ウイルスは私たちを助けるだけでなく、害を与えることもできる

ウイルスは私たちを助けるだけでなく、害を与えることもできる

https://www.scientificamerican.com/article/viruses-can-help-us-as-well-as-harm-us/

専門家たちは、人間のウイルス群を構成する380兆個のウイルスを利用する方法を見つけ出している

2020年12月1日、David Pride 記
ウイルスは私たちを助けるだけでなく、私たちに害を与えることもできる
Credit: Harry Campbell

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過去数年間、世界中の何百万人もの人々が、他人との接触、ひいては新型コロナウイルスとの接触を避けるために、生活様式を根本的に変えてきた。社会的距離を置いたにもかかわらず、多くの人が他のウイルス感染症から部分的に病気になった。それは、科学者たちが次第に明らかにしつつあるように、多くのウイルスが人体の中に静かに潜んでいるからである。肺、血液、神経などの細胞や、腸内に生息する数多くの微生物の中に隠れているのだ。

生物学者の推定によると、現在、あなたの体内には380兆個のウイルスが生息しており、その数はバクテリアの10倍である。中には病気を引き起こすものもありますが、多くは単にあなたと共存しているに過ぎません。例えば、2019年後半、ペンシルバニア大学の研究者は、呼吸器管に19種類のレドンドウィルス株を発見しました。そのうちの一握りは歯周病や肺疾患と関連していましたが、他のものは呼吸器の病気と闘える可能性があります。私たちの体は、細胞、バクテリア、菌類、そして最も多くのウイルスが同居するスーパーオーガニズムなのだ。私たちの体は、細胞、細菌、菌、そして最も多いウイルスが同居する超生物なのです。最新の計算では、体内の全生物物質の半分が人間ではないことになります。

10年前、研究者はヒトのウイルスが存在することをほとんど意識していなかった。現在では、膨大な数のウイルスが、ヒトのマイクロバイオーム（微生物群）の一部であるとみなされています。私たちは10年以上にわたってビロームのマッピングを行ってきましたが、調査を進めれば進めるほど、ビロームは私たちの日常生活にプラスにもマイナスにも影響を与えることができるパートナーに見えてきます。最近の研究では、私たち自身の健康を促進するために、ビロームを利用することも可能であることが示されています。例えば、ロックフェラー大学の研究者たちは、メチシリン耐性ブドウ球菌感染症に苦しむ患者に見られるバクテリアを殺す酵素をウイルスから精製した。その結果は非常に有望で、食品医薬品局はこの酵素を「画期的治療法」に指定しました。今日、私たちは日常的に、生活の中の「良い」細菌と「悪い」細菌について話しています。ウイルスも同じカテゴリーに分類されます。今の課題は、悪い細菌を止め、良い細菌を促進する方法を見つけることです。

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生まれたときから感染している
人間の体は、タンパク質、脂肪、炭水化物を豊富に含む、微生物にとって豊かな環境である。その中で、多くのウイルスが、私たちを病気にすることなく、平和に繁栄する方法を見つけ出してきた。

ウイルスは繁殖するために宿主の細胞に侵入する必要があるが、私たちの体内のあらゆる選択肢を利用することに長けている。十数年前、安価なゲノム解読により、口や腸の中にたくさんのウイルスがいることがわかりました。2013年頃には、皮膚や呼吸器官、血液や尿の中にもウイルスが存在することがわかりました。最近では、さらに驚くべき場所でウイルスが見つかっています。たとえば2019年9月、チャンドラバリー・ゴーズと私たちは、さまざまな症状の検査を受けている成人の脳脊髄液から発見したウイルスについて詳細を発表しました。そのウイルスはいくつかの異なる科に属し、既知の疾患とは関連がありませんでした。また、血漿、関節液、母乳からも同じウイルスが検出されました。科学者たちは、ヘルペスをはじめとする少数の稀な感染性ウイルスが脳脊髄液に潜り込むことは知っていましたが、単なる傍観者と思われるランダムなウイルスを発見したことは驚きでした。中枢神経系は無菌環境であるはずなのに、やや多様なウイルス群によってコロニー化されているのだ。

