低用量ペルフルオロオクタンスルホン酸への早世曝露が腸管バリアホメオスタシスを乱し、子孫の腸内炎症リスクを高める

第329巻 2023年7月15日 121708号
低用量ペルフルオロオクタンスルホン酸への早世曝露が腸管バリアホメオスタシスを乱し、子孫の腸内炎症リスクを高める

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0269749123007108?via%3Dihub

Early life exposure to low-dose perfluorooctane sulfonate disturbs gut barrier homeostasis and increases the risk of intestinal inflammation in offspring

著者リンク open overlay panelYongjie Liu a b, Guoqi Yu a, Ruiyuan Zhang a, Liping Feng a c, Jun Zhang a
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https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121708Get 権利と内容
アブストラクト
ペルフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）は、過去のペルフルオロアルキル物質（PFAS）の1つであり、子どもへの健康への悪影響が指摘されています。しかし、幼少期の腸管免疫ホメオスタシスへの潜在的な影響については、まだ多くのことが分かっていません。我々の研究では、ラットの妊娠中にPFOSを曝露すると、妊娠20日目（GD20）の母体大腸において、インターロイキン-6（IL-6）と腸管透過性バイオマーカーであるゾヌリンの母体血清レベルが著しく上昇し、タイトジャンクションプロテイン1（Tjp1）とクラウディン-4（Cldn4）の遺伝子発現が低下することを発見しました。ラットの妊娠・授乳期にPFOSに暴露されると、出生後14日目（PND14）の仔馬の体重減少、IL-6および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の血清濃度上昇が顕著であり、PND14の仔馬の大腸におけるTjp1の発現低下およびPND28の仔馬の血清濃度上昇による、腸のタイトジャクション破壊を誘発することが明らかにされた。ハイスループット16S rRNAシーケンスとメタボロミクスを統合することで、早期のPFOS曝露が腸内細菌叢の多様性と組成を変化させ、それが血清中の代謝物の変化と相関することを実証した。血中メタボロームの変化は、子孫の炎症性サイトカインの増加と関連していた。これらの変化と相関は、各発達段階において分岐しており、免疫ホメオスタシスの不均衡を基礎づける経路は、PFOSに暴露された腸において有意に濃縮されていた。本研究成果は、PFOSの発達毒性とその基礎となるメカニズムについて新たな証拠を提供し、PFOSの免疫毒性に関する疫学的観測を一部説明するものである。

