腸のアンバランスは脳のアンバランスになる。神経・精神疾患と腸内細菌叢の関連性に関する総説

2023年3月4日 09:10

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REVIEW記事
フロントです。メド、2022年3月31日
第2部消化器内科
第9巻～2022年｜https://doi.org/10.3389/fmed.2022.813204
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
消化管内細菌と宿主の代謝とのクロストーク：微生物群調整剤の役割について

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腸のアンバランスは脳のアンバランスになる。神経・精神疾患と腸内細菌叢の関連性に関する総説
Laura Mitrea1,2、Silvia-Amalia Nemeş1,2、Katalin Szabo1、Bernadette-Emőke Teleky1、Dan-Cristian Vodnar1,2* （敬称略
1ルーマニア、クルージュ・ナポカ農業科学獣医大学生命科学研究所
2ルーマニア・クルージュナポカ農業科学・獣医大学食品科学・技術学部（クルージュナポカ
ここ10年以上、腸内細菌叢と脳、そして神経学的関連疾患との関係に対する関心が高まっています。複数の前臨床および臨床研究により、腸内細菌叢が健康状態全般を変調させる可能性が強調されていることから、腸内細菌叢が神経新生、精神・認知発達、感情、行動、および神経精神疾患の進行に重要な役割を果たすことは言うまでもない。腸内細菌叢は、腸脳軸を通じて、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、多発性硬化症、てんかんなどの神経・精神疾患の出現と進化に直接関係する重要な生物学的産物を産生します。本研究では、腸内細菌叢と脳の関連性、および最も一般的な神経・精神疾患の発症を形成するマイクロバイオームの役割に関する最近の研究をレビューします。さらに、神経精神疾患関連疾患の予防と管理のための非侵襲的な治療機会として、プロバイオティクス製剤の使用に特別な注意を払うものである。

図解抄録
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グラフィカル抄録

簡単な紹介
腸内細菌叢は、ヒトの宿主の中で相互関係を保ちながら進化する、豊富で多様な微生物群集を保護する非常に複雑な生態系である。同時に、腸内細菌叢は、宿主の健康状態と密接に関連する腸内細菌のすべてのゲノム特性をまとめたものである。さらに、ヒトの消化管は100兆個以上の微生物からなる寛大な環境であることから、マイクロバイオームは身体の偉大な「仮想臓器」であり、結果として宿主の体力、表現型、健康に影響を与え、調節する(1)。この複雑な生態系における不均衡として知られる「ディスバイオシス」は、あらゆる生理システムレベルで発現する可能性のある、さまざまなヒトの病気の原因となっています（2）。最近では、「ディスバイオシス」という概念が精神的な近道として使われる広義の用語であるにもかかわらず、腸内ディスバイオシスは、不健全な微生物叢と腸関連および腸外の両方の病変の病因とますます関連しています（3）。同時に、腸内細菌叢の複雑な性質は、個々の生物に特有のものでもあり、個体の良好な状態と、病原性微生物として知られる病原性微生物が排出された場合の不健康な結果の両方に極めて大きな責任があります（4）。さらに、代謝や栄養の恒常性、免疫系の機能、腸管バリアの完全性、脳活動はすべて腸内細菌叢の影響を受け、調節されており、宿主の重要な生理機能に直接影響を与えている(5). 腸内細菌叢と宿主のコミュニケーションに齟齬があれば、病気の発症の引き金になると考えられる（6-9）。

神経精神疾患関連疾患の発症率は増加傾向にあり、その発症における腸内細菌叢の影響は非常に研究されている（10）ことから、本総説では、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、多発性硬化症、てんかんなどの精神関連疾患の中で最も頻繁に見られる腸内細菌叢異常の結果として、微生物がどのように関わっているかを論じることとする。最近の総説では、腸内細菌が1つまたはいくつかの特定の神経疾患に与える影響に焦点が当てられていることに注目し、本論文では上記のような神経精神疾患の大きなスペクトルをカバーする。この文脈で、最も一般的な精神関連疾患の発症における腸内細菌叢の役割を検討した過去10年間に発表された科学文献を分析し、腸のバランス/不均衡と疾患の両方の結果に焦点を当てます。さらに、微生物は腸-脳軸の双方向コミュニケーションにおける重要なシグナル伝達成分であることから、このレビューでは、中枢神経系（CNS）と消化器系の相互コミュニケーション、および精神的健康状態への貢献について調査した。最後に、神経精神疾患の潜在的な非侵襲的治療機会としてのプロバイオティクスの使用についても議論した。

腸内細菌叢と精神神経状態は外的および内的要因によって調節される
健康状態や精神神経状態は、生活習慣、食事要因、医薬品摂取などの外因的・内因的要因によって形成されている。生活習慣については、腸内細菌叢と脳の関係に強い影響を与え、遺伝、炎症、神経伝達物質の不均衡などとともに、精神疾患の多因子病態に含まれる。一般に、身体活動的な人は認知障害の発症リスクが低く、認知能力も高いと言われています。その他、腸内細菌異常症の発症、ひいては脳機能障害の発症に大きな影響を与える生活習慣として、口腔衛生、ニコチン乱用、睡眠不足が重要です（11-14）。