私たちのウイルスは、生まれたときから蓄積され始めているようです。出生直後の乳児の腸内には、多様なウイルスが存在することが研究で明らかにされており、おそらく母親からのウイルス、あるいは母乳から摂取されたウイルスが含まれていることが示唆されている。これらのウイルスの中には、生後数週間から数カ月に成長するにつれて数が減少するものもあれば、空気、水、食物、他の人から体内に侵入するものもある。これらのウイルスは、その数と多様性を増し、細胞に感染して何年も存続する。乳児のビロームは不安定であるが、成人のビロームは比較的安定している。200種からなるアネロウイルスは、年齢が上がるにつれて、ほぼすべての人に存在するようになる。このことは、バクテリアの場合と同じである。

私たちの体内に存在するウイルスの多くは、私たちの細胞を標的としていません。その代わりに、私たちのマイクロバイオームに存在する細菌を狙うのです。バクテリオファージ（ファージ）と呼ばれるこれらのウイルスは、バクテリアの細胞の中に潜り込み、そこにある機械を使って自分のコピーを作り、多くのバクテリアに感染するために飛び出して、その過程で宿主細胞を死滅させる。バクテリオファージは自然界に広く分布している。よく探せば、土の中にも、海から自宅の水道水まであらゆる水源の中にも、酸性鉱山、北極、温泉などの極限環境にもいることがわかる。空気中に浮遊しているものさえある。彼らがこれらの場所で存続しているのは、これらの場所に生息する細菌を狩っているからである。私たち人間も、狩場のひとつに過ぎないのです。

2017年、当時サンディエゴ州立大学にいたソフィー・グエンとジェレミー・バーは、多くのファージが粘膜を通過して体内の最終地点に到達することを実証した。実験室での実験では、ファージは腸、肺、肝臓、腎臓、そして脳を覆う膜を通過して働きました。しかし、中枢神経系のように宿主となる細菌が少ない場所に無作為に渡ると、複製する方法がなく、最終的に滅んでしまう可能性がある。

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あなた個人のウイルスプロファイル
ウイルスの種類は、体の部位によって大きく異なることがあります。ゴースと私が予想外の場所にあるウイルスを探したところ、口の中のウイルスと腸内のウイルスは異なり、尿中のウイルスや血液中のウイルスとも異なることも判明しました。細菌についてはこのようなことが分かっていましたが、ウイルスについては初期の段階では十分なデータがありませんでした。コップに唾を吐いてくれるボランティアを見つけるのは難しくありませんが、便や血液のサンプルを提供してもらったり、これらのサンプルの取得や処理にサインしてくれる大学を説得するのは大変です。そして、そのサンプルを手に入れたら、細菌をろ過して、顕微鏡で観察できる小さなウイルスのかけらを残し、そこに存在する遺伝子をコード化する核酸を配列する機械に挿入しなければならないのである。しかし、研究者はこの作業を十分に行い、現在では、ウイルスの存在に注目するだけで、身体のどの部分を調べているのかがわかるようになっています。

ウイルスの基本的な解剖学的構造と、ウイルスの種類を特徴づけるさまざまな形状、宿主細胞、遺伝コード
出典：AXS Biomedical Animation Studio
デューク大学ヒューマンワクチン研究所の同僚であるメリッサ・リーと私は、無関係の人々のウイルスを比較することで、その中に同居している人がいるかどうかを判断できることも示しました。人によってビロームの種類は大きく異なりますが、同居している人はビロームの約25パーセントのウイルスを共有しているようです。ウイルスは、咳などの典型的な伝染手段だけでなく、何気ない接触や流し台、トイレ、机、食べ物の共有によっても、ある世帯員から別の世帯員に感染する可能性があるのです。私たちは少人数しか調査していませんが、データによると、恋愛感情のないルームメイトは、恋愛感情のあるルームメイトと同じような割合でウイルスを共有しています。親密な接触による違いはほとんどないようで、同じ空間に住んでいるだけで十分なのです。

