腸のバリア漏れ：深刻に受け止める時か？

2024年11月19日 20:13

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論説第167巻第6号p1080-10822024年11月

腸のバリア漏れ：深刻に受け止める時か？

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ハビエル・サントス javier.santos@vhir.org・マリア・レシニョール

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バーバロMR、クレモンC、マラスコGらによる「過敏性腸症候群における血管と上皮の完全性の喪失の根底にある分子メカニズム」1152ページ参照。

過敏性腸症候群（IBS）は、消化器系、精神系、身体系の合併症を頻繁に併発することで特徴付けられ、その重症度、治療抵抗性、医療利用の増加、QOLの低下に大きく寄与している1。

上皮バリアは、腸壁を通過する水、電解質、栄養、食物、環境毒素、代謝産物の輸送を制御する5。一方、血管バリアは、全身循環中の大きな分子や微生物の侵入を妨げる6。

普遍的なものではなく、おそらく臨床的な重症度や使用される方法論に関連していると思われるが、上皮バリアの破壊は、さまざまな胃腸疾患や全身疾患5、7、およびIBS（主に感染後および下痢優位の亜型）において報告されており、その主な症状に関連している8。逆に、腸管バリアの損傷は、動物モデルにおいて不安やうつ病と関連しているが9、腸管バリアおよび腸-脳バリアの臨床的関連性は、まだ十分に研究されていない6。

IBSでは、腸管内食物暴露後の共焦点レーザー内視鏡検査により、腸管透過性の亢進が報告されている10。しかし今回、Barbaroら11が Gastroenterology誌の本号で、多数のIBS患者（n = 226）において腸管全体の透過性亢進を報告しただけでなく、これまでの研究よりも包括的なバリア機能評価を行った（図1）。彼らは初めて、形質膜小胞-1の発現亢進と、細菌DNAおよび可溶性分化クラスタ（CD）14の循環レベルの上昇を観察し、それぞれ腸管機能障害とバリアーを介した微生物成分の移行を示している。形質膜小胞-1の発現は女性で高く、肝障害や精神症状と相関していたのに対し、上皮バリア透過性は腹部症状と強い相関を示した。

図1 過敏性腸症候群（IBS）における消化管外症状の起源。IBSにおける腹部症状と精神症状の発生は、神経内分泌系だけでなく、腸内微生物、脳、腸管関連免疫系によって産生された神経活性分子が、神経細胞や血管の経路を通って双方向に拡散し、標的臓器に到達することを示唆している。IBSでは、糖プローブ、血清細菌バイオマーカー（細菌DNA、可溶性分化クラスター[sCD]14）のレベル上昇、血液内皮細胞上の形質膜小胞(PV)-1の発現上昇によって示される、腸全体の上皮および血管透過性の亢進によって、このプロセスが促進される。尿素、ヒスタミン、8-ヒドロキシデオキシグアノシン(OhGD)などの微量物質は、IBS上清中に濃縮され、血管内皮カドヘリン(VEC)およびタイトジャンクション遺伝子の発現低下を通じて、ヒト臍帯静脈内皮細胞およびCaco-2単層における腸管透過性の亢進と関連しており、腸管上皮バリア(IEB)および腸管血管バリア(GVB)の機能不全を示している。興味深いことに、GVB透過性マーカーは肝障害や精神症状と相関していたのに対し、IEB透過性マーカーは腹部症状とより強い相関を示していた。LTはアラニンアミノトランスフェラーゼ、FITCはフルオレセインイソチオシアネート。

IBSにおける腸管透過性の亢進の原動力が何であるかを解明するためには、さらなる研究が必要である。バリア破壊は、神経、オートクリン、パラクリン、内分泌経路を介して腸管および腸管外の生理機能を制御する腸-微生物叢-脳の「コネクトーム」13を介して、IBSの局所的および全身的な症状3 、4に関与している可能性がある14 、15。IBS では、肥満細胞の活性化に伴い、ヒスタミン、トリプターゼ、プロスタグランジンE2、セロトニンに反応して痛みや下痢が起こることが、このことを裏付けている。

IBS患者の最大3分の2では、腸管症状の発現が腸管外症状の発現に先行していることから、腸から脳へ、脳から腸への経路の両方が症状の発現に関与していると考えるのが妥当である20。

結論として、ボローニャのグループ11による知見は、腸-脳軸コミュニケーションにおける腸管透過性の重要性と、IBSにおける腸管外症状の決定因子としての臨床的関連性を強調している。このような新規の観察結果は再現される必要がある。腸管透過性の亢進を引き起こす因子、微生物株、代謝産物については、未解決の問題が残されている。腸管透過性障害に関連する疾患の診断バイオマーカーの探索と治療ツールの開発は必須と思われる。

参考文献

rindade, I.A. ∙ Hreinsson, J.P. ∙ Melchior, C. ...

心理的苦痛の世界的有病率と腸脳相互作用の障害との合併症

M J Gastroenterol。024;119:165-175

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