べた。CUMSモデルとCORT介入モデルの2つのうつ病モデルマウスを用いた（図2I）。両モデルのマウスは抑うつ行動を示し、尾部懸垂試験および強制水泳試験実験では無動時間が有意に増加し（CUMSでは図2Jおよび2K、CORTでは図2Lおよび2M）、ショ糖嗜好性試験実験ではショ糖嗜好率が低下した（図2Nおよび2O）。同様に、B. longumおよびR. intestinalisの糞便内容物中の存在量（図2P-2S）およびHVAの血清濃度（図2Tおよび2U）は、両モデルで有意に低下した。
HVA、B. longumまたはR. intestinalisはマウスの抑うつ表現型を緩和する
臨床コホートおよび動物モデルでは一貫して、腸内微生物であるB. longumおよびR. intestinalis、ならびに腸内微生物代謝産物であるHVAが、うつ病患者において低下していることが示された。我々はさらに、HVAと腸内微生物がうつ病の治療効果があるかどうかをマウスモデルを用いて検討した。まず、HVAの投与量（100mg/kgまたは300mg/kg）を決定するために、薬物動態パラメータを評価した（図3A）。薬物-時間曲線から、HVAは投与後短時間（5〜10分）で最大濃度に達することが示された。0～24時間のHVA濃度の曲線下面積（AUC0-t）は投与量とほぼ直線関係を示し、100mg/kgおよび300mg/kgが適切な介入用量であることが示された。HVAの吸収半減期は約6時間であることから、血清濃度を維持するために1日2回HVAをマウスに投与した。これらのパラメータに基づき、CUMSおよびCORTモデルマウスに、HVAを100または300mg/kgの用量で1日2回、5週間投与した。行動表現型試験（図S2G）により、HVAがうつ病（図S2H〜S2J）および迷走神経活動の指標となる心拍変動（HRV）（図S2K〜S2N）に対して治療効果を有することが示された。300mg/kgのHVAは、100mg/kgよりも抑うつ表現型の改善に大きな効果を示した。そこで、以下の実験では300mg/kgの用量でマウスを治療した。
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図3HVA、B. longum、またはR. intestinalisはマウスモデルの抑うつ表現型を緩和する
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次に、HVA（300mg/kg）、B. longum、またはR. intestinalis（1×109コロニー形成単位[CFU]/日）を、1日2回、5週間、個別に2種類のモデルマウスに投与した（図3Bおよび3C）。行動試験では、介入後、無動時間が有意に減少し（図3D-3G）、ショ糖嗜好性が増加した（図3Hおよび3I）。また、神経原性処理における重要な制御タンパク質である成熟脳由来神経栄養因子（mBDNF）タンパク質の発現増加に基づく神経保護効果も観察された（図3Jおよび3K）。これらの知見は、HVA、B. longum、およびR. intestinalisがマウスの抑うつ表現型を緩和する可能性を強く示している。
HVAは海馬シナプスの回復を介してうつ病を緩和する
HVAがうつ病の治療効果を示し、海馬におけるmBDNFの発現を増加させたことから、われわれは、腸由来のHVAが血液脳関門（BBB）を通過し、脳内で直接抗うつ作用を発揮する可能性があると仮定した。そこで、同位体標識したHVA-d3をマウスに投与したところ、血清（図S3A）および3つの脳領域（延髄、海馬、前頭前皮質）で検出され（図4A）、HVAがBBBを透過できることが示された。また、HVAおよびB. longumの介入を受けたマウスの脳では、HVA濃度が有意に増加していた（図4Bおよび4C）。GFマウスではSPFマウスに比べてHVA濃度が低下していたことから（図2B-2D）、脳内のHVAが腸内細菌叢によって制御されていることが確認された。
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図4HVAが海馬のシナプス消失を緩和する
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海馬におけるシナプス障害は、うつ病の主要な病理学的基盤であると考えられている16,17,18。そこで我々は、HVA、B. longum、またはR. intestinalisを投与したCUMSおよびCORTマウスモデルにおいて、シナプス可塑性を探索した。その結果、海馬のシナプス前膜タンパク質であるシナプシン-1（SYN1）は、免疫蛍光分析（図4Dと4E）およびウェスタンブロット分析（図4Fと4G）により、投与により有意に発現が上昇することがわかった。シナプス後密度95（PSD95）タンパク質の発現には、群間で有意差は認められなかった（図4D、4E、S3B、S3C）。さらに、グルコース欠乏とCORT（400μM）介入を伴うラット初代海馬ニューロン細胞を用いたin vitro実験を行った（図S3D）。異なる濃度（0、1、20、40μM）のHVAも、シナプス損傷の場合にSYN1タンパク質の発現を有意に増加させた（図4Hおよび4I）。これらの結果から、HVAが海馬ニューロンのシナプス前膜を保護し、うつ病に伴うシナプス機能障害を緩和することが示された。
HVAは自己貪食死を抑制することでシナプス可塑性を促進する
これまでの研究で、過剰なオートファジーがシナプス損傷に大きく関与し、うつ病の一因となっていることが明らかになっている19。そこで、シナプス可塑性改善のメカニズムを明らかにするために、オートファジーにおけるHVAの役割をさらに検討した。オートファジーの発生には非常に複雑なメカニズムが関与しており、海馬の歯状回（DG）領域において、オートファジーの生化学的マーカーとしてよく知られている微小管関連タンパク質1軽鎖3（LC3）とSQSTM1/p62の発現を調べた（図5A）21,22。うつ病モデルマウスでは、対照群と比較してLC3とSQSTM1/p62タンパク質の発現が減少しており、過剰なオートファジーが観察された。HVA介入後、これらのタンパク質の発現は正常化し、正常マウスで観察されるレベルに類似した。HVAのこのような効果は、B. longumまたはR. intestinalisで処理した場合にも観察された（図5Bおよび5C）。
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図5HVAは自己貪食死を抑制することにより海馬のシナプス可塑性を増加させる
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次に、HT22マウス海馬神経細胞株を用いて、グルコース欠乏またはCORTによってオートファジーを誘導するin vitro実験を行った。その後、細胞をHVA（0、1、20、40μM）とオートファジー阻害剤クロロキンで処理した。グルコース欠乏後、HT22細胞は細胞密度の低下、広範な細胞死、LC3およびSQSTM1/p62タンパク質の枯渇とオートファゴソーム内容物の分解によって示される顕著な過剰なオートファジーを経験した。HVAとクロロキン処理した細胞は、比較的正常な細胞活性を維持し（図S3E）、オートファゴソーム内容物の過剰な分解を緩和した（図5D、5E、S3F）。CORTに曝露した細胞では、HVAがLC3タンパク質の変換を阻害し、オートファゴソームの形成を抑制することも見いだした（図5F、5G、S3G）。細胞の過剰なオートファジーに対するHVAの阻害を可視化するため、細胞内オートファジーフラックス実験も行った。mCherry-GFP-LC3BプラスミドをトランスフェクトしたHEK293細胞を、グルコース欠乏またはCORT誘発傷害にさらすとともに、その後HVAを介入させた。HVA処理により、過剰なオートファジーの過程におけるGFP点状体の存在量の低下とGFP/mCherry光学密度比が改善された（図S4AおよびS4B）。要約すると、HVAはタンパク質レベルとオートファゴソーム量を調節することにより、過剰なオートファジーを抑制する効果を発揮した。
結論として、われわれの研究は、代謝産物であるHVAと、HVAを産生する腸内細菌であるB. longumとR. intestinalisが、うつ病の治療効果があることを明らかにした。この治療法は主に、オートファジーのプロセスを制御することにより、細胞の生存のためにシナプスの完全性を高めるものであった。
考察
広範な研究により、うつ病における腸内細菌叢と代謝産物の障害が浮き彫りにされてきた。9,15 神経伝達物質の再取り込みを標的とした従来の治療法では、有効性が限定的であったため、腸-脳軸に焦点を当てた新たなメカニズムの探求が促されている。HVAはドーパミンの非生理活性末端代謝産物で、最終的には尿中に排泄される23。HVAに関するこれまでの研究では、うつ病に対する効果よりもむしろ、主にその生理的レベル24,25,26に焦点が当てられていた。本研究では、うつ病患者の腸内細菌叢における有意な乱れを同定し、HVAの減少を伴うことを明らかにした。これらの細菌とHVAとの代謝的関連を明らかにし、B. longumがHVAを直接産生し、R. intestinalisがその増殖を促進することを見出した。重要なことは、HVAが2つのマウスモデルにおいてうつ病の表現型を効果的に緩和したことであり、うつ病治療における腸-脳軸と微生物-代謝物の相互作用の重要な役割が浮き彫りになった。