しかし、このパズルは厄介である。カリフォルニア大学サンディエゴ校のシラ・アベレス教授は、男女の口腔内ウイルスに大きな違いがあることを明らかにした。ホルモンの影響かもしれないが、誰もそのような関係を証明したことはない。私たちは、ウイルスが地理的な集団によって大きく異なることを知っています。例えば、欧米諸国の人々は、非欧米諸国の人々と比べて、ウイルスに多様性がないことが分かっています。このような違いは、食事と環境の両方に関連している可能性があります。

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人体内で一般的なウイルス種が生息できる領域
出典：AXS Biomedical Animation Studio
浮浪者なのか逃亡者なのか？
ヒトのウイルス群の多くは細菌に感染するが、組織内の細胞に直接感染するものも少なくない。これらのウイルスは、私たちの免疫システムが抑制してしまうため、少数派なのかもしれない。スタンフォード大学のイワン・デ・フラミンクは、臓器移植を受けた人が拒絶反応を起こさないように免疫抑制剤を飲まなければならない場合など、人の免疫システムが強い影響を受けると、特定のウイルスの存在が劇的に増加することを明らかにした。このような場合、病気を引き起こすことが知られているウイルスと、そうでないウイルスの両方が増加することが分かっています。このことは、通常の環境下では、私たちの免疫システムがウイルスを抑制しているが、免疫が低下すると、ウイルスが容易に増殖することを示唆している。

COVID-19では、このような日和見主義が見られるかもしれません。SARS-CoV-2ウイルスで病気になった人、特に重症の人は、併発症を起こすことがあります。最も多いのは、黄色ブドウ球菌や肺炎球菌などの二次的な細菌性肺炎や菌血症（血液中に細菌が増えること）です。また、頻度は低いですが、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルスなどのウイルス性感染症も併発しています。また、エプスタイン・バー・ウイルスやサイトメガロウイルスなど、ウイルス群の中に潜んでいるウイルスが再活性化する場合もあります。免疫系がCOVIDに注意を払っている場合、患者は他のウイルス感染症にかかりやすくなる可能性があります。

アドバタイズメント
多くのファージは、ハンターであるにもかかわらず、長い間獲物と共生し、決して暴発しないこともある。ウイルスは、遺伝子の指示分子（ウイルスの遺伝暗号）を包んだタンパク質の球に過ぎない。ある種のファージは細菌に感染すると、そのゲノムを細菌のゲノムに統合する。ある種のウイルスはすぐに繁殖し、宿主の細菌を殺すが、他のファージは宿主の中で静かに冬眠しているかのように存続する。これはおそらく、宿主細菌が分裂してゲノムのコピーを作るときに、ファージのゲノムもコピーしてしまうという生存戦略なのだろう。このモデルでは、宿主の生存がファージの生存を左右するため、ファージは宿主を維持することに利害関係がある。このような戦略がなぜファージに利益をもたらすかは明らかであるが、細菌に利益をもたらすかはあまり明らかではない。なぜか、体内の多くの細菌は、ファージと共存することに慣れてしまっているようだ。

機会があれば、冬眠中のファージが目覚めて多くの子孫を作り、宿主細胞を殺してしまうかもしれない。このとき、ファージは細菌の遺伝子も一緒に持っていくことがある。このペイロードは、ファージが次に感染するバクテリアに利益をもたらすこともある。例えば、唾液の中に含まれるファージは、細菌が私たちの免疫システムを回避するのを助ける遺伝子を持っていることが分かりました。また、細菌が抗生物質に抵抗するのを助ける遺伝子を持っているファージもあります。ファージは抗生物質で死ぬことができないので、そのような遺伝子は必要ありません。したがって、ファージが細菌に遺伝子を与えることは、宿主の生存を促すことになり、ファージの生存と同義です。このような遺伝子導入はよく見られることです。

