硬さが腸管幹細胞の幹細胞性を制限し、ゴブレット細胞への分化を歪める

メインコンテンツへスキップ
ログイン
原著論文フルレポート：小腸｜164巻7号｜p1137-1151.e15｜2023年6月号
全号ダウンロード
硬さが腸管幹細胞の幹細胞性を制限し、ゴブレット細胞への分化を歪める

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00215-9/fulltext?utm_medium=Social&utm_campaign=AGA-posts&utm_source=twitter

何 世傑
ペン・レイ
姜文英
エメル・H・ユルマズ
ジェフリー・J・フレッドバーグ
ニマ・サイディ
すべての著者を表示

脚注を表示する
Published:March 03, 2023DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.02.030
PlumXメトリクス
背景と目的
線維化と組織の硬化は炎症性腸疾患（IBD）の特徴である。われわれは、硬さの増大がIBDにおける上皮細胞のホメオスタシスの調節不全に直接寄与しているという仮説を立てた。ここでは、組織の硬化が腸管幹細胞（ISC）の運命および機能に及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。
方法
我々は、硬さを調節できるハイドロゲルマトリックス上で増殖させた2.5次元腸オルガノイドからなる長期培養系を開発した。単一細胞RNA配列決定により、ISCおよびその分化した子孫細胞の硬さに制御された転写シグネチャーが得られた。YAPノックアウトマウスおよびYAP過剰発現マウスを用いてYAP発現を操作した。さらに、マウス大腸炎モデルおよびヒトIBDサンプルの大腸サンプルを分析し、硬さがin vivoでISCに及ぼす影響を評価した。
結果
硬さを増加させると、LGR5+ ISCsおよびKI-67+増殖細胞の集団が強力に減少することが示された。逆に、幹細胞マーカーであるオルファクトメジン-4を発現する細胞は、陰窩様コンパートメントで優勢となり、絨毛様領域に浸透した。同時に、硬化はISCに杯細胞への優先的分化を促した。メカニズム的には、硬化は細胞質YAPの発現を増加させ、オルファクトメジン-4+細胞の絨毛様領域への伸展を促進し、一方、YAPの核移行を誘導し、ISCの杯細胞への優先的分化を導いた。さらに、マウス大腸炎モデルやIBD患者の大腸サンプルを分析したところ、in vitroで観察されたものと同様の細胞や分子のリモデリングが認められた。
結論
これらの知見を総合すると、マトリックスの硬さがISCの幹細胞性と分化の軌跡を強力に制御していることが明らかになり、線維症による腸の硬化がIBDにおける上皮のリモデリングに直接的な役割を果たしているという仮説が支持される。