また、食生活も健康維持に欠かせない要素です。人間の本質的な食習慣は、文化、宗教、社会の影響を受けています。それは認知能力と脳の進化を形成し、個人と集団の両方のレベルで精神的健康を調節する食習慣に力を与える。したがって、栄養はホメオスタシスを維持することも、疾患の発症に大きく寄与することもある。飽和脂肪酸やトランス脂肪酸を多く含む高脂肪食（HFD）は、リポポリサッカライド（LPS）発現菌の過剰発現によって微生物叢を改変し、全身循環中のLPSレベルの上昇や宿主の炎症性状態、シナプス可塑性の低下などをもたらすようです（15-17）。バランスのとれた腸内細菌叢は、短鎖脂肪酸（SCFA）のような様々な免疫調節化合物の産生・放出を通じて腸管関連リンパ組織（GALT）の調節環境を刺激し、様々な免疫疾患や神経疾患の発症予防に役立つ（18、19）。SCFA産生は、プレバイオティクスやプロバイオティクスの摂取、あるいは全粒穀物、豆類、ナッツ類、新鮮な野菜や果物を中心とした地中海食の順守によって形成することができます。肉、鶏肉、魚の適度な摂取は、プロバイオティクス細菌に発酵基質を提供する。地中海食は、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンなどの重要な神経伝達物質の合成に関連するビタミンBを多く含むため、特に臨床うつ病の発症率を低下させることが、さまざまな調査結果から示されている(20)。さらに、地中海食が気分や行動の変調につながるメカニズムは、モノアミン神経伝達物質のターンオーバーの促進に関係しています（20）。

また、精神神経状態は、生物学的または化学的由来の様々な要因によって影響される。生物学的な観点では、肥満、糖尿病、肺機能障害、泌尿器・生殖器疾患など、いくつかの生理学的な機能不全/疾患によって精神的健康が妨げられることがある(21、22)。化学的な観点からは、医薬品（例：薬物、抗生物質）のような特定の外因性化合物が、精神障害の出現や発症に大きく影響する可能性がある(6)。例えば、一般的に使用されている薬剤が腸内細菌叢の変調に与える影響に関する最近のメタアナリシスでは、分類や代謝能が大きく変化し、腸の機能的変化と関連していることが証明されています。この文脈では、分析した41種類の薬剤のうち19種類が微生物の特徴と関連していることが判明し、プロトンポンプ阻害剤、メトホルミン、抗生物質、下剤が腸内細菌叢と脳機能において最も強い関連を示し、これらの化学物質の乱用や誤用がレジストームプロファイルに広範囲な変化をもたらすことがわかった（23）。

薬物摂取の文脈では、抗生物質はおそらく複数の感染症に最も使用される薬物である。抗生物質は感染症と闘うための貴重な武器であるため、これらの化学物質は腸内細菌叢とマイクロバイオームの両方を変化させ、免疫の調節不全を引き起こす。抗生物質の摂取は、常在菌集団の均衡を崩すことによって腸内細菌叢の組成と機能に大きな影響を与え、宿主に長期にわたる悪影響を及ぼす(24, 25)。抗生物質の大量投与や長期投与は、腸と脳の両レベルで深刻な変化や不可逆的な損傷を引き起こす可能性があり（26、27）、一方、抗生物質を短期的に投与すると、認知能力の低下が見られる（28、29）。成体マウスを用いた研究(29)では、抗生物質を投与すると微生物群集に変化が生じ、大腸と血漿の代謝物プロファイルが変化することが証明された。また、抗生物質（アンピシリン、バシトラシン、メロペネム、ネオマイシン、バンコマイシンなど）が物体認識を阻害すること、脳由来神経栄養因子、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体サブユニット2B、セロトニン輸送体、神経ペプチドY系などの神経信号分子の脳領域での発現が、マウス成人で強く阻害されたことが示されています (29). 例えば、ファーミキューテス類とアクチノバクテリア類はプロテオバクテリア類とバクテロイデーテス類に急速に置き換わり、このことは大腸のSCFAレベルの低下と相関し、さらに神経や脳の機能障害と関連している（18、25、30-32）。消化器感染症やその他の感染症に使用される広域抗生物質（メトロニダゾール、ペニシリン、マクロライド、スルホンアミド、セファロスポリン、キノロンなど）は血液脳関門を通過し、脳組織にある程度浸透するため、神経学的悪化につながる（30、33）。Bhattacharyyaらは総説の中で、抗生物質の神経毒性には発作、精神病（妄想、幻覚）、躁病などがあることを強調している（34）。さらに、幼少期の抗生物質治療によって誘発された腸内細菌異常は、成人期に神経学的に好ましくない影響を与える可能性があり、過敏性腸症候群（IBS）、アレルギー、肥満、糖尿病などの病気の発症にも好ましい影響を与える（18、35-39）。さらに、抗生物質の長期投与は、腸-脳軸に沿って相互作用する神経調節物質のレベルの著しい変化と関連しており、それが後に認知障害、トリプトファン代謝経路の動態の変化、成人の脳における脳由来神経刺激因子、オキシトシン、バソプレッシンの発現の著しい減少につながる（35、40）。すなわち、利用可能な臨床データは、抗生物質治療が、短期的な一時的変化から長期的な永続的変化まで、様々な経路で腸内細菌叢の乱れを誘発することを指摘している（27）。さらに、精神衛生上、抗生物質の使用によって引き起こされる腸内細菌叢の変化は、海馬の神経新生の低下、記憶保持、物体認識障害と密接に関連していることが臨床研究によって明らかにされている（7、41）。

