我々は本当に圧倒的に劣勢なのか？ヒトにおける細菌と宿主細胞の比率を再考する

2024年11月9日 17:37

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解説164巻3号p337-3402016年1月28日公開アーカイブ

我々は本当に圧倒的に劣勢なのか？ヒトにおける細菌と宿主細胞の比率を再考する

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)00053-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416000532%3Fshowall%3Dtrue　

Ron Sender1∙Shai Fuchs2,3 shai.fuchs@sickkids.ca∙Ron Milo1 ron.milo@weizmann.ac.il

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要旨

ヒトの体内では、細菌が少なくとも10：1の割合でヒト細胞を上回っていることは、しばしば常識として紹介されている。しかし、その比率は1：1に近いことが判明した。

テキスト

ヒトマイクロバイオームが最大の関心分野として浮上してきた。この20年間で、微生物叢が多細胞生物の生理学と代謝に与える影響を明らかにする研究が雪崩をうっており、健康や病気への影響も指摘されている。この成長分野で最も基本的かつ一般的に引用される数値の一つは、ヒトの体内に存在する細菌の数がヒトの細胞を10倍以上上回っているという推定である（図1A）。この印象的な言葉は、しばしばこの分野への入り口となる。ヒトが少なくとも90％以上のバクテリアで構成される細胞集団であるならば、ヒトの生理学においてバクテリアが重要な役割を果たすと考えるのは自然なことである。

図1 ヒト細胞と細菌の比率

キャプション

この10：1の比率の分子（微生物細胞数）と分母（ヒト細胞数）は、いずれも粗い評価に基づいている。ほとんどの情報源は、ヒト細胞数を1013または1014としており、最近の研究では、「基準」ヒトのヒト細胞数は3.7×1013であると報告している（Bianconi et al.）体内の微生物細胞数（ヒトマイクロバイオームでは真核生物や古細菌を2～3桁圧倒的に上回っているため、私たちは細菌と呼んでいる）の推定値は、通常1014～1015である（Berg, 1996; Savage, 1977 ）。文献の徹底的なレビューを行ったところ、1つの "back of the envelope "推定に由来する長い引用の連鎖を発見した（図1）。この推定は、示唆に富むものではあったが、決してこの問題についての最終的な言葉として意図されたものではなかった。

最近では、細菌とヒト細胞の比率（B/H）を10:1とする推定値に批判が集まっている（Rosner, 2014 ）。そのため、代替値と不確かさの範囲の推定が必要である。

体内の細菌数

常在細菌は、消化管、皮膚、唾液、口腔粘膜、結膜など、主に人体の外部および内部の表面に存在する。常在細菌の大部分は大腸に生息しており、これまでの推定では約1014個（Savage, 1977）、次いで皮膚に生息しており、約1012個（Berg, 1996）と推定されている。体の他の部分には1012個以上の細菌が生息している(Berg, 1996; Tannock, 1995)。消化管内では、大腸が総細菌数に占める割合が圧倒的に高く、胃と小腸の割合はごくわずかである。そのため、体内の細菌数を推定する際には大腸が中心となる。腸内細菌叢の分野における最近の論文のほとんどすべてが、直接的または間接的に、腸内細菌の総数について論じた1つの論文（Savage, 1977）に依拠している。興味深いことに、この原著論文（Savage, 1977）を見直すと、実は推定値について別の論文（Luckey, 1972）を引用していることがわかる。いくつかの代表的な事例について、元の計算までさかのぼった引用の系譜を図1Aに示す。最初の論文は、1グラム当たり1011個の細菌と1L（または約1kg）の消化管容量を仮定して、桁違いの推定を行った。この推定は1972年にLuckeyが行ったもので、封筒の裏を見たような推定であり、エレガントに行われたが、おそらく数十年後に引用される基礎的な参照番号として機能することは意図されていなかった。このような歴史的な偶発性に加えて、NIHからの最近の報告書では、体格の1％〜3％が細菌で構成されていると述べられている（言及されていない；Sender et al.）ウィキペディアなど多くのオンラインリソースで引用されているこの値は、細菌細胞体積の1μm3という経験則と相まって、人体内の細菌数を1015個と推定しており、B/H比は100:1という主張につながった。

ヒトの大腸内の細菌数の推定（Luckey, 1972 ）は、図1Bに示すように、消化管の容積を1 Lと仮定し、これに湿潤内容物1グラム当たり1011個と仮定した細菌数密度を乗じて行われた。しかし、大腸近位部の消化管内の細菌数は大腸内容物に比べてごくわずかであるため、1011個/gの細菌密度に関係する体積は大腸の体積のみである。基準となる成人男性の結腸内容積は、様々な方法で 340 ml (Eve, 1966) または 480 ml (Pritchard et al., 2014) と推定されている。