本研究は、カテコールアミン神経伝達物質代謝産物の枯渇につながる腸内細菌叢の変化が関与するうつ病のメカニズムについて、説得力のある証拠を提供するものである。B. longumは、神経活動の亢進、不安症状の改善27,28、および過敏性腸症候群（IBS）に対する潜在的な有益性と関連している29。観察研究では、B. longumのうつ病に対する改善効果が示唆されているが30,31、その具体的な治療効果や根本的なメカニズムは依然として不明である。我々の研究では、B. longumがHVAを産生することを発見した。これまでの研究でも、ポリフェノールを多く含む食品を摂取した後にHVAが検出されることが示されているが32,33、原因菌や必要な基質についてはよくわかっていない。注目すべきは、HVAの基質がチロシン含有化合物であり、赤身の肉、魚、乳製品、ナッツ類など、チロシンを多く含む食品に気分調節作用があることである34。
私たちの研究はまた、腸内細菌叢内の複雑な相互作用に光を当て、R. intestinalisがB. longumの存在量を高め、結果としてHVAの産生を促進することを示している。腸内細菌叢は、クロスフィーディング、相乗的代謝経路、クオラムセンシングなどのメカニズムが関与する、メンバー間の複雑な相互依存性を持つ複雑な生態系を構成している。相乗的代謝経路は、細菌内の相補的な経路を伴い、全体的な代謝効率と増殖を促進する36。クオラムセンシングは、細胞密度に依存するコミュニケーションシステムであり、細菌の増殖と代謝活動を群集内で調整する37。注目すべきは、既存の文献によると、B. longumはオリゴフラクトースが唯一のエネルギー源である場合、R. intestinalisによるオリゴフラクトースの分解を助けるために酢酸を産生する可能性があり、このことは両菌株間の成長促進作用の可能性を示唆している38。とはいえ、今回の知見から、B. longumとR. intestinalisの混合カクテルを、チロシンを多く含む食品の摂取と組み合わせて補充することが、うつ病の治療に効果的な戦略である可能性が示唆された。
HVAは、SYN1の分解を防ぎ、シナプスにおける自己貪食死を抑制することによって、神経栄養および神経保護効果を示す。これまでの研究で、海馬ニューロンにおけるN-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）介入は、オートファゴソームの増加、シナプスの不安定化、文脈的恐怖記憶の誘発と関連している39,40。さらに、神経細胞のオートファジーの抑制は、PSD95のようなシナプスタンパク質の増加と関連している41,42。これらの知見は、HMGB1/STAT3/p65軸を阻害することで、リポ多糖（LPS）誘発性のミクログリアの活性化とオートファジーを防ぎ、最終的にうつ病様症状を緩和できることを示す最近の研究と一致している43。全体として、オートファジーはシナプス可塑性の恒常性の維持に重要な役割を果たしており、うつ病の重要な制御因子として機能していることから、近い将来、うつ病の治療標的となる可能性が示唆される。
HVAにとどまらず、うつ病患者では胆汁酸の増加も観察され、代謝メッセンジャーや代謝・神経生物学的プロセスの制御に関与するシグナル伝達分子としての胆汁酸の広範な意義が示唆された44,45,46,47,48,49,50。これまでの研究では、うつ病の動物モデルと個人の両方で胆汁酸プロファイルの変化が観察されている51,52,53,54。メカニズム的には、ファルネソイドX受容体（FXR）やG蛋白共役型受容体5（TGR5）のような胆汁酸結合受容体が、うつ病の一因となる特定の作用を発揮する可能性がある。逆に、CA3錐体ニューロンにおけるTGR5の遺伝的過剰発現は、うつ病様行動を緩和することがわかった59。神経生物学的過程、特にうつ病の文脈における胆汁酸の複雑な役割を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
まとめると、B. longumによって産生され、R. intestinalisなどを含む混合プロバイオティクスによって増強されるHVAが、うつ病を効果的に緩和し、シナプスの完全性を調節することが明らかになった。混合プロバイオティクス・カクテルと組み合わせたHVAの経口補給は、有望な治療可能性を示している（図6）。実験の全体的なデザインとワークフローを図S5に示す。これらの知見は、シナプス完全性の調節における腸内細菌叢の役割を強調し、うつ病の新規治療戦略への洞察を与えるものである。既存の知識のギャップを解決し、基礎となるメカニズムの理解を深めるためには、さらなる研究が不可欠である。
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図6腸内細菌叢を介したHVAによるうつ病改善の分子メカニズム
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研究の限界
本研究で得られた重要な知見にもかかわらず、認識すべきいくつかの限界がある。第一に、様々な場所からのボランティアと様々な食事からなる多様な臨床コホートは、観察された代謝物および微生物叢プロファイルに影響を及ぼす可能性のある不確実性をもたらす。第二に、我々はB. longumによるHVA産生のためのチロシンなどの特定の基質に焦点を当てたが、他の代謝可能な物質が存在する可能性があり、さらなる調査が必要である。さらに、うつ病患者の糞便サンプルからHVAを代謝する細菌を直接培養してスクリーニングしたわけではない。R. intestinalisがB. longumの増殖とHVAの代謝を促進するメカニズムについては、解明が必要である。今後の研究では、これらの知識のギャップを解消し、根本的なメカニズムをより包括的に理解することを目指すべきである。
STAR★方法
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
抗体
ウサギモノクローナル抗BDNF Abcam Cat#ab108319; RRID: AB_10862052
ウサギポリクローナル抗 SYN1 Proteintech Cat#20258-1-AP; RRID: AB_2800493
ウサギ ポリクローナル抗 PSD95 Proteintech Cat#20665-1-AP; RRID: AB_2687961
ウサギ ポリクローナル抗 LC3 Proteintech Cat#14600-1-AP; RRID: AB_2137737
ウサギ モノクローナル抗 SQSTM1/p62 Proteintech Cat# 66184-1-Ig; RRID: AB_2881579
マウスモノクローナル抗 GAPDH Proteintech Cat#60004-1-Ig; RRID: AB_2107436
ウサギモノクローナル抗β-アクチン Cell Signaling Technology Cat#4970; RRID: AB_2223172
抗ウサギ、HRP リンク Cell Signaling Technology Cat#7074; RRID: AB_2099233
抗マウス、HRP リンク Cell Signaling Technology Cat#7076; RRID: AB_330924
細菌およびウイルス株
Roseburia intestinalis DSMZ Cat#DSM14610
Roseburia faecis DSMZ Cat#DSM16840
ビフィドバクテリウム・ロンガム ATCC Cat#ATCCBAA-999
ユーバクテリウム・レクタール ATCC Cat#ATCC33656
生物学的サンプル
ヒト血清
ヒトの糞便
マウス血清
マウス組織
マウスの腸内容物および糞便 この論文 該当なし
化学物質、ペプチド、組換えタンパク質
コルチコステロン Sigma Cat#27840, CAS: 50-22-6
ホモバニリン酸 Sigma Cat#69673, CAS: 306-08-1
ホモバニリン酸-d3 TRC Cat# TRC-H669502, CAS: 74495-71-9
リン酸緩衝生理食塩水 Sigma Cat#P2272, CAS: NA
クロロキン Sigma Cat#C1650000, CAS: 6823-83-2
パラホルムアルデヒド Sigma Cat#158127, CAS: 30525-89-4
RIPAバッファー Beyotime Biotechnology Cat#P0013C、CAS：NA
フェニルメチルスルホニルフルオリド Beyotime Biotechnology Cat#ST505, CAS: NA
グルコース Sigma Cat#G7021, CAS: 50-99-7
スクロース Sigma Cat#S0389, CAS: 57-50-1
コラゲナーゼ Sigma Cat# 232-582-9, CAS: 9001-12-1
DNase I Sigma Cat#11284932001、CAS：NA
パパイン Sigma Cat#232-627-2、CAS: 9001-73-4
重要な市販アッセイ
Taq Pro Universal SYBR qPCR マスターミックス Vazyme Cat#Q712-02
Pierce BCA タンパク質アッセイキット Thermo Fisher Cat#23227
セルカウントキット-8 同仁堂 Cat#CK04
Q300 メタボライトアッセイキット ヒトメタボロミクス研究所 HY5023R