腸と脳の双方向のつながり
多くの研究が、腸と脳の間の双方向のコミュニケーション、およびこれらの関係から発症する障害を含む健康状態全体に及ぼす影響について取り上げています。この双方向のつながりは、自律神経系（ANS）、腸神経系（ENS）、内分泌系（ES）、免疫系（IS）の交感神経と副交感神経の枝に密接に関係しています（6、31、42～44）。

腸内細菌は、腸-脳軸との相互作用を通じて神経系の発達と機能に影響を与える重要な役割を担っており、消化器系、CNS、ISを同時に調節することによって、腸、腸からの微生物群集、脳の間の複雑なコミュニケーションのネットワークを担うことから、「微生物-腸-脳軸」というモデルがより適切と考えられる（45、46）。腸と脳に代表されるENSとCNSの相互接続の背後にある生化学は、多くの可能な生理学的経路を包含する（47, 48）。例えば、シグナル伝達分子を輸送する神経回路、ISの活性化と起こりうる病原性の脅威に対する反応、ESによる標的腸ホルモンの生産と放出、アミノ酸代謝、短鎖脂肪酸（SCFA）生合成などである。これらのメカニズムは相互に関連しており、精神的健康の恒常性を担う主要な要因である(6, 42, 46)。それにもかかわらず、記憶機能障害における腸内細菌叢の影響は、無菌動物を用いて行われた研究でも報告されている（49、50）。微生物叢の存在は、セロトニン作動性システムを調節し、セロトニンのターンオーバーの増加と特定の代謝物のレベルが無菌動物の辺縁系で観察されたことが観察された（50）。

腸内細菌叢は、Bacteroides、Prevotella、Ruminococcusが支配する3つの重要な細菌腸型にプロファイルすることができ、それぞれの割合は食事とライフスタイルに依存する（5、51）。いずれにせよ、腸内細菌型は腸内細菌叢の「階層化」と訳すことができ、同時に各個人の微生物群集に特殊性を与えるものである(52)。腸内細菌は、食物や薬物の消化に果たす役割の他に、運動、ISの発達（粘膜および全身）、水分や脂肪の吸収と分布、異種物質の代謝、ビタミンKやSCFAの生合成に不可欠な生理的役割を持つ（19、53～57）。SCFAは、その神経活性特性とISやESを含む他の腸-脳シグナル伝達経路への影響により、腸-脳相互作用の媒介に重要な役割を担っているようである(58)。ヒトの体内では酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、コハク酸に代表されるSCFAは、細菌（例えば、Ruminococcus、Bacteroides、Roseburia、Prevotella）による繊維質の多い基質の発酵によって生成される飽和脂肪酸で、免疫細胞や免疫調節因子に影響を与え恒常性を維持します（19、59）。最後になりますが、腸と脳のリンクとはいえ、ヒトのマイクロバイオームは、神経新生、神経発達、および行動における重要な制御因子であるため、中枢神経系の健康と不調の両方に直接関与しています（5、42、51、60-63）。また、無菌動物を用いた研究により、腸内細菌群集がENSとCNSの両方の発達に不可欠であり、微生物のコロニー形成の欠如が両レベルでの神経伝達物質の発現と回転の変化と密接に関連しているという事実の考えが強化されている（50）。同時に、腸内細菌叢の障害は、胃排出や腸管通過の遅延、移動運動複合体の周期的な再発と遠位伝播の減少、および大腸の肥大化を通じて、腸の感覚・運動機能の変化と相関している(50)。

一般に、個体の微生物コロニー形成の大部分は出生後に起こり、主に母親の微生物叢に由来すると理解されている(64)。ヒトの微生物叢とさまざまな病態の発生との間には微妙なバランスがあり、食事、薬物摂取、生活習慣（喫煙、アルコール摂取、睡眠習慣の乱れ）などの外的要因によって調節され、腸内の細菌群集に容易に影響を与えることができます。さらに、SCFA、γ-アミノ酪酸（GABA）、トリプトファンなどの腸内細菌の代謝産物は、腸脳軸の制御に大きな影響を与えることが分かっています。例えば、動物性食品または植物性食品のみで構成された食事を短期間（5日間）摂取するだけでも、個人間の微生物遺伝子発現に影響を与える微生物群集構造が変化する（65、66）。動物性飼料に対する細菌群の反応は、胆汁耐性微生物（Alistipes、Bilophila、Bacteroides）の存在量が増加し、食物性植物多糖類を代謝する固形物（Roseburia、Eubacteriumrectale、Ruminococcusbromii）のレベルが減少していることが示された。発酵性食物繊維、プレバイオティクス、プロバイオティクスに基づく食事は、SCFA産生菌の増殖に寄与し、免疫、内分泌、迷走神経、その他の液性経路を通じて腸-脳コミュニケーションと脳機能に直接的または間接的に影響を及ぼす可能性がある(58)。

脳腸軸は、大脳皮質と消化器系の間に存在するコミュニケーションによってよく定義されている（50）（図1）。特に脳腸軸は、脳、脊髄、ANS、ENS、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸から構成されている（67）。脳腸軸の最も具体的な目的は、脳から発生する信号が、腸内細菌叢が与える反応や脳に伝わる内臓反応に影響を与えることである（68）。脳腸軸の障害は、IBS、機能性ディスペプシア、機能性胆道痛、慢性腹痛、胃不全麻痺、便秘、胃食道逆流症（GRD）、周期性嘔吐症候群（CVS）など、最も頻繁に起こる胃腸の症状や症候群の主因である（67、69）。消化管運動障害は、神経伝達系の異常によって作用し、通過の遅れや速さを引き起こす。

