夜勤者におけるメタボリックシンドロームと腸内細菌叢異常の治療戦略としての制御された光照射と断続的な空腹感

生理・行動学
オンラインで利用可能 31 1月 2023, 114103
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夜勤者におけるメタボリックシンドロームと腸内細菌叢異常の治療戦略としての制御された光照射と断続的な空腹感
著者リンクオーバーレイパネルSofieBijnensIngeDepoortere
https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2023.114103
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要旨
哺乳類の概日時計は、明暗周期や摂食・断食周期などの環境時間の手がかりによって制御されている。現代社会では、シフト勤務という名目で、概日リズムのずれがますます一般的になっている。労働人口の約20％を占める交代制勤務者は、代謝性疾患に罹患しやすくなっています。夜間の人工光への暴露や不適切な時間帯の食事は、中枢と末梢の概日時計を切り離す。この内部概日時計の非同期性は、代謝性疾患を引き起こす原因の1つであると考えられている。本総説では、クロノディスラプションに伴う腸内細菌叢とその代謝産物のリズムの変化が、宿主に相反するシグナルを送り、最終的に代謝過程の障害につながる可能性について論じる。我々は、シフト勤務者の健康を改善するために2つの行動的介入を提案する。第一に、ブルーライトを浴びるタイミングを慎重に決めることで、メラトニンのピークをずらし、日中の睡眠の質を向上させる。次に、カロリー摂取のタイミングを生物学的な朝に合わせることで、摂食・空腹サイクルと明暗サイクルを適切に調整し、代謝性疾患のリスクを低減させることです。これらの介入は、シフト勤務に関連する健康問題の世界的な負担を軽減するための第一歩となりうる。

はじめに
哺乳類の概日リズムシステムは、視床下部の前部にある視交叉上核（SCN）にある中心時計と、様々な組織にあるいくつかの末梢時計で構成されている [1] 。これにより、哺乳類は環境の手がかりであるツァイトゲーバー（「時間を与えるもの」）を頼りに、地球の24時間の自転周期に生理と行動を合わせることができる。

中枢時計はマスターペースメーカーとも呼ばれ、ツァイトゲーバーとして主に明暗周期に応答している。SCNはこの概日情報を、神経経路および内分泌経路を通じて全身の末梢時計に伝達する [1]。そうすることで、中心時計は明暗周期の入力をヒトの活動期と休息期にそれぞれ生理的に調節しているのです [2]。末梢時計は、肝臓、腸、膵臓、脂肪組織、筋肉組織など、全身の様々な組織に存在する。これらはSCNからの入力だけでなく、食事摂取や運動のタイミングなど他のツァイトゲーバーに反応します[2, 3]。さらに、腸内細菌は、栄養素やホルモンなどの宿主由来のツァイトゲーバーを受容し、宿主の概日時計に影響を与えるもう一つの主要なプレーヤーであることが明らかになった。この10年間で、いくつかの研究により、腸内細菌叢の組成と機能の日内振動が解明されました [4]。

通常、中枢時計と末梢時計は、摂食-絶食サイクルが明暗サイクルと一致するように互いに同調している。人間の場合、行動または活動のサイクルは明期に発生し、必然的に摂食サイクルと重なります。しかし、現代社会では、シフト勤務、社会的時差ぼけ、時差ぼけなどの名目で、これらの外部からの合図と内在する概日時計との間にミスマッチが起こることが多くなっている。このような状態はクロノディスラプションとも呼ばれ、中枢時計と末梢時計が切り離され、健康に悪影響を及ぼすことになります[3, 5]。注目すべきは、SCNの分子時計は昼行性（ヒト）と夜行性（ネズミ）の種で同じ天文時間に働いていますが、睡眠覚醒サイクル、摂食・断食リズム、ホルモンリズムは通常逆のリズムを示していることです [6]。したがって、げっ歯類の研究をヒトに外挿する場合は注意が必要です。

交代勤務は、伝統的な日中の時間帯以外に行われる仕事と定義することができます。ヨーロッパでは、労働者のおよそ20％がシフト勤務に従事していると推定されている [7] 。いくつかの観察研究では、交代勤務者は、昼間働いている人と比べて、肥満、2型糖尿病（DM2）およびメタボリックシンドロームを発症するリスクが高いことが実証されています [7], [8], [9]。このリスクは、交替勤務の累積年数が長くなるほど増加する。この知見は、夜勤（相対リスク1,15）および交代勤務（相対リスク1,08）にも当てはまる [7,8]。

驚くべきことに、交代勤務者の1日の平均エネルギー摂取量は、昼間勤務者のそれと有意な差はない [10]。この発見は、概日リズムのずれのあるヒトにおけるこれらの疾患の病態生理は、単にエネルギー摂取の過剰だけでなく、より多くの要因の結果であるという疑いを抱かせる。実際、概日リズムの狂いは、全身のさまざまな細胞の分子時計に干渉することによって、ヒトの代謝、腸内細菌叢、さらには免疫系に障害をもたらすことを示す証拠が登場している [11], [12], [13], [14], [15]．この妨害は、肥満、DM2、メタボリックシンドロームの発症を助長すると推定されている [16, 17]。