図解抄録
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はじめに
ペルフルオロアルキル物質（PFAS）は、食品包装、カーペット、ノンスティック調理器具、消火用フォームなど、さまざまな工業製品や消費者製品に幅広く使用されてきた（Bečanová et al., 2016; Buck et al., 2011）。PFASの広範な使用により、環境メディアとヒトの両方がユビキタスな曝露を受けることになりました。長鎖PFASであるパーフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）は北米と欧州で段階的に廃止されていますが（UNEP, 2019; UNEP, 2017）、環境への残留性が長いため、人間や野生動物は今後も長い間、環境中のPFOSから影響を受け続けるでしょう。
PFASへの曝露は、神経毒性、肝毒性、生殖毒性、免疫毒性を引き起こす可能性があります（Fenton et al., 2021; Grandjean and Budtz-Jørgensen, 2013）。あるコホート研究では、血清ペルフルオロオクタン酸（PFOA）濃度が炎症性腸疾患（IBD）である潰瘍性大腸炎と正の相関があることがわかりました（Steenland et al.、2013年）。しかし、あるレトロスペクティブな研究では、PFOSへの曝露がIBDの危険因子であることは確認されませんでした（Xu et al.、2020）。最近の動物実験では、PFOSを10 mg/kg、15日間曝露すると、ラットにIBD様の表現型が誘導され、血清アミロイドA、高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）のレベルが上昇することが示されました（Liang et al.、2021)。しかし、この曝露量は一般人にとってはかなり高いものである。したがって、PFOSのIBDへの影響と考えられるメカニズムを探るには、ヒトの曝露量に匹敵する曝露量の動物実験が必要である。
ヒトの腸内細菌叢は、免疫応答の形成と調節に重要な役割を果たし、全生涯にわたって宿主の健康に影響を与える。最近の研究では、PFOS曝露と腸内細菌叢および腸炎症性疾患との関係が示されている（Huang et al., 2022; Xuet al. 2020; Zhang et al.） 雄マウスを用いた研究では、PFOSが大腸の炎症を引き起こし、バクテロイデーテス属の個体数の増加とファーミキューテス属の個体数の減少とともに示されました（Cai et al.、2020）。さらに、PFOSは胎盤（Lu et al., 2021）や母乳（Zheng et al., 2021）を通じて、発育中の子孫に移行する可能性があります。新生児期には免疫系がまだ成熟していないため、PFOSによって誘導される腸内細菌叢の組成の変化と成人型シグネチャーの確立の遅れは、IBDを含む短期および長期の健康に対するリスクを提示すると考えられます（Olszak et al.、2012）。しかし、腸内毒性の具体的なメカニズムや、腸内細菌叢とさまざまな分子反応との複雑な相互作用については、解明する必要があります。
さらに、微生物代謝物は、免疫成熟、粘膜免疫恒常性、腸管上皮バリア機能の維持に影響を与え（Kayama et al., 2020; Kinchen et al., 2018）、さらには上皮バリアを透過して宿主循環系に蓄積し、IBDなどの様々な疾患と関連する（Dorrestein et al., 2014）。しかし、妊娠・授乳期における早期のPFOS曝露と、子孫における微生物叢や代謝プロファイリングの摂動、粘膜免疫恒常性などの腸の健康との相互作用は、これまで検討されていませんでした。したがって、低用量PFAS曝露が幼少期の腸内免疫ホメオスタシスに及ぼす影響を探るための、マルチオミクス技術に基づく毒性学的およびメカニズム研究が緊急に必要である。
本研究では、妊娠・授乳期における早期のPFOS曝露が、腸内細菌叢、腸管透過性、炎症反応、代謝障害などの腸管免疫ホメオスタシスに及ぼす潜在的な有害作用を評価した。具体的には、3種類の炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）、IL-6、TNF-αの血清レベルと、腸管透過性バイオマーカーであるゾヌリンを測定しました。また、PFOS曝露が、ラット大腸のタイトジャンクションプロテイン1（Tjp1）、オクルディン（Ocln）、クラウディン-4（Cldn4）などの3つの腸管上皮タイトジャンクション（TJ）タンパク質や腸内細菌叢に及ぼす影響を観察し、腸内ホメオスタシスを検討しました。さらに、腸内細菌叢とメタボロミクスを統合したマルチオミクスアプローチにより、幼少期のPFOS曝露による子孫の免疫毒性の潜在的な基礎メカニズムを探索しました。
セクションの抜粋
PFOSの暴露とサンプル採取
8週齢のSprague-Dawley（SD）ラットを12時間の光サイクル下に維持し、オートクレーブしたチャウを与えて1週間馴化させた。成体雌ラットは、雄ラットと2：1の比率で一晩同居し、その後、妊娠1日目（GD1）に模擬ダム（コントロール群、n＝9）とPFOS曝露ダム（n＝9）に分離した。PFOS（CAS番号2795-39-3、純度98％以上）は、Sigma-Aldrich（ミズーリ州セントルイス）から購入し、エタノール（0.1％）およびコーンオイルで調製した。欧州食品安全庁によると
