腸内細菌叢の再構築が神経変性の予防・治療法になる可能性
腸内細菌叢の再構築が神経変性の予防・治療法になる可能性
レビュー：Emily Henderson, B.Sc.Jan 12 2023
私たちの腸内に通常生息する数十兆個の微生物、いわゆる腸内細菌叢が、私たちの身体の機能に広範囲な影響を及ぼすことを示す証拠が続々と登場している。この微生物群は、ビタミンを生産し、食物の消化を助け、有害細菌の過剰繁殖を防ぎ、免疫系を調節するなど、さまざまな効果を発揮する。このたび、腸内マイクロバイオームが脳の健康状態にも重要な役割を果たしていることが、セントルイスにあるワシントン大学医学部の研究者によって新たに示唆されました。
この研究では、腸内細菌が短鎖脂肪酸などの化合物を産生することで、脳の免疫細胞を含む全身の免疫細胞の挙動に影響を与え、脳組織を損傷してアルツハイマー病などの神経変性を悪化させることが明らかにされました。この研究結果は、1月13日付の米科学誌『サイエンス』に掲載され、神経変性の予防や治療の手段として腸内細菌叢を再構築できる可能性が出てきた。
若いマウスに1週間だけ抗生物質を投与したところ、腸内細菌叢、免疫反応、そしてタウというタンパク質に関連する神経変性が加齢とともに永久的に変化することが確認されたのです。エキサイティングなのは、腸内細菌を操作することで、脳に直接何も入れずに脳に影響を与えることができるかもしれないということです。
David M. Holtzman, MD, Senior Author, the Barbara Burton and Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology (バーバラ・バートンとルーベン・M・モリス3世神経学特別教授)
アルツハイマー病患者の腸内細菌は、健常者の腸内細菌とは異なる可能性があるという証拠が蓄積されつつある。しかし、これらの違いが病気の原因なのか結果なのか、あるいはその両方なのか、また、マイクロバイオームを変化させることが病気の経過にどのような影響を及ぼすのかについては明らかではありません。
そこで研究チームは、腸内細菌が病気の原因となっているかどうかを調べるため、アルツハイマー病のような脳障害や認知機能障害を起こしやすいマウスの腸内細菌を変化させた。このマウスは、ヒトの脳内タンパク質であるタウの変異型を発現するように遺伝子改変されており、タウは蓄積して神経細胞に損傷を与え、生後9カ月までに脳を萎縮させる。このマウスはまた、アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子であるヒトAPOE遺伝子の変異体も持っていた。APOE4変異体を1つでも持つ人は、より一般的なAPOE3変異体を持つ人に比べて3倍から4倍もアルツハイマー病を発症しやすいという。
研究チームには、ホルツマン博士のほかに、腸内細菌の専門家で共著者のジェフリー・I・ゴードン博士（Dr. Robert J. Glaser Distinguished University Professor、Edison Family Center for Genome Sciences & Systems Biology所長）、筆頭著者の妹尾東男博士（神経学講師）、共著者のSangram S. Sisodia博士（シカゴ大学神経生物学教授）が参加しています。
このような遺伝子改変マウスを出生時から無菌状態で飼育すると、腸内細菌を獲得せず、その脳は40週齢で正常なマウスのマイクロバイオームを保有するマウスの脳よりもはるかに少ないダメージを示しました。
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そのようなマウスを通常の非無菌状態で飼育すると、正常なマイクロバイオームが形成された。しかし、生後2週間で抗生物質を投与すると、彼らのマイクロバイオームの細菌構成は永久に変化した。また、雄マウスでは、生後40週目に明らかになる脳損傷の量も減少した。マイクロバイオームの変化による保護効果は、APOE3変異体を持つ雄マウスでは、高リスクのAPOE4変異体を持つマウスよりも顕著であり、おそらくAPOE4の有害作用が保護効果の一部を打ち消したためだろうと、研究者らは述べている。雌のマウスでは、抗生物質の投与は神経変性に大きな影響を与えなかった。
ホルツマン氏は、「我々は、脳腫瘍や正常な脳の発達などの研究から、オスとメスの脳の免疫細胞は、刺激に対する反応が非常に異なることを既に知っています」と語っています。"だから、アルツハイマー病やその関連疾患を生きる男女にとって、これが正確に何を意味するのか言い難いのですが、マイクロバイオームを操作したときに、反応に性差が見られたことは、ひどく驚くことではありません。" と、ホルツマン氏は言いました。
更なる実験が、3つの特定の短鎖脂肪酸---ある種の腸内細菌が代謝の産物として作り出す化合物---を神経変性に関連付けました。これら3つの脂肪酸はすべて、抗生物質治療によって腸内細菌叢が変化したマウスでは不足し、腸内細菌叢がないマウスでは検出されなかった。
これらの短鎖脂肪酸は、血流中の免疫細胞を活性化することで神経変性を引き起こし、それが何らかの形で脳の免疫細胞を活性化して脳組織を損傷させるようであった。マイクロバイオームを持たない中年マウスに3種の短鎖脂肪酸を与えたところ、脳の免疫細胞の反応性が高まり、脳にはタウに関連した損傷の兆候がより強く現れました。
「この研究は、マイクロバイオームがタウを介した神経変性にどのように影響するかについて重要な洞察を与える可能性があり、腸内細菌を変化させる治療法が神経変性疾患の発症や進行に影響を与える可能性を示唆しています」と、この研究に資金の一部を提供した国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）のプログラムディレクター、リンダ・マクガバン博士が語っています。
この研究結果は、抗生物質、プロバイオティクス、特殊な食事、その他の手段によって腸内細菌叢を修正することにより、神経変性疾患を予防・治療する新しいアプローチを提案するものです。
"私が知りたいのは、遺伝的に神経変性疾患を発症する運命にあるマウスを使って、その動物がダメージの兆候を見せ始める直前にマイクロバイオームを操作したら、神経変性を遅らせたり予防したりできるのか、ということです。" とホルツマンが尋ねました。「これは、認知的にはまだ正常だが、障害を起こす寸前の中年後期の人間に治療を開始するのと同じことです。もし、神経変性が最初に明らかになる前に、この種の遺伝的に感作された成人の動物モデルで治療を始めて、それが機能することを示すことができれば、それは、人間でテストできるようなものになるかもしれません。"と、ホルツマン氏は言いました。
ソースはこちら
ワシントン大学医学部
ジャーナル参照
Seo, D., et al. (2023) ApoE isoform- and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy.（タウオパシー・マウスにおけるApoEアイソフォームとマイクロバイオータ依存性の神経変性の進行）。Science. doi.org/10.1126/science.add1236.
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投稿者 医学ニュース｜医学研究ニュース｜病態ニュース
タグ アルツハイマー病、抗生物質、抗体、細菌、脳、CT、診断、脂肪酸、食品、遺伝子、ゲノム、免疫系、研究所、医学、代謝、マイクロバイオーム、マウスモデル、神経変性、神経変性疾患、神経学、ニューロン、プロバイオティクス、タンパク質、研究、短鎖脂肪酸、脳梗塞、ビタミン類