グラフィカル抄録
大きな画像を見る

高解像度画像のダウンロード
キーワード
IBD
線維化
硬化
腸管オルガノイド
腸管幹細胞
本稿で使用した略語
2.5D (2. 5次元）、3次元（3次元）、AB（アルシアンブルー）、BM（基底膜）、CAC（大腸炎関連大腸腺癌）、CD（クローン病）、cyto-YAP（細胞質YAP）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DOX（ドキシサイクリン）、DSS（デキストラン硫酸ナトリウム）、EECs（腸内分泌細胞）、 IBD（炎症性腸疾患）、IEGC（未熟腸細胞-小胞細胞）、ISC（腸管幹細胞）、KO（ノックアウト）、M（マイクロフォールド）、nuc-YAP（核YAP）、OE（過剰発現）、OLFM4（オルファクトメジン-4）、scRNAseq（単一細胞RNAシーケンス）、TA（トランジット増幅）、UC（潰瘍性大腸炎）、VP（バーテポルフィン）
この記事の全文を読むには、お支払いが必要です。
AGAメンバーログイン
AGAユーザー名とパスワードでログイン
ワンタイムアクセス価格情報
購読する
消化器病学を購読する
ワンタイムアクセスを購入する：
アカデミック＆パーソナル：24時間オンラインアクセス
企業のR&Dプロフェッショナル：24時間オンラインアクセス
すでに印刷物を購読されていますか？オンラインアクセスを申し込む
すでにオンライン購読者ですか？サインイン
登録する アカウントを作成する
機関アクセス ScienceDirectにサインイン
参考文献
ブルーメンダール A.L.
ブックス N.C.
ジョージ B.D.
他
健康と炎症における腸管幹細胞と腸管ホメオスタシス：総説。
Surgery. 2016; 159: 1237-1248
論文で見る
スコープス (16)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
シュミット M.
シェヴェ M.
サチェッティA.
et al.
パネス細胞は炎症に応答し、SCF/c-Kitシグナルを介して幹様機能を獲得することで組織再生に寄与する。
Cell Rep. 2018; 24: 2312-2328.e7
論文で見る
スコープス (123)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Wang Y.
Chiang I.-L.
大原俊英
et al.
大腸幹細胞の傷害-修復サイクルを捉えた長期培養。
Cell. 2019; 179: 1144-1159.e15
論文で見る
スコープス (93)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
由井 聡
アゾリン L.
マイメッツ M.
et al.
大腸上皮のYAP/TAZ依存的リプログラミングは、ECMリモデリングを組織再生に結びつける。
Cell Stem Cell. 2018; 22: 35-49.e7
論文で見る
スコープス (298)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
スチュワート D.C.
ベリー D.
リー J.
他。
ヒト炎症性腸疾患における腸の硬さの定量的評価および線維症との関連。
PloS One. 2018; 13: e0200377
論文で見る
スコープス (36)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジョンソン L.A.
ロダンスキー E.S.
サウダーK.L.
ら。
狭窄腸に対応するマトリックスの硬さは、ヒト大腸線維芽細胞において線維化反応を誘導する。
Inflamm Bowel Dis. 2013; 19: 891-903
論文で見る
スコープス(110)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
He S.
アザール D.A.
エスファハニF.N.
et al.
メカノスコピー：マウスの慢性大腸炎をin vivoで検出するための新しい装置と手順。
Inflamm Bowel Dis. 2022; 28: 1143-1150
論文で見る
スコープス (1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
エングラー A.J.
セン S.
スウィーニーH.L.
ら
マトリックスの弾力性が幹細胞の系譜特異性を規定する。
Cell. 2006; 126: 677-689
論文で見る
筑波大学
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
セーゲルM.
ノイマンB.
ヒル M.F.
他
中枢神経系前駆細胞の老化にはニッチの硬さが関係している。
Nature. 2019; 573: 130-134
論文で見る
スコープス (201)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マミディ A．
プラウィロ C.
シーモアP.A.
他。
インテグリンを介したメカノシグナルが膵臓前駆細胞の運命決定を方向づける。
Nature. 2018; 564: 114-118
論文で見る
スコープス (118)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アルタイG.
ララニャーガ E.
トシ S.
et al.
陰窩および絨毛様ドメインにおける自己組織化腸上皮単層膜は、効果的なバリア機能を示す。
サイエンティフ・レップ 2019; 9: 1-14
論文で見る
PubMed
グーグル奨学生
クルス-アクーニャR.
キロス M.
ファーカスA.E.
他
ヒト腸オルガノイド生成と大腸創傷修復のための合成ハイドロゲル。
Nat Cell Biol.
論文で見る
スコープス（310）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ギョレフスキーN.
サックスN.
マンフリンA.
他。
腸管幹細胞およびオルガノイド培養のためのデザイナー・マトリックス。
Nature. 2016; 539: 560-564
論文で見る
スコープ (811)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ペレス-ゴンサレスC.
セアダG.
マテイチッチM.
他。
腸上皮のメカノバイオロジーを消化する。
Curr Opin Genet Develop. 2022; 72: 82-90
論文で見る
スコープス (13)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バーカー N.