クラリティウェスタン ECL 基質 Bio-Rad Cat#1705060
QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit QIAGEN Cat#51604
寄託データ
ヒトのメタゲノム遺伝子シーケンスの生データ 本論文 PRJCA024039
動物メタゲノム遺伝子シーケンス生データ 本論文 PRJCA024067
実験モデル 細胞株
HT-22 マウス神経細胞 Merck SCC129
ラット初代海馬ニューロン 本論文 N/A
HEK 293 細胞 ATCC CRL-1573
実験モデル 生物／系統
C57BL/6J マウス Shanghai SLAC Laboratory Animal N/A
ソフトウェアとアルゴリズム
GraphPad Prism 9.3 ソフトウェア（GraphPad） GraphPad Software http://www.graphpad.com/
Adobe Illustrator Adobe https://www.adobe.com/products/illustrator.html
TargetLynx 4.2 Waters Corporation N/A
ImageJ 米国国立衛生研究所（NIH） https://imagej.nih.gov/ij/
spss 27.0 ibm spss https://www.ibm.com/hk-en/products/spss-statistics
ZEN 顕微鏡ソフトウェア Zeiss https://www.zeiss.com/microscopy/en/home.html
R studio RStudio https://www.r-project.org/
Microsoft 365 マイクロソフト https://www.microsoft.com/zh-cn/microsoft-365/buy/compare-all-microsoft-365-products?tab=1
その他
PAGE ゲル高速調製キット EpiZyme Cat#PG112
PageRuler Prestained Protein Ladder Thermo Fisher Cat#26616
Tissue-Tek O.C.T. Compound サクラファインテック Cat#4583
Immobilon-PSQ PVDF 膜 Millipore Cat#ISEQ00010
ウシ胎児血清 ギブコ Cat#10100147C
透過型電子顕微鏡 日立 HT7800
ペニシリン-ストレプトマイシン（5000U/mL） Gibco Cat#15140122
ITS 液体培地サプリメント Sigma Cat#13146
DMEM/F12 (1:1) Invitrogen Cat#11330-032
レーザー走査型共焦点顕微鏡 Zeiss LSM 900、ドイツ)
新しいタブで表を開く
リソースの有無
連絡先
リソースおよび試薬に関する詳細情報およびリクエストは、リードコンタクトであるWei Jia (weijia2@hku.hk)までご連絡ください。
材料の入手可能性
本試験では新たな試薬は生成していない。
データおよびコードの利用可能性

メタゲノミックデータはGSAに寄託されており、発表日現在一般に入手可能である。BioProjectおよびGSA-Humanのアクセッション番号は、Key resources tableに記載されている。

本論文ではオリジナルコードは報告していない。

本原稿の未加工データはData S1-Source Dataとして公開されている。本原稿の未処理データはData S1-Source Dataとして公開されている。

本研究で作成されたデータセットは、主担当者から入手可能である。
実験モデルと研究参加者の詳細
ヒト試験
本研究で使用したヒト参加者の血清および糞便サンプルは、山西医科大学第一病院および上海精神衛生センターから入手した。本研究参加者全員からインフォームド・コンセントを得た。すべてのヒト研究は、世界医師会のヘルシンキ宣言に基づき、山西医科大学第一病院および上海精神衛生センターの倫理委員会によって承認された。参加者全員からインフォームド・コンセントを得た。
コホート1
コホートには、HAMD-17スコアに基づいて診断されたコントロール（n = 91）とうつ病（n = 155）が含まれた。代謝プロファイリングのために血清サンプルを採取し、メタゲノム解析のために対照群（n = 64）とうつ病群（n = 65）を含むサブセットコホートから糞便を採取した。246名の臨床的特徴を表S1に示す。
ヒトのコホート2
このコホートには、HAMD-17スコアに基づいて診断されたコントロール（n = 116）およびうつ病（n = 107）が含まれた。代謝プロファイリングのために血清サンプルが採取された。223名の臨床的特徴を表S2に示す。
マウスモデル
すべての動物実験は、上海交通大学医学部附属上海第六人民病院実験動物センター（中国・上海）のInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。正常マウスはすべてSPF環境で、GFマウスは厳密に無菌化された環境で、餌と水に自由にアクセスできる管理された条件下で飼育された（明暗サイクル12時間、20～22℃、湿度45±5％）。GFマウスは、動物飼育施設で1週間チャウ食と自由摂取で馴化させた。動物実験にはチャウ飼料（TP23522、Trophic Animal Feed High-tech、中国）を用いた。実験期間中、体重および摂餌量を週1回測定した。
実験方法の詳細
動物実験
動物実験1：CUMSモデル実験
マウス（6-8週齢、C57BL/6J、雄）（n = 16）を無作為に2群に分けた：(1)対照群（n = 8）、(2)CUMS群（n = 8）、マウスを以下の予測不可能なストレス因子に5週間毎日無作為に投与した： (1)5時間の低温室（4℃）、(2)汚れたケージ（500mL、22℃の水を寝具にこぼす）、(3)水欠乏（24時間）、(4)昼夜逆転（24時間）、(5)拘束（30分）、(6)電気刺激、(7)絶食（24時間）。行動実験（強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験など）は6週目に行った。行動評価後、マウスを安楽死させ、さらなる組織学的評価と代謝プロファイリングのために、血清、腸、脳の標本を採取した。
動物実験2：CUMSモデルにおけるHVA介入
マウス（6-8週齢、C57BL/6J、雄）（n = 32）を無作為に2群に分けた：(1)対照群（n = 8）、(2)CUMS群（n = 24）、マウスは以下の予測不可能なストレス因子に曝露され、毎日無作為の順序で5週間投与された： (1)5時間の低温室（4℃）、(2)汚れたケージ（500mL、22℃の水を寝具にこぼす）、(3)水欠乏（24時間）、(4)昼夜逆転（24時間）、(5)拘束（30分）、(6)電気刺激、(7)絶食（24時間）。CUMSモデルマウスを無作為に3群に分けた：(1)CUMS群（n = 8）：ビヒクルによる経口投与、(2)CUMS+HVA（100 mg/kg）群（n = 8）：HVA（100 mg/kg）による経口投与、(3)CUMS+HVA（300 mg/kg）群（n = 8）：HVA（300 mg/kg）による経口投与。行動実験（強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験を含む）は6週目に行った。行動評価後、マウスを安楽死させ、さらなる組織学的評価と代謝プロファイリングのために血清、腸、脳の標本を採取した。
動物実験3：CUMSモデルにおけるHVA、B. longumまたはR. intestinalisの介入
マウス（6-8週齢、C57BL/6J、雄）（n = 40）を無作為に2群に分けた：(1)コントロール群（n = 8）、(2)CUMS群（n = 32）、マウスは以下の予測不可能なストレス因子に暴露され、毎日無作為に5週間投与された： (1)5時間の低温室（4℃）、(2)汚れたケージ（500mL、22℃の水を寝具にこぼす）、(3)水欠乏（24時間）、(4)昼夜逆転（24時間）、(5)拘束（30分）、(6)電気刺激、(7)絶食（24時間）。CUMSモデルマウスを無作為に3群に分けた：(1)CUMS群（n = 8）：ビヒクルによる経口投与、(2)CUMS+HVA（300 mg/kg）群（n = 8）：HVA（300 mg/kg）による経口投与、(3)CUMS+B.longum群（n = 8）：B.longumによる経口投与、(4)CUMS+R.intestinalis群（n = 8）：R.intestinalisによる経口投与。行動実験（強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験を含む）は6週目に行った。行動評価後、マウスを安楽死させ、さらなる組織学的評価と代謝プロファイリングのために、血清、腸、脳の標本を採取した。
動物実験4：CORTモデル試験
マウス（6～8週齢、C57BL/6J、雄）（n＝16）を無作為に2群に分けた：(1)Control群（n＝8）、(2)CORT群（n＝8）、マウスにコルチコステロン（40mg/kg/日）を5週間皮下注射した。行動実験（強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験を含む）は6週目に行った。行動評価後、マウスを安楽死させ、さらなる組織学的評価と代謝プロファイリングのために血清、腸、脳の標本を採取した。
