高脂肪食は腸内細菌叢を介したロイシン産生とPMN-MDSC分化を誘導することで癌の進行を促進する

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高脂肪食は腸内細菌叢を介したロイシン産生とPMN-MDSC分化を誘導することで癌の進行を促進する

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306776121

Jiewen Chen, Xiyuan Liu, Yi Zou, +9, and Erwei Song https://orcid.org/0000-0002-5400-9049 songew@mail.sysu.edu.cnAuthors 情報・所属機関
編集：Laurence Zitvogel, Institut Gustave Roussy-France, VILLEJUIF Cedex, France; received May 9, 2023; accepted February 16, 2024 by Editorial Board Member Anton Berns
2024年5月6日
121 (20) e2306776121
https://doi.org/10.1073/pnas.2306776121
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第121巻｜第20号
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意義
本研究は、高脂肪食（HFD）関連の腸内細菌叢がロイシンを産生し、乳がんおよび黒色腫モデルにおいて多形核骨髄由来抑制細胞（PMN-MDSC）産生を活性化することにより、がんの進行を促進することを示した。HFD微生物叢は豊富なロイシンを放出し、骨髄系前駆細胞におけるmTORC1シグナル伝達経路を誘発することによって、PMN-MDSC産生を誘導する。したがって、「腸-骨髄-腫瘍」軸がHFDによる腫瘍形成において構築された。また、我々の観察から、デスルホビブリオ属は過体重／肥満患者の糞便中に濃縮されており、腫瘍増殖および糞便中のロイシンおよびPMN-MDSCレベルと正の相関があることが示された。このことから、デスルホビブリオ属はがん進行を促進する腸内細菌叢の重要な構成要素であることが示唆された。
要旨
高脂肪食（HFD）は、腸内細菌叢の破壊を通じて癌の悪性化を引き起こす高リスク因子である。しかし、HFDに関連した腸内細菌叢のがん発生における役割は、依然として不明である。本研究では、女性乳がん患者において、肥満および肥満に関連した腸内細菌叢が予後不良および進行した臨床病理学的状態と関連していることを見出した。HFDに関連する腸内細菌叢が癌の進行に及ぼす影響を調べるため、担癌マウスを用い、HFD給餌、糞便微生物叢移植、抗生物質給餌、細菌経口投与など様々なモデルを確立した。HFD関連微生物叢は、多形核骨髄由来サプレッサー細胞（PMN-MDSCs）を生成することによって、がんの進行を促進する。メカニズム的には、HFD微生物叢は豊富なロイシンを放出し、PMN-MDSC分化のために骨髄前駆細胞のmTORC1シグナル伝達経路を活性化した。臨床的には、HFD微生物叢によって誘導された末梢血中のロイシンレベルの上昇は、女性乳がん患者における腫瘍性PMN-MDSCの豊富な浸潤および不良な臨床転帰と相関していた。これらの知見は、「腸-骨髄-腫瘍」軸がHFDを介した癌の進行に関与していることを明らかにし、腸内細菌叢の代謝異常を標的とした抗癌剤治療戦略への幅広い道を開いた。
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16S rRNA遺伝子アンプリコンシーケンスデータはバイオプロジェクト番号PRINA978012でNCBlデータベースに提出されている(36)。すべての研究データは論文および/またはSI Appendixに含まれている。
謝辞
本研究は、Guangdong Introducing Innovative and Enterpreneurial Teams (2019BT02Y198), Natural Science Foundation of China (82330056, 82025026, 92159303, 81930081, and 82230091)の助成金を受けた、 広東省基礎応用基礎研究基金会（2022A1515110069）、広東省科学技術局（2023B1212060013）、広州市科学技術局（20212200003）、広東省長江慈善基金会（E2018096）。Desulfovibrio desulfuricans株を提供してくださったGuangdong Institute of Microbiologyに感謝する。孫文大学孫文記念病院疾病登録部のご協力に感謝する。
著者貢献Y.L.、H.Hu、E.S.が研究を計画し、J.C.、X.Liu、Y.Z.、J.G.、Z.G.、W.Z.が研究を実施し、X.Lin、H.Huang、J.Z.が新しい試薬／分析ツールを提供し、X.Liuがデータを分析し、Y.L.、H.Hu、E.S.が監修し、J.C.、X.Liu、P.E.S.が論文を執筆した。
利益相反著者らは利益相反がないことを表明している。
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