ヴァン・エスJ.H.
カイパースJ.
他。
マーカー遺伝子Lgr5による小腸と結腸の幹細胞の同定。
Nature. 2007; 449: 1003-1007
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シュレーゲルミルヒ K.
モフセニ M.
キラクO。
ら。
Yap1はα-カテニンの下流で表皮の増殖を制御する。
Cell. 2011; 144: 782-795
論文で見る
スコパス (790)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ペレス-ゴンサレスC.
セアダ G.
グレコF.
他。
腸オルガノイドの機械的コンパートメント化により、陰窩の折り畳みと細胞の集団移動が可能になる。
Nat Cell Biol.
論文で見る
スコープス (54)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カラム S.M.
腸管上皮細胞の系譜形成と成熟。
Front Biosci Landmark. 1999; 4: 286-298
論文で見る
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スニッパート H.J.
ヴァン・デル・フリアーL.G.
Sato T.
et al.
腸管陰窩のホメオスタシスは、対称的に分裂するLgr5幹細胞間の中立的な競合から生じる。
Cell. 2010; 143: 134-144
論文で見る
筑波大学
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ヴァンデュッセン K.L.
カルリ A.J.
キーリー T.M.
ら
Notchシグナルは、腸陰窩基性柱状幹細胞の増殖と分化を調節する。
Development. 2012; 139: 488-497
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Liu W.
Li H.
Hong S.
ら。
オルファクトメジン4欠失はApcMin/+マウスにおいて結腸腺癌を誘発する。
Oncogene. 2016; 35: 5237-5247
論文で見る
スコープス (58)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
佐藤 智子
ヴァン・エスJ.H.
スニッパートH.J.
ら
パネス細胞は腸陰窩におけるLgr5幹細胞のニッチを構成している。
Nature. 2011; 469: 415-418
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ドブロホトフO.
サムソノフ M.
ソカベM.
他。
Hippoおよび非Hippo機構を介したYAP/TAZのメカノレギュレーションと病理学。
Clin Transl Med. 2018; 7: 1-14
論文で見る
PubMed
クロスレフ
グーグル奨学生
Wang C.
Zhu X.
Feng W.
et al.
ベルテポルフィンは、細胞質にYAPを隔離する14-3-3σのアップレギュレーションを介してYAP機能を阻害する。
Am J Cancer Res.
論文で見る
PubMed
グーグル奨学生
ハーバー A.L.
ビットン M.
ロゲルN.
他。
小腸上皮の単一細胞調査。
Nature. 2017; 551: 333-339
論文で見る
スコープス (769)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウルフF.A.
ヘイミーF.K.
プラスM.
他。
PAGA: graph abstraction reconciles clustering with trajectory inference through a topology preserving map of single cells.
Genome Biol.
論文で見る
スコープ (452)
PubMed
Crossref
グーグル奨学生
グレゴリエフ A.
リュー Y.
イナンルーM.R.
et al.
Lgr5+幹細胞のYap依存的リプログラミングは、腸の再生とがんを促進する。
Nature. 2015; 526: 715-718
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Hong W.
Guan K.-L.
YAPおよびTAZ転写共活性化因子：哺乳類カバ経路の重要な下流エフェクター。
Semin Cell Dev Biol.
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シナー D．
コルディッチJ.J.
スペンスJ.R.
ら
Sox17とSox4は、大腸癌細胞のβ-カテニン/T細胞因子活性と増殖を異なって制御している。
Mol Cell Biol.
論文で見る
スコープス (263)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
大塚剛志
石橋正明
グラッドヴォールG.
et al.
哺乳類の神経分化におけるノッチエフェクターとしてのHes1とHes5。
1999; 18: 2196-2207
論文で見る
PubMed
クロスレビュー
グーグル奨学生
Jensen J.
ペデルセンE.E.
ガランテP.
ら
Hes-1による内胚葉内分泌発生制御。
Nat Genet. 2000; 24: 36-44
論文で見る
スコパス (958)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シューベルトM.
クリンガーB.
クリューネマンM.
et al.
摂動応答遺伝子は、がん遺伝子発現におけるシグナル伝達の足跡を明らかにする。
Nat Commun. 2018; 9: 1-11
論文で見る
スコープス (195)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴィルツ S．
ポップV.
キンダーマンM.
他。
化学的に誘導された急性および慢性腸炎モデルマウス。
Nat Prot. 2017; 12: 1295
論文で見る
スコープス (618)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スミリー C.S.
ビトン M.
オルドバス-モンタネスJ。
他。
潰瘍性大腸炎におけるヒト大腸の細胞内・細胞間再配線。
Cell. 2019; 178: 714-730.e22
論文で見る
スコパス (432)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ゲルゼマン M.