ファージは宿主を守るために、さらに工夫を凝らすことができる。肺炎の原因菌として知られる緑膿菌は、さまざまな病気の引き金となる。嚢胞性線維症などの肺の病気を持っている人は、この細菌を殺すように設計された抗生物質を飲んでも、肺からこの細菌を取り除くことはほぼ不可能である。緑膿菌の中には、糸状ファージと呼ばれるものをゲノムに組み込んでいるものがある。2019年、エリザベス・バーグナーやポール・ボリキーらスタンフォード大学のグループが率いる研究者たちは、糸状ファージが、バクテリアが抗生物質から隠れるための保護マント-炭水化物とタンパク質の層を形成することを発見しました。これにより、細菌は抗生物質がなくなるまでその場にとどまり、別の日に感染症を引き起こすために生き延びることができるのです。

私たちを助けるウイルス
私たちの体内に存在するウイルスを利用して、私たちの健康を増進できないかと考えるのは、それほど大きな飛躍ではないだろう。私たちはすでに、このようなことが自然に起こる事例をいくつか発見している。ファージが細菌を探して体内を移動するとき、鼻、喉、胃、腸などの粘膜の表面にある細胞と結合するものがある。ファージはそこで複製することはできないが、脆弱な宿主が寄ってくるのを待ち構えることができる。

このプロセスによって、理論的にはいくつかの病気から私たちを守ることができる。例えば、サルモネラ菌に汚染された食品を食べたとしよう。その細菌が胃の膜に沿ってブラシをかけると、そこにいるファージが表向きは細菌に感染して、病気を引き起こす前に殺してしまうかもしれない。このように、ファージは私たちを病気から守る事実上の免疫システムとして機能する可能性があるのです。まだ誰もこれを証明していないが、2019年にフィンランドの研究グループは、豚とニジマスの粘液に結合したファージが7日間そこに留まり、これらの動物に感染するある種の細菌から保護されることを示した。

アドバタイジング
注目を集めているファージは、オランダのラドバウド研究所のBas Dutilhが2014年に発見した「crAssphage」である。その後の研究により、世界中のほとんどの人に生息していることが明らかになったが、伝統的な狩猟採集民の集団は例外であるようだ。全く同じウイルスがこれほど広範囲に広がっているのは珍しいことであり、誰もこのウイルスと何かの病気との関連性を指摘したことはない。科学者たちは、このウイルスがバクテロイデスという一般的な腸内細菌の蔓延を制御していると考えている。もしそうなら、胃腸の状態を改善するために、この細菌を利用できるかもしれません。バクテロイデスは人間の糞便中に非常に多く存在するため、研究者は現在、飲料水が下水で汚染されていないかどうかを調べるために、飲料水中のバクテロイデスを検査しています。

医師は、抗生物質耐性菌の急増に対抗できるかもしれないファージに特に関心を寄せている。新しい抗生物質の開発が追いついていないのだ。世界保健機関（WHO）は、2050年までにこれらの病原体によって少なくとも年間1000万人が死亡すると推定しており、代替療法が不可欠となっているのです。ファージは100年以上前に発見され、医師はファージを使って病気を引き起こす細菌を治療しようとしたが、大きな成功は収められなかった。1940年代には、抗生物質がファージに取って代わり、世界のほとんどの地域で使用されるようになった。なぜなら、抗生物質の方がはるかに効果的であり、使用もはるかに簡単だったからである。現在、ロックフェラー大学の研究者たちのように、ファージ酵素を使ってメチシリン耐性ブドウ球菌感染症に対抗した医学研究者たちが、ファージに新しい目を向けている。