図1
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図1. 微生物叢-腸-脳の双方向の関係。1. 迷走神経は、消化器系の状態に関する情報を感覚線維を通じて脳に伝達する。迷走神経から脳への双方向通信、腸神経系（ENS）やニューロポッドを持つ腸内分泌細胞を通じてなど、さまざまな経路で脳の健康状態に影響を与える神経系、内分泌系、免疫系メッセージを腸内細菌叢に送る。また、プレバイオティクス、サイコバイオティクス、薬物、生活習慣などの外的要因の影響を受けて産生された消化管生理活性分子（神経伝達物質やホルモン、サイトカイン、微生物代謝物）は、脳毛細血管壁の内皮細胞、毛細血管を取り巻くアストロサイト端縁、毛細基底膜に埋め込まれた周皮からなる血液-脳関門を通って脳組織に到達している。2. 視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活性化は、視床下部からコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）が放出され、下垂体前葉から副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の供給を刺激することで特徴付けられる。ACTHは副腎に作用してストレスホルモン（コルチゾール）を産生・放出し、腸管上皮バリアの調節や免疫反応に関与する。3. 神経節を持つ腸内分泌細胞は、脳と腸の双方向コミュニケーションに最も重要な影響を与えるものの一つである。迷走神経による神経回路への腸管内分泌細胞のシグナル誘導は、痛み反応、背景感情、免疫反応、神経新生、神経発達を変調させます。また、迷走神経には免疫調節作用があり、消化器疾患や精神疾患（うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安症など）にも必須の役割を果たしています（画像はBioRenderアプリケーションで作成；https://app.biorender.com）。

脳と腸のつながりは、免疫や内分泌の仕組みと並んで、神経経路を通じて行われている(70)。腸管の末梢受容体からの情報は神経経路によって中枢神経系に伝達され、特に視床下部では皮質レベルで同化・評価され、ENSの作用に従って、生成された反応が送り返される(43)。視床下部は、扁桃体、内側視床、前帯状皮質と並ぶ大脳辺縁系の一部であり、"脳と身体の相互作用 "を司る。大脳辺縁系の主な機能は、内外の要因（痛み、恐怖、怒り、好奇心、無気力）の監視と反応、および感情の社会的シグナル（姿勢や表情）の処理に代表される（60）。ANSは、交感神経と副交感神経の細分化により、腸のレベルで制御を維持している。交感神経系については、脾神経の遠心性ルートにより、椎骨前神経節を通じて腸管領域を支配している。さらに、交感神経系の支配は、腸および尿道括約筋の収縮に関与し、腸の活動の低下とも相関している(67)。迷走神経（第10脳神経）は、眼筋神経、顔面神経、舌咽神経と並んで脳神経系、より正確には副交感神経系の一部である。感情状態、免疫反応、消化、心拍数、呼吸数の制御を司るため、脳と腸のコミュニケーションにおいて高い関連性を持っている（67、71）。迷走神経は、腸腔から脳への主要な経路であり、嚥下と発声を司る咽頭と喉頭、および内臓器官を支配している(67)。迷走神経からの感覚線維は、内臓（心臓、肺、膵臓、胃、肝臓、腸）の状態の情報を脳に伝え（線維の80〜90％）、逆に脳から内臓に伝える（線維の10〜20％）(71)。迷走神経はまた、ENSから放出されるいくつかの神経伝達物質（オキシントモジュリン、コレシストキニン、グレリンなど）と相乗的に作用し、食物摂取と食欲を制御する（71、72）。また、迷走神経は免疫調節作用を持ち、消化器疾患や精神疾患（うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安症など）において必須の役割を担っている（73-75）。迷走神経の機能メカニズムは、生体の適応ストレス反応と生理的恒常性を調整するコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を生成するHPAの活性化と調節から始まった（76）。

環境ストレスや全身性の炎症性サイトカインによって、視床下部からコルチコトロピン放出因子が分泌され、HPAが活性化される。コルチコトロピン放出因子は、副腎皮質刺激ホルモン分泌に続く下垂体への刺激にも関与している。この刺激により、免疫抑制メディエーターであり、多くの臓器に影響を与える主要なストレスホルモンであるコルチゾールが放出される(67, 77)。迷走神経とHPAの複合的な活動により、脳と消化管細胞、より具体的には免疫細胞、上皮細胞、腸管ニューロン、平滑筋細胞、カハール間質細胞、腸クロムファイン細胞との間に高い相互作用が生じ、実質的には微生物叢によってすべてが調節される(67)。エンテロクロマフィン細胞は、腸内分泌細胞および神経内分泌細胞の一部として、脳と腸の双方向コミュニケーションに最も重要な影響を与えるものの1つである。迷走神経が腸クロマフィン細胞のシグナルを神経回路に伝達することで、痛みに対する反応、感情の背景、免疫反応の調節が大きく変化することがある。無菌動物実験では、腸の微生物コロニー化がHPA反応の正常化を誘導することが観察され、腸内細菌叢からの入力を処理するための神経可塑性を可能にする臨界時間間隔の存在という考えを裏付けている(50)。