14の文献を調査した結果、0.9 ×1011bacteria/g wet stoolという平均値が得られた（不確かさ19%、変動係数[CV]46%）（Sender et al.）湿便が大腸内容物の代表であり、大腸内容物の容積が0.41 Lであると仮定すると、大腸内の細菌数は3.9×1013個であり、標準体重の男性集団に対する不確実性は24%、変動は52%である。他の臓器からの細菌総数への寄与が最大でも1012個であることを考慮すると、3.9×1013個を "基準人 "の細菌数の推定値として使用する。

標準」成人男性におけるヒト細胞数

文献には、人体の細胞数について1012から1014個まで多くの記述がある。この数の質量に基づくオーダー・オブ・マグニチュードの見積もりは、102kgの男性を想定しており、それを「代表的な」哺乳類の細胞の質量10-12-10-11kg（それぞれ細胞の体積を1,000-10,000μm3と仮定）で割ると、1013-1014個となる。

代表的な "平均的な "細胞を考える必要性を回避した、より微妙なアプローチでは、細胞を種類別に系統的に数える。この種の詳細な分析が最近発表された（Bianconi et al.）体内の細胞数をタイプ別または臓器系別に推定したのである。すべての細胞成分を系統的に精査することが目的であったため、著者らは、組織学的タイプ（例えば、グリア細胞）、または実質細胞と間質細胞の両方が含まれる部位/臓器（例えば、「骨髄有核細胞」）ごとに交互にグループ化し、合計56の細胞タイプ分類を行った。70kgの "基準男性 "のヒト細胞数は3.0×1013個で、不確かさは2%、CVは14%であった（Sender et al.）

細胞数全体に対する最も偏在的な寄与（84％）は赤血球によるものである。平均血液量4.9L（SEM 1.6％、CV 9％）に平均赤血球数5.0×1012個/L（SEM 1.2％、CV 7％）を掛け合わせると、赤血球総数は2.5×1013個（SEM 2％、CV 12％）となる。主な寄与因子は、血小板（5%）、骨髄細胞（2.5%）、リンパ球（2%）、内皮細胞（2%）である（Sender et al.）この詳細な記述から顕著に観察されるのは、ヒト細胞の90％以上が造血幹細胞に由来するということである。細胞数において造血系が際立って優勢であることは、筋肉と脂肪細胞で占められている身体の構成からすると、直感に反する。この一見した矛盾は、血液細胞のサイズが比較的小さいことに起因している。

成人体内の細菌とヒト細胞の比率

体内の細菌とヒト細胞の比率の分子と分母の両方を修正した結果、B/H = 1.3という最新の推定値が得られた。現在の推定値と元の推定値の比較を図1Bに示す。

少なくとも、より正確な測定が可能になるまでは、この値と不確かさは、文献で一般的な10：1や100：1に取って代わるべき、より現実的な描写であると考える。

興味深いことに、人体内の細菌数（3.9×1013個）と有核ヒト細胞数（≒0.3×1013個）を比較すると、約1対10の比率になる。この比率は、体内の細菌数と有核ヒト細胞数の両方が、（有核細胞に分析を限定しなかった）当初の推定値よりも数倍低くなった結果であることに留意されたい。

文献で使用され、上記のように分析された標準的な人物は、「20歳から30歳、体重70kg、身長170cmの標準的な男性」と定義されている（Snyder et al.）次に、この計算で必要とされるアップデートと、この結論の他の人口層への適用可能性について述べる。年齢、性別、体重などの要因の影響を調べるために、標準的な基準値から定量的に有意な偏差を示す4つのパラメータ（図1B）に注目した。大腸細菌数と総赤血球数がB/H比の両側を支配しているからである。したがって、この4つのパラメータは、一方では結腸容積と結腸内細菌密度であり、他方ではヘマトクリットと血液量である。まず性別の影響から見てみよう。女性の結腸容積は男性のそれとほぼ同じで、身長 1.63 m の "標準的な "女性で 430 ± 170 ml である (ICRP, 2002; Pritchard et al., 2014)。大腸/糞便細菌数密度については、性差を示す文献はない。赤血球数は総血液量と赤血球濃度に影響される。赤血球濃度はメスの方が約10％低い（Wakeman et al.）さらに、血液量も約20％～30％減少する（Boer, 1984 ）。従って、ヒト細胞に対する細菌の比率は、女性の方が3分の1ほど高くなると予想される。

乳児の分析に続いて、大腸の細菌密度は乳児期から成人期まで比較的一定であることに注目する（Sender et al.）新生児で50ml、1歳児で80mlと報告されている小児集団の大腸容積（ICRP, 2002 ）は、乳児と成人の1日の糞便排泄量を比較したものであり、信頼性が低く、知識のギャップを示している。血液中のBC濃度は、新生児から高齢者まで時間的変動が小さいという特徴がある。出生時のBC数値は正常成人よりやや高いが、最初の2ヵ月間は減少し、成人値より10％低くなる。一方、乳児の体重に対する血液量は75～80ml/kgで、正常成人より約10％高い（Sender et al.）従って、体重あたりの赤血球数から見た全体的な影響は10％より小さい。高齢者では、血液量は約25％減少するが（Davy and Seals, 1994 ）、ヘマトクリットは基本的に変化しない。したがって、B/H比に対する年齢の影響は、1歳以降は2倍より小さく、おそらく「標準的な」成人男性の集団全体で推定したばらつきの範囲内であろうと結論した。