動物実験5：CORTモデルにおけるHVA、B. longumまたはR. intestinalisの介入
マウス（6～8週齢、C57BL/6J、雄）（n＝40）を無作為に2群に分けた：(1)対照群（n＝8）、(2)介入群（n＝32）、マウスにコルチコステロン（40mg/kg/day）を皮下注射し、ビヒクルで経口投与した群（CORT群、n＝8）、HVA（300mg/kg）を皮下注射した群（CORT＋HVA群、n＝8）、B. longum（CORT＋B. longum（CORT+B.longum、n=8）およびR. intestinalis（CORT+R.intestinalis、n=8）を5週間投与した。行動実験（強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験を含む）は6週目に行った。行動評価後、マウスを安楽死させ、さらなる組織学的評価と代謝プロファイリングのために、血清、腸、脳の標本を採取した。
抑うつ様行動試験
強制水泳試験、尾懸垂試験、ショ糖嗜好性試験などを用いて、抑うつ様行動を検討した。すべての行動試験において、マウスは試験の少なくとも1時間前に試験室に移された。マウスは無作為の順序で試験され、器具は臭気を減らすために75％エタノールで十分に洗浄された。強制水泳試験では、マウスを6分間泳がせた。マウスはプレキシグラスの円筒（高さ25cm、直径10cm）に入れ、その3分の2を水で満たし、水温を25℃に保って6分間の訓練を行った。マウスが動かなかった時間を測定した。無動とは、浮遊に必要な動き以外の能動的な動きがないことと定義した。尾懸垂試験では、尾の先端から約1cmの位置に粘着テープを貼り、マウスを床から50cmの高さに6分間懸垂した。マウスが逃げようともがくのをやめ、受動的に動かずに尾をぶら下げたとき、不動と判断した。これら2つの試験では、群割りを盲検化した実験者がタイムサンプリング法で評価した。そして、最初の1分間を馴化期間とし、試験の最後の5分間で、もがいたり浮いたりした時間（不動）を計算した。ショ糖嗜好性試験では、1%のショ糖と水道水の入った2つの標準的な飲料瓶を24時間マウスに与えた。すべてのマウスは、スクロース嗜好性試験開始の12時間前から餌と水を絶たれた。この2つのボトルの位置は、嗜好性を避けるために6時間ごとに交換した。ショ糖嗜好性試験の最後に、ショ糖と水の摂取量を測定し、ショ糖嗜好性をショ糖摂取量／ショ糖摂取量＋水の摂取量で表した。
メタゲノム配列決定
DNeasyPowerSoilツールキット（QIAGEN, Valencia, CA, USA）を用いて、臨床コホート1（健常者64名、うつ病65名）の糞便サンプルおよびモデルマウスの糞便内容物から全微生物ゲノムDNAを抽出した。nano drop ND-1000 spectrophotometer（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）を用いて抽出したDNAの量と質を測定し、電気泳動では糖ゲルを測定した。品質検査用のDNAサンプルは、Illumina TruSeq Nano DNA LT Library Preparation Kitを用いてメタゲノムショットガンライブラリーを構築するために使用した。各ライブラリーのPE150ストラテジーは、Illumina HiSeq X-10プラットフォーム（Illumina, San Diego, CA, USA）、Personal Biotechnology（Shanghai,China）でシーケンスした。品質管理にはオリジナルの解析リードであるfastqcを使用した。Cutadapt（V1.2.1）（NBIS、ウプサラ、スウェーデン）を用いて、ソートリードからアダプターを除去した。低品質リードは、スライディングウィンドウアルゴリズムを用いて曖昧な塩基を除去した。配列決定されたリードを宿主ゲノムと比較し、宿主ゲノムリードを除去した。品質フィルターされたリードを再結合し、各サンプルのマクロゲノムを構築。300bp以上のScaffold /Scaftigs配列を各サンプルについて選択し、megahit (https://hku-bal.github.io/megabox/)を用いて構築した。各サンプルの様々な分類学的レベル（門、綱、目、科、属、種）における相対的存在量分布を確認するために、BLASTNを用いてスキャフォールド/スキャフィグの配列をNCBIデータベースの細菌エントリーとアライメントした（E-value < 0.001）。生物学的関連性を保持するために、MEtaGenome Analyzer (MEGAN)ソフトウェア内の「最小公倍数祖先」アルゴリズムを適用した。
臨床被験者とマウスからのサンプルの代謝プロファイリング
血清サンプル（50μL）およびマウス組織（10mg）のメタボローム解析は、Q300 Metabolite Assay Kit（Human Metabolomics Institute、中国広東省深圳市）を用いて行った60。 60 製造元の指示に従ってサンプルを調製した後、Q300プレートを密封し、以前に確立したプロトコールに従ってタンデム質量分析（UPLC-MS、ACQUITY UPLC-Xevo TQ-S、Waters、Milford、MA、米国）分析用の超高性能液体クロマトグラフィーを行った。すべてのクロマトグラフィー分離は、ACQUITY BEHC18カラム（1.7μm、100mm×2.1mm内径；Waters, Milford, MA, United States）を用いて行った。移動相は、LC-MSグレードの水（移動相A）中の0.1%ギ酸、およびLC-MSグレードのアセトニトリル（移動相B）中の0.1%ギ酸からなり、0.3 ml/分の流速で流した。移動相を0.45 ml/分の流速でグラジエント溶出：0-1分（5% B）、1-5分（5-25% B）、5-15.5分（25-40% B）、15.5-17.5分（40-95% B）、17.5-19分（95% B）、19-19.5分（95-5% B）、19.6-21分（5% B）。カラムは45℃に保たれ、すべてのサンプルの注入量は5μLであった。質量分析計は、キャピラリー電圧1.2 kVの負イオンモードで操作した。ソース温度は150℃、脱溶媒ガス温度は550℃。データは多重反応モニター（MRM）で収集し、コーンとコリジョンエネルギーはQuanOptimizeアプリケーションマネージャー（Waters）から最適化された設定を使用した。
マウスのHVA総量計算
マウスの脳、消化管組織および内容物の正確な秤量。各組織中のHVAの総含有量は、測定されたHVA濃度に基づいて算出された。血清中のHVA総含有量は、マウスの末梢血総量に基づいて算出した。
菌株および培養
菌株はDSMZまたはATCCから購入した。R. intestinalis (DSM14610) および R. faecise (DSM16840) は、それぞれ DSMZ Medium 1611 および Medium 58 + rumen fluid (20 ml) + VFA-Mix を用いて培養した。B. longum (ATCCBAA-999) および E. rectale (ATCC33656) は、それぞれ ATCC Medium 1490 および ATCC Medium 1703 を用いて培養した。各菌株は37℃、嫌気条件下（80% N2、10% CO2、10% H2）で培養した。バクテリアの代謝実験は嫌気チャンバー内で行った。動物実験では、室温で1400 g、10分間の遠心分離により細菌を濃縮し、1x109 cfu/mlの最終密度で酸素を含まない滅菌PBSに再懸濁した。
B. longum相対存在量の分析
マウスの糞便内容物の微生物ゲノムDNAは、DNeasyPowerSoil Kit (QIAGEN, Netherlands)を用いて、製造者の指示に従って抽出した。抽出されたDNAの量と質は、それぞれNanoDrop ND-1000 spectrophotometer（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）とアガロースゲル電気泳動を用いて測定した。全サンプルの抽出微生物DNAをまず同濃度に希釈し、SYBR Greenベースの定量的リアルタイムPCRを構築した。抽出された微生物DNAは、SYBR Green-based quantitative real-time PCRを構築するために処理された。本研究で使用したB. longumおよび16Sのプライマーは、online Table S3, supplemental informationに記載されている。
細胞実験
初代海馬ニューロンの単離と培養
妊娠ラットを回収して安楽死させ、腹腔を注意深く開き、胎盤から胎児ラットをそっと取り出して取り出す。脳組織を氷上で保存するために、培養液を適量ディッシュに注いだ。そして脳を解剖し、培養液に入れた。顕微鏡を使って、海馬組織を分離した。コラゲナーゼ（C4-28、シグマ）、DNase I（3.1.21.1、シグマ）、パパイン（9001-73-4、シグマ）を含む消化液を調製し、ハサミで海馬組織をできるだけ細かくした。その後、上記で調製した消化液4mlを加え、CO2インキュベーターに入れ、37℃でインキュベートした。細胞懸濁液を新しいチューブに回収し、これを2-3回繰り返して海馬ニューロンを回収する。さらに、海馬ニューロンを数え、次の実験のためにプレートに封入した。