ベッカー S.
ヌディングS.
他
オルファクトメジン-4は活動性IBDにおいて粘液中に分泌される糖タンパク質である。
J Crohn's Colitis. 2012; 6: 425-434
論文で見る
スコープス (51)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
バリー・E・R
森川 崇
バトラーB.L.
et al.
YAPによる腸管幹細胞の拡大と再生反応の制限。
Nature. 2013; 493: 106-110
論文で見る
スコープス (403)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
セラ D．
マイヤーU.
ボニA.
他。
腸オルガノイド発生における自己組織化と対称性の破れ。
Nature. 2019; 569: 66-72
論文で見る
スコープス (249)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
今城美樹
戎谷真一
西田英俊
腸上皮の再生におけるYAPとTAZの二重の役割。
Nat Cell Biol.
論文で見る
スコープス (134)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
エバースT.M.
ホルト L.J.
アルベルティ S．
他。
細胞力学と代謝の相互制御。
Nat Metab. 2021; 3: 456-468
論文で見る
スコパス(21)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クー J.H.
グアン K.-L.
YAP/TAZと代謝の相互作用。
Cell Metab. 2018; 28: 196-206
論文で見る
スコープス (182)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
バッタルA.
ボルハ A.
チャン V.
他。
炎症性腸疾患の優れた画像診断法としてのFDG-PET/CT。
J Nucl Med. 2020; 61: 1159
論文で見る
Google Scholar
Assoian R.K.
ベイドN.D.
キャメロン C.V.
他。
ミクロンスケールの曲率の細胞センシング：微小環境理解のフロンティア。
オープン・バイオロジー 2019; 9190155
論文で見る
スコープス (19)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハーシュ D．
バーカーN.
マクニールN.
他。
LGR5陽性は大腸癌における幹様細胞を規定する。
Carcinogenesis. 2014; 35: 849-858
論文で見る
スコープス (127)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
岩谷真一
太田裕之
中島達男
et al.
ほとんどの大腸炎関連癌はLGR5の発現を欠く：散発性大腸癌と比較した発癌のユニークな経路を示唆する予備的研究。
BMC Cancer. 2021; 21: 1-9
論文で見る
スコパス (5)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
補足文献
He S.
カーマンC.V.
リーJ.H.
ら
癌抑制因子p53は、細胞の集団移動を促進することができる。
PloS One. 2019; 14e0202065
グーグル奨学生
Mih J.D.
シャリフ A.S.
Liu F．
他。
剛性依存性細胞生物学を研究するためのマルチウェルプラットフォーム。
PloS One. 2011; 6e19929
スコパス (122)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スミリー C.S.
ビトン M.
オルドバス-モンタネスJ。
他。
潰瘍性大腸炎におけるヒト大腸の細胞内・細胞間再配線。
Cell. 2019; 178: 714-730.e22
スコパス (438)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年03月03日
受理済み 2023年2月17日
受理：2023年2月17日 受理：2022年4月27日
脚注
利益相反 著者らは利益相反を公表していない。N.S.とS.H.は、本研究に基づいて出願された特許の発明者である。
資金提供 この研究は、米国国立衛生研究所（N.S.にはR01DK123219およびK01DK103947、J.J.F.にはR01HL148152およびU01CA202123）、Executive Committee on Research/Massachusetts General Hospital（N.S.には2019A002949）、Polsky Family Fund（N.S.にはPolsky Family Fund）からの資金援助を受けている。
データ入手可能性 マウスオルガノイドのsc-RNA-seq処理データは補足表に示す。すべての資料およびデータのリクエストは、検討のため対応する著者に提出されたい。
同定
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.02.030
著作権
© 2023 AGA Institute.
サイエンスダイレクト
ScienceDirectでこの記事にアクセスする
関連記事
ホーム
論文・号外
最新号
論文リスト
特別号
プレス記事
サプリメント
トピックコレクション
マルチメディア
ビデオ
DDWアブストラクト
CME
著者向け
アブストラクティング
カバーアートの投稿
図に関するFAQ
図表抄録
著者への指示
メディカルイラストレーションFAQ
研究者アカデミー
国際的な著者のためのリソース
ソーシャルメディア
スタイルガイド
原稿を投稿する
ジャーナル情報
Gastroenterologyについて
編集委員会
連絡先
アクセス
編集委員会
編集スタッフ
胃腸ダイジェスト寄稿者 利益相反
広告主情報
再利用の許可
報道差し止め
新着情報
購読申し込み
AGA
AGAホーム
AGAモバイル
AGAに入会する
フォローする
ユーチューブ
ツイッター
フェイスブック
このサイトのコンテンツは医療従事者向けです。
当サイトでは、サービスの提供・向上やコンテンツのカスタマイズのためにクッキーを使用しています。クッキーの設定を更新するには、このサイトのクッキー設定をご覧ください。
著作権 © 2023 Elsevier Inc.第三者が提供する一部のコンテンツを除く。

プライバシーポリシー

利用規約

アクセシビリティ

ヘルプ＆コンタクト