最後に、腸内細菌叢と体重の関係が非常に興味深いものであることを考慮し、肥満の影響を分析した。肥満者における大腸細菌濃度の測定値は、基準男性（Sender et al. 肥満者の大腸容積を直接測定した文献は見つからなかったが、間接的な分析によると、容積は体重とともに増加し、約600mlで停滞する。ヒトの細胞数に目を向けると、高BMI者の体重超過は、ほとんどが脂肪細胞の肥大と過形成によるものであることがわかる。基準男性では、脂肪組織はヒト細胞総数のわずか0.2％しか占めていない（Sender et al. 血液量自体はBMIとともに増加する。脂肪組織は血管に乏しいため、基準体重から140～210kgの総体重に100％～200％増加すると、総血液量は40％～80％増加する（Feldschuh and Enson, 1977 ）。彼の血液量の増加は、肥満者の大腸容積の増加と同じ範囲であり、したがってB/H比は、"標準男性 "について報告した不確かさの範囲内にとどまると予想される。結論として、B/H比に関するこの論文の枠組みと一般的な推論は、わずかな量的な違いはあるが、一般的なヒト集団に関連するものである。

この原稿は、ヒト組織とその常在細菌の絶対細胞量を定量化する方向への取り組みを活性化するための呼びかけであると考える。細菌とヒト細胞の比率を10：1や100：1から1：1に近づけても、微生物叢の生物学的重要性が失われるわけではない。しかし、私たちは、定量的な生物学的言説の厳密性を維持するために、広く公表される数値は、入手可能な最良のデータに基づくべきであると確信している。便中の細菌濃度が大腸のそれと似ているかどうかを調べることは、さらなる研究が必要な重要な道である。今回発表された分析は、人体の細胞組成を論じる上で、より安定した定量的根拠を得るのに役立つ。数ではまだ劣っているように見えるが、どの程度なのかがより確実にわかり、比率や絶対数についての不確実性を定量化できるようになった。B/H比は実際には十分に1に近いので、大腸細菌量の約1/3を排泄する排便のたびに、細菌よりもヒトの細胞が有利になるように比率が逆転する可能性がある。この逸話は、細菌とヒト細胞の比率には個人差だけでなく、一日の間にもばらつきがあることを強調している。さらに、いくつかの医療処置（例えば、大腸内視鏡検査前の整腸剤）は、排便よりもはるかに極端に結腸内細菌量を減少させるため、数時間から数日の間、比率を1よりかなり小さくする。

結論として、B/Hが10ではなく1だからといって、宿主と微生物叢の相互作用の重要性を変えるべきだとは主張しない。しかし、我々の分析が不正確な定量的記述を修正し、微生物叢研究の動機を説明するためのより有意義な記述に人々が注目するきっかけになることを願っている。この研究で示されたような、封筒の裏を返したような情報量の多い計算から、よりニュアンスのある値の推定への進展は、広く興味を引くものであり、生物学者の定量的トレーニングに有益であると考える。このような計算を行うことで、我々は現在の理解の限界に精通するようになり、その結果、特定の分野における科学的進歩のための最良の道をより容易に明らかにすることができる。このような定量的な訓練を始めるのに、人体の中身を調べること以上に適した場所があるだろうか？そうすることで、「汝自身を知れ」というデルフィの格言を、真に定量的な方法で遵守することができるのである。

著者寄稿

S.S.、S.F.、R.M.が本研究を発案・実施し、原稿を執筆した。

謝辞

著者らは、原稿について有益な議論をしてくれた以下の同僚に感謝する： VA Bianconi、Pascal Buenzli、Silvia Canaider、Dan Davidi、Eran Elinav、Avi Flamholz、Miki Goldenfeld、Tal Korem、Uri Moran、Nigel Orme、Rob Phillips、Silvio Pitlik、Jonathan Rosenblatt、 Run Segal、Maya Shamir、Jeff Shander、Tomer Shlomi、Rotem Sorek、Pierluigi Strippoli、Gerald Tannok、Christoph Thaiss、Jonathan Wasserman、Dave Wernick、Aryeh Wides、Lionel Wolberger。本論文の内容および執筆の責任は著者のみにある。本研究は、欧州研究評議会（Project SYMPAC 260392）、Dana and Yossie Hollander、Helmsley Charitable Foundation、イスラエル科学省、The Larson Charitable Foundationから資金提供を受けた。.M.はCharles and Louise Gartner professional chairであり、EMBO young investigator programのメンバーである。