HT22とHEK 293の培養
HT22は不死化マウス海馬細胞株であり、元々は初代マウス海馬ニューロンの培養から不死化した親細胞HT4から派生したサブラインである。HEK 293細胞は、American Type Culture Collection（A.T.C.C.、Manassas、VA）から入手した。HT22細胞（Merck, Shanghaiから購入）とHEK 293細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibico）で培養した。10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)(Gibico, qualified, Australia origin)と1%(v/v)のペニシリン/ストレプトマイシンミックスを基本培地に添加した。すべての細胞は、空気中の5% CO2を含む雰囲気中、37℃で培養した。
細胞処理実験
グルコース欠乏実験1：初代海馬神経細胞を単離し、3日間培養した後、コントロール、グルコース欠乏、グルコース欠乏＋HVA 1μM、グルコース欠乏＋HVA 20μM、グルコース欠乏＋HVA 40μMの5群に分けた。24時間の介入後、シナプス実験を行った。
CORT介入実験1：初代海馬神経細胞を単離し、3日間培養した後、Control、CORT（400μM）、CORT＋HVA 1μM、CORT＋HVA 20μM、CORT＋HVA 40μMの5群に分けた。24時間の介入後、シナプス実験を行った。
グルコース欠乏実験2：HT22細胞を2日間培養した後、コントロール、グルコース欠乏、グルコース欠乏＋HVA 1μM、グルコース欠乏＋HVA 20μM、グルコース欠乏＋HVA 40μM、グルコース欠乏＋クロロキン40μMの6群に分けた。24時間の介入後、自食作用による死滅実験を行った。
CORT介入実験2：HT22細胞を2日間培養した後、Control、CORT（400μM）、CORT＋HVA 1μM、CORT＋HVA 20μM、CORT＋HVA 40μM、CORT＋クロロキン 40μMの6群に分けた。24時間の介入後、自食作用による死滅実験を行った。
グルコース欠乏実験3：トランスフェクトしたHEK293細胞を2日間培養した後、コントロール、グルコース欠乏、グルコース欠乏＋HVA 1μM、グルコース欠乏＋HVA 20μM、グルコース欠乏＋HVA 40μM、グルコース欠乏＋クロロキン40μMの6群に分けた。介入3時間後、オートファジー フラックス実験を行った。
CORT介入実験3：トランスフェクトしたHEK293細胞を2日間培養した後、Control、CORT（300μM）、CORT＋HVA 1μM、CORT＋HVA 20μM、CORT＋HVA 40μM、CORT＋クロロキン40μMの6群に分けた。介入3時間後、オートファジー フラックス実験を行った。
ニューロン細胞生存率アッセイ
細胞生存率はCell Counting Kit-8（CCK-8、同仁堂、日本）アッセイにより測定した。96穴プレートの各ウェルに1500個の細胞を播種し、100 μLの培地を加え、異なる用量のCORTで24時間処理した。反応産物は、製造元の指示に従い定量的に測定した。
レンチウイルスのトランスフェクションと自食作用フラックス
HEK 293細胞におけるHVA介入のオートファジックフラックスにアクセスするために、HEK 293細胞をmCherry-GFP-LC3Bをコードするレンチウイルスプラスミド（pLenti-CMV-MCherry-GFP-LC3B-IRES-Puro、OBiO Technology）でトランスフェクトした。オートリソソーム（GFPのみ、緑色の点）、オートリソソーム（mCherryのみ、赤色の点）、オートファゴソーム（mCherryとGFPの二重陽性、黄色の点）をレーザー走査型共焦点顕微鏡（Zeiss LSM 900、Zeiss、ドイツ）を用いて観察した。
ウェスタンブロット分析
脳と細胞のサンプルを、氷上で1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド（PMSF）を含むRIPAバッファー（Beyotime Technology, 上海, 中国）で溶解し、14000gで5分間遠心した。上清を回収し、BCA Protein Assay Kit（Thermo, California, USA）を用いて総タンパク質濃度を定量した。5μg/μlのタンパク質抽出液をローディングバッファー（Beyotime Technology, Shanghai, China）に加え、100℃で10分間煮沸して変性させた。等量のタンパク質を10%SDS-pageゲルで電気泳動し、PVDF膜に転写した。メンブレンを5％脱脂乳でブロックし、BDNF（1:1000, ab108319, RRID: AB_10862052, Abcam）、SYN1（1:1000, 20258-1-AP, RRID: AB_2800493, Proteintech）、PSD95（1:1000, 20665-1-AP, RRID: AB_2687961, Proteintech）、LC3（1： 1000、14600-1-AP、RRID：AB_2137737、Proteintech）、SQSTM1/p62（1：1000、66184-1-Ig、RRID：AB_2881579、Proteintech）、GAPDH（1：5000、60004-1-Ig、RRID：AB_2107436、Proteintech）、β-アクチン（1：5000、4970、RRID：AB_2223172、Cell Signalling Technology）を、4℃で一晩培養した。膜をトリス緩衝生理食塩水＋Tween 20（TBST）バッファーで3回洗浄し、HRP結合二次抗ウサギ抗体（1:1000, #7074 , RRID: AB_2099233, Cell Signalling Technology）または抗マウス抗体（1:1000, #7076 , RRID: AB_330924, Cell Signalling Technology）で1時間インキュベートした後、再度洗浄した。ブロットはECLキット（Bio-Rad, CA）を用いて可視化した。
免疫蛍光染色
脳組織を4％パラホルムアルデヒド溶液で固定し、最適切断温度コンパウンド（OCT, Sakura Finetek）で凍結した。スライドを脱パラフィンし、再水和した後、抗SYN1抗体（20258-1-AP, RRID: AB_2800493, Proteintech）と抗PSD95抗体（20665-1-AP, RRID: AB_2687961, Proteintech）および抗LC3抗体（14600-1-AP, RRID： 抗 SQSTM1/p62 抗体（66184-1-Ig, RRID: AB_2881579, Proteintech）と結合した抗 LC3 抗体（14600-1-AP, RRID: AB_2137737, Proteintech）を、TSA（Tyramide Signal Amplification）ベースの免疫蛍光マルチプレックスアッセイ（Alexa Fluor, ThermoFisher scientific）を用いて解析した。画像は共焦点顕微鏡カメラ（Zeiss LSM 900、Zeiss、ドイツ）を用いて取得し、さらにImageJまたはZENソフトウェアで解析した。
透過型電子顕微鏡染色
脳組織を採取し、TEM固定液をチューブに加え、組織を固定液に再懸濁させた。組織を遠心分離した。上清を捨てた後、0.1Mリン酸緩衝液（PB）をチューブに加え、組織を再懸濁し、PBで3分間洗浄した。その後、あらかじめ加熱溶解して1％アガロース溶液を調製した。冷却後、アガロース溶液をチューブに加えた。アガロースが固化する前に、組織を鉗子で懸濁し、アガロースで包んだ。脱水後、樹脂の浸透、包埋、重合を行った。樹脂ブロックをウルトラミクロトームで60-80 nmの薄さに切断した。2％酢酸ウラン飽和アルコール溶液で8分間光染色を避け、70％エタノールで3回洗浄した。ろ紙で乾燥させた後、キュプラムグリッドをグリッドボードに入れ、室温で一晩乾燥させた。その後、キュプラム格子をTEMで観察し、画像を撮影した。
定量と統計解析
結果は平均値±SEMで示した。UPLC-MSから得られた生データは、Target-Lynx version 4.2 applications manager (Waters, Milford, MA)を用いて分析・定量した。本研究におけるすべての棒グラフは、GraphPad Prism 9.3（GraphPad Software, La Jolla, CA, USA）を用いて作成した。標本分布はKolmogorov-Smirnov正規性検定を用いて決定した。正規分布でないデータは、SPSS 27.0（IBM SPSS, Chicago, IL, USA）を用いて、Mann-Whitney U 検定またはKruskal-Wallis 検定とBenjamini-Hochberg 偽発見率検定で比較した。メタボロミクスとメタゲノミクスの相関分析で寄与した代謝物の差（上位 10 位）と細菌の差は、R パッケージの DIABLO アルゴリズムで実施した。HVAと微生物叢およびHAMD-17の相関は、スピアマンの相関分析を用いて行い、R studio（RStudio, Boston, MA, USA）を用いて可視化した。