微生物叢の変化が直接的に影響する神経疾患
腸内細菌叢は、中枢神経系とコミュニケーションをとり、神経伝達物質を生合成し、神経系の健康状態に影響を与える。また、人間の行動、気分の状態、感情にも関与している（60, 78）。腸内細菌叢と中枢神経系との相互作用は、神経変性疾患や中枢神経系の腫瘍の出現や進行に重要な影響を及ぼすケースもある(79)。その上、腸内細菌叢と宿主の間には共生関係があるため、その動的な破壊的相互作用は、大脳皮質へのダメージを含む宿主の健康への重大な影響をもたらす（80、81）。神経変性がENSの機能不全のために起こるにもかかわらず、神経変性疾患を経験する患者が腸の機能不全や微生物異常に遭遇することが、多数の臨床研究によって示されている（81、82）。このことから、腸内細菌異常と神経変性疾患の発症には強い相関があると考えられるが、神経変性疾患の進行に伴って腸内細菌異常が誘発されるのか、それとも結果として起こるのかは、まだ完全にはわかっていない。したがって、このプロセスを完全に理解するためには、より多くの臨床研究が必要である。

うつ病、不安神経症、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、多発性硬化症、てんかんといった中等度から重度の神経関連疾患は、すべて腸内細菌叢の変化と関連していると考えられ、さらに遺伝や環境要因（食事や生活習慣、抗生物質治療、地域など）と関連している（47、51、83）。最後に、生活習慣や食習慣の変化が健康状態を悪化させ、精神的な健康にも影響を及ぼすことから、神経性食欲不振症も、生理的・心理的に劇的な影響を及ぼす衰弱性精神疾患に分類される(84)。神経性食欲不振症は、不屈の自己飢餓を特徴とする罹患率と死亡率の高い重度の強迫性摂食障害であり、主に胃腸の不調を高めるために回復率の低下を伴う（85、86）。以下のレビューでは、腸のアンバランスの影響と発症した病気の重症度を考慮し、最も一般的な精神関連疾患について探っていく。

うつ病
うつ病、より正確には大うつ病性障害（MDD）は、重度の精神的罹患を伴い、いくつかの重要な機能、特に食欲、常に低い気分、認知プロセス、精神運動、および睡眠に関して、致命的な結果を頻繁にもたらします（87、88）。有病率の継続的な増加により、うつ病は世界の疾病負担において重要な役割を果たし、約2億6400万人に影響を及ぼしている(89)。生物学的、環境的、遺伝的要因とそれらの相互関係は、MDDの主な誘因と考えられています。現在、MDDは通常、抗うつ剤（例えば、エスシタロプラム、イミプラミン、フルオキセチン、フェネルジン、ベンラファキシン、デシプラミン、ブプロピオン、アリピプラゾール）で治療されており、シナプス間隙の神経伝達物質密度を強化し、脳内のノルピネフリンやセロトニンなどの同族輸送体を阻害している。うつ病に関係する同じトランスポーターやレセプターは腸にも存在し、それらは密接に相互作用しているか、腸内細菌叢の影響を受けている（58、90-93）。また、Cussottoらによれば、三環系、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、新規化合物が抗うつ薬の4大クラスである（94）。最近の研究によれば、精神疾患の治療のための新しい向精神薬の開発において、宿主のマイクロバイオームは主要なターゲットとして優先されるべきであり、複数の抗うつ薬がヒト腸内細菌叢の代表株、特にAkkermansia muciniphila、Bifidobacterium animalis、Bacteroides fragilisに対して抗菌作用を示す（95，96）。Macedoらの研究(97)と同様に、抗うつ剤には抗菌作用があり、MDDの治療に用いられる薬剤の有効性に関係していると考えられる。同時に、抗菌剤の中には神経保護作用や抗うつ作用を持つものもある。したがって、MDD治療における抗うつ薬のメカニズムは極めて複雑であり、安定した結論を出すにはさらなる研究が必要である(97)。マイクロバイオームの変化は、うつ病患者における末梢免疫応答障害の主要な誘因の一つであると考えられる（88）。とはいえ、人口の大部分は、うつ病の標準的な薬物療法に反応しないのである(98)。うつ病の持続には炎症反応や過度のストレスが関与しているが、腸内細菌叢も神経心理学や経路の不調和に大きな役割を果たしている（99、100）。腸内細菌叢、IS、ストレスマトリックス間のこの相互リンク関係は、Cheungら（91）とCruz-Pereiraら（100）による2つの最近のレビューで証明され、ストレス応答が（HPA軸を通じて）闘争・逃走アプローチを引き起こし、微生物叢が生成するすべてのシグナル因子とともに、神経炎症プロセスを引き起こしてさらに鬱を誘発すると示唆した。

脳-腸-微生物叢の軸がうつ病の進化に不可欠であることは多くの研究で証明されており、健康な人の腸内細菌叢とうつ病の人の腸内細菌叢を比較すると、後者は大きく変化している（50、101-104）。Jiangらによる研究（105）では、MDD患者と健常対照者の腸内細菌叢を比較した結果、プロテオバクテリアとバクテロイデーテスの増加、ファーミキューテスの割合の減少など、3つの主要レベルのファイラに有意差があることがわかりました。さらに、バクテロイデス属はMDD患者で有意に減少した。さらに、Alistipes属とEnterobacteriaceae門の種が高く、これはいくつかの代謝性疾患とも関連していた(105)。同じ結論は、Zhengら(106)が、MDD患者の腸内細菌叢をコロニー形成したマウスが、うつ病様態を上昇させることを実証したものである。ここで、MDD患者と健常者のFirmicutesについては、Firmicutes門内の一部のメンバーにおいてのみ、門のレベルでは有意な差は見られなかった。Naseribafroueiらは、MDD患者においてBacteroidalesの割合が過剰であり、Lachnospiraceaeの量が抑制されていることを明らかにした(107)。