最近、概日時計の研究が数多く進んでいるにもかかわらず、概日リズムの乱れを持つ人の代謝性疾患の発症を予防するためのエビデンスに基づく栄養ガイドラインはまだ存在しない。本総説では、概日リズムのズレがヒトの代謝と腸内細菌叢をどのように乱し、その結果、代謝性疾患につながるかを説明する。続いて、概日リズムのずれを持つヒトの代謝性疾患を予防する有望なアプローチとして、制御された光照射と間欠的断食（IF）の役割に焦点を当てる。最後に、このテーマに関する研究で浮かび上がった課題について述べ、この件に関する今後の展望を述べる。

セクションの抜粋
分子時計
哺乳類では、ほとんどの組織や細胞型における概日リズムは、転写-翻訳に基づく自己調節フィードバックループを介して機能する時計遺伝子によって分子レベルで制御されている。

分子リズムはCLOCK-BMAL1ヘテロダイマーによって維持され、Per1/2/3, Cry1/2, Rev-erbα, Ror遺伝子など多くの生理的機能に関連する遺伝子の転写を誘導している。一方、PERとCRYはCLOCK-BMAL1ヘテロダイマーの転写活性を抑制している。

マスターペースメーカーとしての体内時計
SCNは、本質的に光に敏感な網膜神経節細胞から直接入力を受ける[20]。明暗周期を支配的な指標として、SCNは体液性経路（例：メラトニン、グルココルチコイド）および神経経路（血管作動性腸ペプチドおよびバソプレシン（抗利尿ホルモン））を出力として利用し、身体の異なる器官の間で概日リズムを調和させている（図2） [17]．

SCNは松果体におけるメラトニンの産生を、節後神経系を介して刺激する。

末梢時計
末梢概日時計は、SCNからの同期信号を受けて、体のいくつかの組織に広く存在している（Fig.2）。クロノディスラプション時には、SCNからの入力の代わりに、末梢時計は主に摂食の合図と運動に反応する。実際、明暗周期と摂食・空腹周期が一致しない場合、末梢時計は中枢時計から切り離されることがある。例えば、ヒトを対象とした研究では、食事のタイミングが

宿主の概日リズムと腸内細菌叢のクロストーク
腸内細菌叢は、食物消化、宿主代謝、宿主免疫系の成熟など、多くの生理的プロセスに重要な役割を担っている [56] 。したがって、腸内環境の手がかりに反応して腸内細菌叢が概日リズムをとることは驚くにはあたらない。腸内細菌叢は、その生理的プロセスを1日の特定の時間帯の代謝ニーズに対応させるために、機能性だけでなく存在量においても振動している。腸内細菌の日内変動は

中枢時計をターゲットにした コントロールされた光照射
夜間の青色人工光照射が最も強いメラトニンの位相変化を引き起こすことから、シフト勤務の労働者に勤務時間中に青色光を照射し、概日リズムをシフト勤務に適合させる効果を調べた研究がいくつかある。青色濃縮人工光の下で夜勤を行う人々は、作業パフォーマンスと覚醒度の有意な改善、およびより強いメラトニン位相シフトを示した [88], [89], [90], [91]．しかし

今後の展望
クロノディスラプションがメタボリックシンドロームの発症に寄与する正確な分子メカニズムや、それらに対抗する方法は、まだ完全に解明されていない。クロノディスラプションとメタボリックシンドロームの相互作用は、おそらく双方向的なものである。一方では、メタボリックシンドロームが概日リズムの変化をもたらすことを示すエビデンスが存在する。一方、逆の相互作用に関するエビデンスは不足している。今日に至るまで、単に

利害関係者の宣言
特になし。

金銭的開示
特になし。

参考文献(115)
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スマートフォンのアプリは、健康上の利益のために調整することができるヒトの不規則な日中の摂食パターンを明らかにする
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時間制限食は多様な栄養チャレンジに対する予防および治療的介入である
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概日リズムの乱れと代謝機能障害、光害が私たちを太らせたのか？
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夜勤者の認知パフォーマンスと眠気に及ぼす青色強化白色光の効果。フィールド調査
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食事と摂食パターンが腸内細菌叢の日内動態に影響する
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Z. Zwighaftら.
加齢とともに減少するメカニズムを介したポリアミンレベルによる概日時計の制御
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食習慣と炎症性腸疾患をつなぐ腸内細菌叢のモジュレーターとしての胆汁酸：潜在的に危険なリエゾン
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様々な抗生物質がマウスの腸内細菌叢と胆汁酸プロファイルの調節に及ぼす影響
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腸内細菌の日内変動と高脂肪食が宿主の概日時計機能および代謝に及ぼす影響
セルホストマイクロビー
(2015)
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