謝辞
本研究は、中国国家重点研究開発計画（2021YFA1301300および2022YFA0806400）および中国国家自然科学基金（82270917、82170601、82122012および82170833）の支援を受けた。
著者貢献
W.J.は本研究の構想を練り、研究を計画した。M.Z.は、すべてのin vivoおよびin vitro試験と実験の実施に貢献した。Z.R.は細胞実験と免疫蛍光染色に協力した。M.Z.、A.Z.、X.Z.、T.C.、T.L.は、結果の全体的な解析と批判的議論に貢献した。M.Z.、Y.T.、M.L.は細菌培養をサポートした。J.K.、S.W.、Jieyi Wangは動物実験に協力した。Jijun Wang、T.Z.、J.Z.、X.L.、Penghong Liu、N.S.はヒトサンプルの採取と説明を担当した。M.Z.、G.X.、T.B.、H.Z.、J.L.はデータ解析に貢献した。T.N.とY.Z.は動物行動試験の器具を提供した。M.Z.とW.J.は原稿と図表を作成した。W.J.、Ping Liu、X.Z.およびT.L.が論文を校閲した。すべての著者は提出された原稿を読み、同意した。
利害関係
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
補足情報
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データS1. 図1-6、S1-S5、表S1、S2に関連する、すべてのブロットおよびグラフの基礎となる未処理のソースデータ。
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ヘンスラーJ.
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シュヴァルツァーG.
ブショアT.
Baethge C.
急性うつ病患者の治療における抗うつ薬併用療法と抗うつ薬単剤療法の比較：系統的レビューとメタアナリシス。
JAMA Psychiatry. 2022; 79: 300-312
https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.4313
論文で見る
スコープス (40)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Indirli R.
ランジV.
アロシオ M.
マントヴァーニ G.
フェランテE.
うつ病とその治療と性腺機能低下症の関連。
フロント。内分泌。(ローザンヌ）。2023; 141198437
https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1198437
論文で見る
スコープス (4)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ロジャースG.B.
キーティング D.J.
ヤング R.L.
ウォン M.-L.
リシニオ J.
ウェッセリングS.
腸内細菌異常症から脳機能の変化と精神疾患へ：メカニズムと経路。
モル。Psychiatry. 2016; 21: 738-748
https://doi.org/10.1038/mp.2016.50
論文で見る
スコープス (637)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
フォスター・J.A.
微生物叢による脳機能の調節。
Science. 2022; 376: 936-937
https://doi.org/10.1126/science.abo4220
論文で見る
スコープス (16)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マクギネス A.J.
デイビスJ.A.
ドーソン S.L.
ローマン A.
コリアー F.
オヘリー M．
シンプソン C.A.
グリーン J．
マルクス W．
ヘア C．
他。
大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症の観察研究における腸内細菌叢組成の系統的レビュー。
Mol. Psychiatry. 2022; 27: 1920-1935
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01456-3
論文で見る
スコープス (158)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
デ・フォス W.M.
ティルグ H.
ヴァン・フルM.
カニP.D.
腸内細菌叢と健康：メカニズム的洞察。
腸。2022; 71: 1020-1032
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326789
記事で見る
スコープス (621)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シンプソンC.A.
ディアス-アルテチェC.
エリビー D.
シュワルツ O.S.
シモンズ J.G.
コーワンC.S.M.
不安とうつ病における腸内細菌叢-系統的レビュー。
臨床。Psychol. Rev. 2021; 83101943
https://doi.org/10.1016/j.cpr.2020.101943
論文で見る
スコープス (359)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Zhou M.
ファン Y.
Xu L.
Yu Z.
Wang S.
Xu H.
Zhang J.
Zhang L.
Liu W.
Wu L.
他
思春期うつ病におけるマイクロバイオームとトリプトファンのメタボローム解析：ヒトとマウスにおけるトリプトファン由来神経伝達物質と行動の制御における腸内細菌叢の役割。
Microbiome. 2023; 11145
https://doi.org/10.1186/s40168-023-01589-9
論文で見る
スコープス (6)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
シオピ E.
シュヴァリエG.
カツィンパルディ・L.
サハ S.
ビゴ M.
モイニュ C.
エベール G.
Lledo P.-M.
慢性ストレスによる腸内細菌叢の変化は、フルオキセチンの有効性を損なう。
Cell Rep. 2020; 30: 3682-3690.e6
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.099
論文で見る
スコープス (64)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
メイネリス-ペルシャックスJ.
カステルス-ノバウA.
アルノリアガ-ロドリゲスM.
マルティン M.
デ・ラ・ベガ-コレアL.
サパタ C.
ブロカス A.
ブラスコ G.
コル C.
エスクリッチA.
他。
プロリン代謝における微生物叢の変化はうつ病に影響を与える。
Cell Metab. 2022; 34: 681-701.e10
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001
論文で見る
スコープス (70)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ヤン J.
Zheng P.
Li Y.
Wu J.
タン X.
Zhou J.
孫 Z.
チェン X.
Zhang G.
Zhang H.
et al.
大うつ病性障害における細菌および代謝シグネチャーのランドスケープとそれらの相互作用。
Sci. アドバンス 2020; 6eaba8555
https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8555
論文で見る
スコープス (177)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
カン・H.J.
ヴォレティB.
Hajszan T.
ラジコフスカG.
シュトックマイヤー C.A.
リチュネスキ P.
レパック A．
マジク M.S.
チョン L.S.
バナスル M．
他。
大うつ病性障害におけるシナプス関連遺伝子の発現低下とシナプスの消失。
Nat. Med. 2012; 18: 1413-1417
https://doi.org/10.1038/nm.2886
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Yu H.
Shao S.
Xu J.
Guo H.
Zhong Z.
Xu J.
柿の葉エキスは、マウスにおけるセロトニン再取り込み阻害を介して樹状突起スパインの損失を防ぐことにより、慢性的な社会的敗北ストレス誘発性抑うつ様行動を緩和する。
Chin. Med. 2022; 1765
https://doi.org/10.1186/s13020-022-00609-4
論文で見る
スコープス (10)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
モダ＝サヴァ R.N.
マードック M.H.