MDD患者を対象とした臨床試験から得られた証拠（補足表1）は、彼らの腸内細菌叢が健常者のそれとは著しく異なることを示唆している。これらの研究で腸内細菌叢の乱れが指摘されたとはいえ、MDDと診断された患者と健常者との間の正確な相違はまだ議論されており、さらなる検討が必要である。

不安
不安状態は成人の間でかなり頻繁に見られ、全般性不安障害（GAD）は最も広く診断され、慢性的な形態の一つである（108、109）。世界中で、GADは全人口の約4-6％を占め、個人的にも経済的にも大きな負担となっている（110、111）。GADは、習慣的な否定的思考、揺れ動く思考（すなわち、集中力の低下、とりとめのない会話）、イライラ、睡眠障害、筋肉の緊張、少なくとも6ヶ月間生じる極端または制御不能な日常的不安によって反映されます（112、113）。GADは、その期間が12年以上にも及ぶため、慢性疾患とみなされている(114)。

不安な状況において、扁桃体の機能不全（HPS軸）は、生涯を通じて腸内細菌叢と同じように環境課題に対する脆弱性を持つ特徴的な形質である(115)。扁桃体とマイクロバイオータの両方の機能不全は、いくつかの精神疾患の発症と交差している（43）。消化管の炎症は炎症性サイトカインの放出を促し、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン6（IL-6）サイトカインの増加は、不安様症状と直接結びついている（101）。一方、セロトニンは、胃腸のパフォーマンスや腸脳軸の接続に不可欠な役割を持ち、認知や気分の神経伝達物質として重要な役割を担っている。セロトニン産生（主に消化管で生成される）の摂動によって、気分障害や不安障害が誘発されることがある(66)。さらに、ヒトにおける不安様エピソードは、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤ベースの薬剤（例えば、fluoxetine、sertraline、paroxetine、citalopram、venlafaxine、duloxetine）で主に治療されるが、これらは腸内細菌叢のプロファイルに影響を及ぼす（108, 116）.

無菌マウスを用いた研究では、母体分離のないマウスから移された腸内細菌叢が腸内異種叢にポジティブな影響を与え、抗不安行動を低下させることが示された(117)。不安と腸内細菌叢の関係を概説する動物に関する研究は他にもいくつかあるが（118-120）、GADの個人を対象とした研究はほとんどない。GAD患者を対象とした最初の研究では、腸内細菌叢が減少し、8つの属で変化が見られることが明らかになった(121)。また、健康な人の微生物叢と比較して、Bacteroidesの存在量が増加していることが観察され、これは不安障害に関連している可能性がある。もう一つの研究成果は、GAD患者においてSCFA生成菌（Sutterella、Faecalibacterium、Lachnospira、Eubacterium、Butyricicoccus）の優勢が低いことであった。Faecalibacteriumの量が少ないことから、腸内細菌叢におけるこの属の増加による精神疾患の好転に関する先行研究（105）の仮説が補強された（補足表1）。動物モデルやヒトの患者を対象に行われたいくつかの研究では、LactobacillusやBifidobacteriumなどのプロバイオティクスが不安に対して有益な効果をもたらすことが明らかにされている（115、122）。Messaoudiらは、Lactobacillus helveticus R0052とBifidobacterium longum R0175からなるプロバイオティクスがラットとヒトの両方に対して有益な抗不安効果を持つことを観察した（123）。

双極性障害
双極性障害（BD）は、重症で再発性の神経精神疾患であり、個人の1％以上が罹患し、うつ病や不安障害に次ぐ世界第17位の疾病負担となっている（124）。重要なドライバーは、根本的な脳の変化（年代生物学と神経可塑性の障害）、病態生理学的理由（環境または遺伝的原因）、またはニトロソ化および酸化ストレス、カルシウムおよびニュートロフィンのシグナル伝達経路、細胞生体エネルギーの変容からなる（125）。BDに罹患した患者は、超躁状態またはうつ病と躁状態のいずれかを経験します。BDは、急性の低気分、絶望感、強い不幸感、生活への無関心（抑うつ状態）、または高気分、極めて明るい思考、低い睡眠要求（躁状態）の期間によって定義されます。これらの症状は、生活の質を低下させ、機能的または精神的な障害や、自殺による致命的なリスクによって区別される(44)。

刻々と変化する腸内細菌叢、体質、認知障害との間に双方向の関係があることは、いくつかの研究によって裏付けられている(126)。健常者と比較して、BDと診断された患者は、腸管内腔に由来する細菌転座マーカーが増加しており、おそらくこれらの状態を表す炎症の上昇を裏付けている（127、128）。また、BDは代謝異常や肥満とも関連し、複雑な病態や予後不良の原因となります（129, 130）。現在、BDと診断された患者は、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、オランザピン、フルオキセチンなどの気分安定薬（主に抗うつ薬）で薬理治療を受けているが、これらは腸内の微生物群集に変化を及ぼす（44、128）。