早期のPFOS曝露により、仔犬の体重が減少した
発達のプログラミングに重要な時期であり、その後の健康に影響を与える初期ライフステージは、環境毒性物質に対して敏感である。今回の研究では、雌ラットを2群に分け、妊娠確認後にそれぞれPFOSとビークルに曝露しました。したがって、群間の交配成功率に差はなかった。母体体重は順調に増加し、コントロールに比べPFOS曝露群で有意な増加を示した
ディスカッション
初期段階は発育プログラムにとって重要な時期であり、この時期に有害物質に暴露されると、短期的および長期的に健康への悪影響が生じる可能性があります。我々は、妊娠中および授乳期にPFOSに暴露されると、母子ともに体重が減少し、腸のバリア機能に欠陥が生じ、炎症性サイトカインの血清レベルが上昇することを明らかにした。ハイスループット16S rRNAシーケンスとメタボロミクスを統合することで、我々は
結論
本研究の結果は、妊娠中および授乳期の早期のPFOS曝露が、腸のバリア機能を破壊し、腸内細菌叢および血清代謝プロファイルを変化させ、これらすべてが子孫の炎症性反応と関連することを示唆しています。本研究では、妊娠後期、乳児期、離乳期、成人期付近のPFOS曝露の影響を縦断的に調査し、PFOSの発達毒性について動的かつ包括的に理解することができた。
著者貢献
LYJとZJが構想・設計を行った。YGQは動物実験とサンプル採取を行った。ZRYがRT-qPCR実験を行った。LYJはオミックス解析を行った。LYJは原稿を作成した。FLPとZJが原稿を修正した。すべての著者が原稿を読み、フィードバックを行い、最終原稿を承認した。
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（81903325）、および国家環境保護重点実験室新興汚染物質環境健康影響評価特別基金（SEPKL-EHIAEC-202209）の支援を受けています。
倫理承認と参加への同意
すべての動物の取り扱いおよび処置は、上海交通大学医学部付属新華病院機関動物ケアおよび使用委員会（IACUC）に従って行われた。
データおよび資料の利用可能性
データは、liuyuan198808@163.com に合理的な要求があれば入手可能です。
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
上海OE Biotech Co., Ltdおよび蘇州BioNovoGene Biotechnology Co., Ltdの研究員およびスタッフの技術サポートに感謝する。
参考文献(78)
P. Zheng et al.
新興およびレガシーペルフルオロアルキル物質への出生前および出生後の曝露：母体血清、臍帯血清および母乳中の濃度と移行量
Sci. トータルエンバイロメント
(2022)
L. Zhang et al.
パーフルオロオクタンスルホン酸がマウスの腸内細菌-宿主代謝ホメオスタシスを変化させる
トキシコロジー
(2020)
G. Yu et al.
低用量ペルフルオロオクタンスルホン酸に曝露された妊娠ラットの代謝異常：統合マルチオミクス解析
エンバイロメント Int.
(2023)
Y. Xu et al.
飲料水によるパーフルオロアルキル物質への曝露が高い地域における炎症性腸疾患と腸の炎症および透過性のバイオマーカー
エンバイロメント Res.
(2020)
M. Wu et al.
液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（LC-MS/MS）による上海の一般住民のヒト血清中のペルフルオロ化合物の分析
化学圏
(2017)
C. Wei et al.
アレルギー性結膜炎による網膜炎症は近視の進行を促進する
EBioMedicine（バイオメディスン
(2018)
G. Wang et al.
ペルフルオロオクタンスルホン酸曝露による組織損傷と腸内環境障害の関連性
エコトキシコール Environ. Saf.
(2020)
J. Thompson et al.
オーストラリア人のパーフルオロオクタン酸およびパーフルオロオクタンスルホン酸への暴露を特徴づけるための単純な薬物動態モデリングの使用
エンバイロメント Int.
(2010)
M. Romano et al.
Health Outcomes and Measures of the Environment研究の母親におけるパーおよびポリフルオロアルキル物質混合物と妊娠時体重増加量
Int. J. Hyg Environ. 健康
(2021)
D.M. Pizzurro et al.
ペルフルオロアルキル物質（PFAS）の毒物動態における種間差と健康基準への応用
Regul. Toxicol. Pharmacol.
(2019)
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本論文は、Dr Jiayin Daiによって受理されるよう推薦されました。
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