パレック P.K.
フェッチョ R.N.
ホアン B.S.
フイン T.N.
ヴィッツタム J.
シェーバー D.C.
ローゼンタール D.L.
アルウェイE.J.
他
抗うつ薬誘発スパイン形成による前頭前野回路機能障害の持続的救済。
Science. 2019; 364eaat8078
https://doi.org/10.1126/science.aat8078
論文で見る
スコープス (371)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Jung S.
Choe S.
Woo H.
Jeong H.
An H.K.
Moon H.
Ryu H.Y.
Yeo B.K.
Lee Y.W.
Choi H.
et al.
神経幹細胞のオートファジー死は、慢性ストレスによる成体海馬神経新生の低下と認知障害を媒介する。
オートファジー。2020; 16: 512-530
https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1630222
論文で見る
スコパス (91)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Zhou Y.
Yan M.
Pan R.
Wang Z.
Tao X.
Li C.
Xia T.
Liu X.
Chang Q.
楊貴妃エキスは自食作用と神経炎症抑制作用により、行動的絶望マウスおよび慢性拘束ストレスラットにおいて抗うつ作用を示す。
J. Ethnopharmacol. 2021; 265113317
https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113317
論文で見る
スコープス (45)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
加部谷康司
水島直樹
上野隆司
山本 敦
桐迫利彦
野田哲也
小南英明
大隅康弘
吉森敏明
酵母Apg8pの哺乳類ホモログであるLC3は、プロセッシング後にオートファゴソーム膜に局在する。
2000; 19: 5720-5728
https://doi.org/10.1093/emboj/19.21.5720
論文で見る
スコパス (5730)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チャオ X.
ワン S.
フルテ S.
マー X.
Ahamed F.
Cui W.
Liu Z.
Rülicke T.
Zatloukal K.
Zong W.-X.
他。
肝細胞p62は、mTORC1活性化とオートファジー欠損を有するマウス肝臓において、管状反応と腫瘍化を抑制する。
J. Hepatol. 2022; 76: 639-651
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.014
論文で見る
スコパス (24)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ラブローズE.H.
コモイ E.
Bohuon C.
ザッカー J.-M.
シュヴァイスグートO.
神経芽腫におけるカテコールアミン代謝。
J. 1976年；57: 633-638
https://doi.org/10.1093/jnci/57.3.633
論文で見る
スコパス (73)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ムステン I.V.
ソレンセン N.V.
クリステンセン R.H.B.
ベンロス M.E.
単極性うつ病患者における脳脊髄液バイオマーカーと健常対照者の比較：系統的レビューとメタアナリシス。
JAMA Psychiatry. 2022; 79: 571-581
https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2022.0645
論文で見る
スコープス (28)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ユン・エイチ・エス
服部和彦
小川 聡
笹山大輔
太田 昌宏
寺石 隆
功刀秀雄
大うつ病性障害における脳脊髄液モノアミン代謝産物レベルと臨床変数の関係。
J. Clin. Psychiatry. 2017; 78: e947-e956
https://doi.org/10.4088/JCP.16m11144
論文で見る
スコープス (23)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メンデルス J.
フレイザーA.
フィッツジェラルドR.G.
ラムゼイ T.A.
ストークスJ.W.
うつ病および躁病患者の脳脊髄液中の生体アミン代謝産物。
科学。1972; 175: 1380-1382
https://doi.org/10.1126/science.175.4028.1380
論文で見る
スコープス (114)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
アレン A.P.
ハッチW.
ボレ Y.E.
ケネディ P.J.
テムコ A.
ボイラン G．
マーフィー E．
クライアン J.F.
ディナン T.G.
クラーク G.
トランスレーショナル・サイコバイオティクスとしてのビフィドバクテリウム・ロンガム1714：健康なボランティアにおけるストレス、電気生理学、神経認知の調節。
Transl. Psychiatry. 2016; 6e939
https://doi.org/10.1038/tp.2016.191
論文で見る
スコープス (326)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Wang H.
ブラウン C.
マーフィー E.F.
エンク P.
ビフィドバクテリウム・ロンガム1714™株は、社会的ストレス時における健常ボランティアの脳活動を調節する。
Am. J. Gastroenterol. 2019; 114: 1152-1162
https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000203
論文で見る
スコープス (92)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
サバテ J.M.
イグリッキ F.
過敏性腸症候群患者の重症度とQOLに及ぼすビフィズス菌35624の効果。
World J. Gastroenterol. 2022; 28: 732-744
https://doi.org/10.3748/wjg.v28.i7.732
論文で見る
スコパス (14)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ウォレス C.J.K.
フォスターJ.A.
ソアレス C.N.
Milev R.V.
うつ病の症状に対するプロバイオティクスの効果：二重盲検無作為化プラセボ対照試験のプロトコル。
Neuropsychobiology. 2020; 79: 108-116
https://doi.org/10.1159/000496406
論文で見る
スコープス (26)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ウォレス C.J.K.
Milev R.V.
うつ病に対するプロバイオティクスの有効性、安全性、忍容性：非盲検パイロット試験の臨床結果。
Front. Psychiatry. 2021; 12618279
https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.618279
論文で見る
スコープス (46)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ブラウネ A.
ブンツェルM.
米倉理恵子
ブラウト M.
ヒト腸内細菌叢によるデヒドロ二酪酸の変換。
J. Agric. Food Chem. 2009; 57: 3356-3362
https://doi.org/10.1021/jf900159h
論文で見る
スコープス (49)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
レヒナー A.R.
クーンレG.
ブレムナーP.
ハバードG.P.
ムーア K.P.
ライス-エヴァンスC.A.
ヒトにおける食事ポリフェノールの代謝運命。
フリーラディック。Biol. Med. 2002; 33: 220-235
https://doi.org/10.1016/s0891-5849(02)00877-8
論文で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
フェルナンデス-ロドリゲスR.
ヒメネス-ロペスE.
ガリード-ミゲルM.
マルティネス-オルテガI.A.
マルティネス-ビスカイノV.
メサス A.E.
一般集団において、ナッツ類の摂取量が多いこと、うつ病のリスクが低いこと、気分状態が良いこととの関係を裏付ける証拠はあるか？系統的レビュー。
Nutr. Rev. 2022; 80: 2076-2088
https://doi.org/10.1093/nutrit/nuac022
論文で見る
スコープス (10)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スミス A.B.
ジェンナー M.L.
キーナンO.
ハートJ.L.
スペッカーJ.
アッバス A.
ランジェル P.C.
ディ C．
グリーン J．
バスティン K.A.
他。
腸球菌はClostridioides difficileの病原性を増強する。
Nature. 2022; 611: 780-786
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05438-x
論文で見る
スコパス (44)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Xu Y.
Teng Y.
王 X.
Li R.
クリスティ P.
2種類の水素添加土壌におけるポリ塩化ビフェニルの生分解に関連する細菌群集構造と機能の探索。
Sci. Total Environ. 2020; 745140839
https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.140839
論文で見る
スコープス (15)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ウィリアムズP.
クオラムセンシング：抗菌化学療法の新たな標的？
Expert Opin. Ther. Targets. 2002; 6: 257-274
https://doi.org/10.1517/14728222.6.3.257
論文で見る
スコープス (101)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ファロニーG.
ヴラチュA.
ヴェルブルッヘK.
De Vuyst L.
ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum BB536）とオリゴフルクトースで増殖中の酢酸変換酪酸産生大腸菌との交差摂食。
Appl. Environ. Microbiol. 2006; 72: 7835-7841
https://doi.org/10.1128/AEM.01296-06
論文で見る
スコープス(262)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シェハタ M.
松村英樹
大久保-鈴木理恵子
大川直樹
井口和彦
海馬神経細胞における神経刺激によるオートファジー誘導は、化学的長期抑制後のAMPA受容体分解に関与する。
J. Neurosci. 2012; 32: 10413-10422
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4533-11.2012
論文で見る
スコープス(221)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
シェハタ M.
アブドゥ・K.
Choko K.