便のマイクロバイオームに関する研究では、BD患者のマイクロバイオームが健常者のマイクロバイオームと有意に異なることが証明された(131)。重要な発見は、病気やうつ状態に関連する可能性のある自生腸内細菌であるFaecalibacterium属の量が少なかったことです。Painoldらの研究（125）でも、同じようにFaecalibacteriumの量が少ないことが判明しています。Faecalibacteriumの量を増やすことで、精神的に良い結果が得られる可能性があるが(132)、BDの被験者に観察された胃腸障害が報告されているため、細心の注意が必要である(44)。注目すべきは、McIntyreら(133)が、BDの被験者のClostridiaceaeの量が健常対照者の4倍少ないことを報告したことである(133)。ClostridiaceaeとCollinsellaは、炭水化物の発酵とSCFAの生成に関与しており（134）、Clostridiaceaeは、腸のバリアの完全性の維持においても重要であると考えられています。また、Painoldら（125）は、コレステロール値の上昇に関連するコリオバクテリウム科細菌の増加を報告しており（135）、乳酸菌の増加もBDに関する肥満の補助因子と考えられています（125、136）。BDとMDDの両方と診断された患者では、コルチゾールの分泌量が少ないためにビフィズス菌の数が少なく、ストレス反応にマイナスの役割を果たすと考えられています。一方、乳酸菌の割合が増えると、睡眠障害に有利に働く可能性がある（92、93）（補足表1）。

うつ病、不安障害、双極性障害の頻度や重症度は、食事によって調整することができる。植物性食品、新鮮な果物、オリーブオイル、魚、適量の乳製品、少量の赤身肉、少量から適量のワインを主食とする地中海食と、若年および高齢者におけるうつ病の軽減との関連を裏付ける研究がいくつかある（20、137～140）。一方、加工食品や揚げ物、精製された穀物、砂糖製品が豊富な西洋の食事は、女性の不安、うつ病、双極性行動のレベルの上昇と関連している（137、141）。

自閉症（Autism
自閉症スペクトラム障害（ASD）は、腸内細菌叢の変化と関連する最も深刻な世界的神経発達症のひとつと考えられています（6、142）。最近の論文によると、小児および青年におけるASDの有病率は増加しており、女児よりも男児の方が特異的に高い優位性を持っています（49）。2017年の論文によると、米国では68人に1人の子どもがASDに罹患しており（143）、2019年から2020年の2つの論文では、米国では59人に1人がASDと診断されていると報告されています（144, 145）。ASDは、逸脱した行動、コミュニケーションや集団的相互作用の不全、人間関係を構築する能力の欠如によって定義され、比較的軽微なものから重度のもの、衰弱したものまで様々である（143、146）。

いくつかの研究では、ASDは遺伝的要因、ISの誤作動、炎症、その他考えられる外的要因によって引き起こされると指摘されている。腸内細菌叢は、本疾患の重症度に直接関与する最も重要な要因の一つである。薬物、抗生物質療法、または不十分な栄養摂取による腸内細菌プロファイルの変化は、ASD発症の引き金となる異常な感情行動や神経学的誤作動と密接に関連しています（142、147、148）。ASDに関連する最も頻度の高い消化器症状は、有病率23～70%の範囲で、腹痛、便秘、ガス欠、下痢、鼓腸です（142、149）。

ASDの病因は、腸内細菌叢の構造の変化によって誘発される必須芳香族アミノ酸であるトリプトファンの代謝の変化と関連している(6, 150) (144, 151) 。トリプトファンは腸内細菌によって、神経系の恒常性維持に不可欠なインドールやインドール誘導体などの生理活性分子に変換される（152-154）。したがって、尿中排泄物中のトリプトファンおよびその由来代謝物の濃度が高く、血漿中の濃度が低いことは、ASD発症の高率と関連している（155、156）。さらに、常在菌が産生するSCFA（プロピオン酸など）の脳内蓄積量の異常は、マウスモデルやASDと診断された子どもたちの自閉症症状と相関しています（7、157）。

微生物の腸内コミュニティやその代謝産物で発生するディスバイオシスは、動物モデルと子どもの両方においてASDの発症に直接影響する(158)。Xuら(142)がASDと診断された254人の患者を含む9つの研究に対して行ったメタアナリシスでは、自閉症の子どもは対照群と比較して、Akkermansia、Bacteroides、Bifidobacterium、Parabacteroidesコミュニティの濃度が低下し、検出された全微生物からFaecalibacteriumコミュニティが増加すると指摘されています (142).

母親の微生物の荷物が後の神経発達を調節することを示す研究もある。例えば、6ヶ月以上母乳で育てられた乳児は、ASD発症のリスク低下と関連している(159)が、出生時から哺乳瓶を通して母乳を与えられた乳児や粉ミルクで育てられた乳児は、ASD発症に関連する神経学的および行動的変化を受けやすい(160)。そのほか、妊娠中の喫煙、アルコール依存、薬物摂取、HFDなどの母親のライフスタイルや習慣は、子孫の微生物叢やその後の社会的行動の変化を誘発します（148、161-164）（補足表1）。

現在のところ、ASDの治療には決定的で効果的な治療法はない。ビタミン、プレバイオティクス、プロバイオティクス製剤、マルチミネラルなどのサプリメントの投与や、個人に合わせた食事療法、精神薬理療法や教育療法は、このような状況に直面する家族にとっての代替手段です。