というのも、人間の免疫システムが過剰に反応し、危険なレベルの炎症を引き起こすかどうかが分からなかったからである。治療用のファージは細菌の中で増殖させるため、ファージを投与する前に細菌を完全に除去しなければ、細菌が過剰に攻撃的な免疫反応を引き起こす可能性があるのだ。現在では、ファージを精製する方法がより洗練され、副作用の心配はほとんどなくなりました。

しかし、感染症治療へのファージの使用を制限しているのは、有効なウイルスがなかなか見つからないことである。長年、研究者たちは、人間の病気を引き起こすバクテリアに効くかもしれないファージを、自然の生息地から探し続けてきた。しかし、ウイルスは糞便や唾液、痰の中にたくさん含まれていることが分かってきたため、研究者は、ファージの最も豊富な供給源の1つは地域の下水処理場であるかもしれないと考えるようになった。

そのようなファージのいくつかは、すでに実験的な治療に利用されています。同じくカリフォルニア大学サンディエゴ校のロバート・シュリー氏が監修した2016年の画期的な事例では、医師たちが下水からのファージと環境からのファージを使用し、薬剤耐性菌として有名なアシネトバクター・バウマニによって多臓器不全に陥った同校教授トム・パターソンの治療に成功しました。

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健康状態の改善
ヒトのウイルス体におけるウイルスの役割が解明されれば、治療の可能性がさらに広がるかもしれません。ワシントン大学セントルイス校のアレハンドロ・レイスは、マウスに投与したファージがネズミの細菌群集を形成することを明らかにした。しかし、ウイルスと細菌のどちらが先に変化するかは定かでない。もし、ウイルス社会が先に変化すれば、ファージは自分たちのために細菌社会を形成することができる。もし、細菌群集が先に変化したのであれば、ウイルス群集は、形を変えた細菌に侵入できるように適応しているだけなのだろう。研究者たちは、歯周病や炎症性腸疾患において、ビロームが大きく変化することを明らかにしています。

ヒトのウイルスを解明するには長い時間がかかると思われますが、わずか10年の間にどれだけの進歩があったかを考えることは重要です。10年前、多くの科学者はマイクロバイオームを、体内（主に腸内）に存在する小さな生物の受動的な層のようなものだと考えていました。現在では、マイクロバイオームには確かに安定した部分もありますが、活発に変化している部分もあることがわかっています。そして、最もダイナミックなプレーヤーはウイルスであるように見え始めている。2018年に行われた、アルツハイマー病で亡くなった人から提供された脳組織の研究では、高レベルのヘルペスウイルスが発見されました。そして2020年5月、実験室で脳のような組織を開発してきたタフツ大学とマサチューセッツ工科大学の研究者たちが、その組織に単純ヘルペス1を感染させると、組織はアルツハイマー病の人の脳をなめるアミロイドプラークに似た形成物でいっぱいになってしまったのです。古いウイルスが驚くべき役割を担っていることを発見するのは、驚くべきことです。

さらに詳しく調べていくと、人間の健康に影響を与える新しいカテゴリーのウイルスや、ウイルスを利用して人間のマイクロバイオームを操作し、病気から人間を守る新しい方法が見つかるかもしれない。もし私たち人類が、悪いウイルスを管理し、良いウイルスを利用する方法を見つけ出すことができれば、私たち自身がより強いスーパーオーガニズムになることができるかもしれないのです。

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この記事は、Scientific American 323, 6, 46-53 (December 2020) に "The Viruses Inside You" というタイトルで掲載されたものです。

doi:10.1038/scientificamerican1220-46

権利と許可
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David Prideは、カリフォルニア大学サンディエゴ校の感染症専門家であり、病理学の准教授である。彼の研究室では、微生物コミュニティーが人間のホメオスタシス、健康、疾病において果たす役割に焦点を当てている。Credit: Nick Higgins