松尾正明
西園秀之
井口和彦
オートファジーはシナプス不安定化を通じて記憶の消去を促進する。
J. Neurosci. 2018; 38: 3809-3822
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3505-17.2018
論文で見る
スコープス (47)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ニコレトプルーV.
シディロプルーK.
カレルギーE.
ダレジオス Y.
タヴェルナラキス N.
BDNFによるオートファジーの調節がシナプス可塑性の基盤となっている。
Cell Metab. 2017; 26: 230-242.e5
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.06.005
論文で見る
スコープス (184)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ニコレトプルーV.
タベルナラキス N.
シナプスにおけるオートファジーの制御と役割。
Trends Cell Biol.
https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.03.006
論文で見る
スコープス (76)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Xu K.
Wang M.
Wang H.
Zhao S.
Tu D.
Gong X.
Li W.
Liu X.
Zhong L.
Chen J.
et al.
HMGB1/STAT3/p65軸はミクログリアの活性化を促進し、オートファジーは慢性ストレス誘発性大うつ病性障害において重要な役割を果たす。
J. J. Adv. Res. 2023；
https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.06.003
論文で見る
スコープス (4)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Jia W.
Xie G.
Jia W.
消化管炎症と発癌における胆汁酸と微生物叢のクロストーク。
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 15: 111-128
https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.119
論文で見る
スコープス (1058)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Jia W.
Li Y.
Cheung K.C.P.
鄭X.
胆汁酸シグナルによる全身の代謝・免疫恒常性制御。
Sci. China Life Sci；
https://doi.org/10.1007/s11427-023-2353-0
論文で見る
スコパス (9)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Li M.
Wang S.
Li Y.
Zhao M.
Kuang J.
Liang D.
Wang J.
Wei M.
Rajani C.
Ma X.
et al.
腸内細菌叢と胆汁酸のクロストークは、マウスのカロリー制限後のリバウンド体重増加に寄与する。
Nat. Commun. 2022; 132060
https://doi.org/10.1038/s41467-022-29589-7
論文で見る
スコープス (61)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Xing C.
黄 X.
ワンD.
Yu D.
Hou S.
Cui H.
Song L.
生理学的および病理学的条件下での神経調節における胆汁酸シグナリングの役割。
Cell Biosci. 2023; 13106
https://doi.org/10.1186/s13578-023-01053-z
論文で見る
スコパス (5)
クロス
グーグル奨学生
鄭 X.
チェンT.
Zhao A.
寧 Z.
Kuang J.
Wang S.
You Y.
Bao Y.
Ma X.
Yu H.
et al.
代謝異常の新規バイオマーカーとしてのヒョコール酸種。
Nat. Commun. 2021; 121487
https://doi.org/10.1038/s41467-021-21744-w
論文で見る
スコープス (68)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Lirong W.
Mingliang Z.
Mengci L.
Qihao G.
Zhenxing R.
Xiaojiao Z.
Tianlu C.
うつ病、アルツハイマー病、脳卒中における胆汁酸の臨床的・機構的役割。
プロテオミクス。2022; 22e2100324
https://doi.org/10.1002/pmic.202100324
論文で見る
スコープス (13)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Kuang J.
Wang J.
Li Y.
Li M.
Zhao M.
Ge K.
Zheng D.
Cheung K.C.P.
Liao B.
Wang S.
他
ヒデオキシコール酸は腸肝軸の調節を介して非アルコール性脂肪肝疾患を軽減する。
Cell Metab. 2023; 35: 1752-1766.e8
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011
論文で見る
スコパス (12)
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Zhu Y.-L.
リー S.-L.
Zhu C.-Y.
Wang W.
Zuo W.-F.
Qiu X.-J.
ラット慢性予測不能軽度のストレス（CUMS）モデルにおける抗うつ処方丹参小粉末のメタボローム解析。
J. Ethnopharmacol. 2020; 260112832
https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.112832
論文で見る
スコープス (30)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Feng L.
Zhou N.
Li Z.
Fu D.
Guo Y.
Gao X.
Liu X.
クローン病における腸内細菌叢異常と胆汁酸代謝異常の併発は精神疾患と関連する。
FASEB J. 2022; 36e22100
https://doi.org/10.1096/fj.202101088RRR
論文で見る
スコープス (20)
クロス
グーグル奨学生
Sun N.
Zhang J.
Wang J.
Liu Z.
Wang X.
Kang P.
ヤン C.
Liu P.
Zhang K.
初回大うつ病性障害患者における腸内細菌叢と胆汁酸の異常と相関解析。
Psychiatry Clin. Psychiatry Clin. 2022; 76: 321-328
https://doi.org/10.1111/pcn.13368
論文で見る
スコープス (25)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Jia W.
ウェイ M.
ラジャニ C.
鄭X.
代謝性疾患のための代替胆汁酸合成経路の標的化。
Protein Cell. 2021; 12: 411-425
https://doi.org/10.1007/s13238-020-00804-9
論文で見る
スコープス (140)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メルテンス K.L.
カルスビークA.
ソータースM.R.
エギンク H.M.
腸肝循環から中枢神経系への胆汁酸シグナル伝達経路。
Front. Neurosci. 2017; 11617
https://doi.org/10.3389/fnins.2017.00617
論文で見る
スコープス (179)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
黄 C.
Wang J.
Hu W.
Wang C.
Lu X.
Tong L.
Wu F.
Zhang W.
脳神経細胞における機能的ファルネソイドX受容体の同定。
FEBS Lett.
https://doi.org/10.1002/1873-3468.12373
論文で見る
スコープス (69)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チェン W.-G.
鄭 J.-X.
Xu X.
Hu Y.-M.
Ma Y.-M.
海馬FXRはうつ病の発症に関与する：レンチウイルス遺伝子調節に基づく予備的研究。
Psychiatry Res. 2018; 264: 374-379
https://doi.org/10.1016/j.psychres.2018.04.025
論文で見る
スコープス (29)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
鄭 X.
Chen T.
Jiang R.
Zhao A.
Wu Q.
Kuang J.
Sun D.
Ren Z.
Li M.
Zhao M.
et al.
ヒョコール酸は、TGR5とFXRのシグナル伝達機構を介してグルコースホメオスタシスを改善する。
Cell Metab. 2021; 33: 791-803.e7
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.017
論文で見る
スコープス (173)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Wang H.
タン Y.Z.
ムー R.H.
タン S.S.
Liu X.
Xing S.Y.
Long Y.
Yuan D.H.
Hong H.
武田Gタンパク質共役型受容体5は、背外側中隔に求心性の海馬CA3錐体ニューロンを介してうつ様行動を調節する。
Biol. Psychiatry. 2021; 89: 1084-1095
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.11.018
論文で見る
スコープス (24)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Xie G.
Wang L.
Chen T.
Zhou K.
Zhang Z.
Li J.
Sun B.
Guo Y.
王 X.
Wang Y.
他。
精密医療のための代謝物アレイ技術。
Anal. Chem. 2021; 93: 5709-5717
https://doi.org/10.1021/acs.analchem.0c04686
論文で見る
スコープス(108)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
出版 2024年4月5日
受理 受理：2024年3月15日
改訂版受理 2023年12月4日
受理：2023年12月4日 受理日：2023年7月6日
出版段階
インプレス、修正校正
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010

著作権
© 2024 The Authors. エルゼビア社発行
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図
図サムネイルfx1
グラフィカルアブストラクト
図サムネイルgr1
図1うつ病患者における腸内細菌叢と代謝の変化
図のサムネイルgr2
図2うつ病モデルマウスにおける腸内細菌叢とHVA代謝
図サムネイルgr3
図3HVA、B. longumまたはR. intestinalisはうつ病モデルマウスの表現型を緩和する
図のサムネイルgr4
図4HVAは海馬におけるシナプス消失を緩和する
図サムネイルgr5
図5HVAは自己貪食死を抑制することで海馬のシナプス可塑性を増加させる
図サムネイルgr6
図6腸内細菌を介したHVAによるうつ病改善の分子メカニズム
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