統合失調症（Schizophrenia
統合失調症（SCZ）は、かなり多様で多面的な障害を特徴とする破壊的な神経精神疾患とみなされており、世界人口の約2100万人（1％未満）が罹患している（165、166）。Owenら(167)によると、SCZでは、「陽性」症状（幻覚、妄想で現実から引き裂かれる）、「陰性」症状（意欲の障害、自由な発言の低下、社会的孤立）、知的障害（低成績、いくつかの精神障害）として特徴づけられる3つの主要なタイプの症状がある（166)。本疾患では、身体的な健康問題や自殺の素因が併存するため、健康な人と比べて平均寿命が15年未満になると予測されている(168)。

SCZの主な原因は明らかにされていませんが、環境要因や遺伝的要因を含む複合的なものと推定され、一般に脳の完全な成熟前に発症すると言われています（169、170）。いくつかの神経伝達物質（GABA、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン）は微生物によって産生され、特にドーパミンはSCZの疾患発症と進行に必須であることから、精神病は腸内細菌叢によって制御されていると言うことが適切である（171）。SCZだけでなく、ほとんどの神経発達障害において、腸内細菌異常は行動に影響を与える顕著な役割を持つ(172)ので、胃腸の炎症や腸管運動の低下はSCZの進行に関係している(173, 174) 。SCZや他の精神疾患に関連する恒常的なストレスは、腸内細菌叢に属する微生物に悪影響を及ぼす(165)。また、SCZの患者は、抗精神病薬治療や本質的な代謝異常のために、糖尿病、肥満、高血圧、心血管疾患などの他の代謝症候群を発症することが多い（175）（補足表1）。抗精神病作用を有する神経伝達物質ベースの薬剤（例：クロルプロマジン、クロザピン）で治療を受けているSCZと診断された患者には、腸内細菌叢プロファイルに違いが見られます（167、175）。

腸内細菌異常症とSCZの関係を明らかにするために、特に中国人を対象に、SCZ患者と健常対照者の腸内細菌叢を比較する研究がいくつか行われた（176）。Zhengら(177)は、患者と対照者の腸内細菌叢の間に有意な変化を認め、微生物組成は健常者ほど多様化していなかった（α多様性数が異常に低かった）。この異常な微生物状況は、主に、健康な腸の維持に不可欠なClostridiales目に属するRuminococcaceaeとLachnospiraceaeファミリーの数が少ないことで定義された。その他の基本的な違いは、健康なコントロールと比較して、Prevotellaceae、Veillonellaceae、Bacteroidaceae、Coriobacteriaceaeなどの細菌ファミリーの数が増加したことであった(177). Shenら(178)はまた、SCZ患者においてClostridiales目（LachnospiraceaeおよびAlkaligenaceae）の減少およびProteobacteria目（Prevotellaceae、Veillonellaceae、Lactobacillaceaeなど）の増加を報告している(178). 一般に、細菌分類群に関する研究の間には大きな不整合があり、患者と対照のサンプルサイズを増やすことで、ディスバイオシスとSCZの関係をよりよく概観することができるだろう（176、179、180）。

パーキンソン病
パーキンソン病（PD）は、アルツハイマー病を上回る2番目に多い神経変性疾患（約300万人が罹患）であり、最も普通の運動障害の主要なものである(181)。60歳以上の人口に特徴的な疾患であり、2005年から2030年の間に発症率が2倍になると予想されている(182)。PDは、脳の黒質にあるドーパミン作動性ニューロンの劣化により、ドーパミン分子のレベルが低下することで発症します(183-185)。

PDの症状は、徐脈、硬直、安静時振戦、姿勢不安定などの運動症状と、便秘、低体温、起立性低血圧、不安、不眠、疼痛、泌尿器系機能障害などの非運動症状に分類される（186-188）。多くの臨床研究や死後検査によると、PDの最初の徴候は、通常、運動器徴候の発症の数年前に、胃腸の異常（便秘）という形でENSに現れると推測される（181、187）。この考え方は、アミロイド蛋白であるα-シヌクレインが腸で同定・蓄積され、そこから迷走神経を通じて脳に伝播することから支持されている（181）。α-シヌクレイン蛋白の過剰発現は、PDの病態における毒性メディエーターである(189)。また、PD患者に対する薬物療法は、レボドパとして知られる3,4-ジヒドロキシ-L-フェニルアラニンのようなドパミン代替薬がほとんどである（185、186、190）。

腸内細菌は、PDの進展と症状において非常に重要な役割を果たします。この点は、Scheperjansら(191)が行った研究により証明されており、72人のPD患者の糞便マイクロバイオームと72人の対照被験者（健康な参加者）のマイクロバイオームが比較された。最終的に、PD患者はコントロール患者のマイクロバイオームと比較して、Prevotellaceaeの割合が77.6%低く、Enterobacteriaceaeが豊富であることが示されました(191)。さらに、腸内細菌叢の組成の変化は、姿勢不安定や歩行困難の重症度と関連している(192)。

最近の研究によると、食事はPDの症状軽減と予防のための重要な因子である。Perez-Pardoらによって発表された研究（190）では、ドコサヘキサエン酸（DHA）とウリジンを用いた食事介入により、PDの運動および非運動症状、ロテノンによる運動および胃腸の機能障害をPDに感染したマウスで防ぐことができると強調されています（190）。多くの研究論文と同様に、ロテノンへの曝露は、ドーパミン作動性神経毒性の発現により、PD発症の危険因子となりうるという疫学的証拠がある（13、193）。さらに多くの研究が、PDのリスクを減少させる地中海食の関連性を指摘している。地中海食は、ポリフェノール、一価不飽和および多価不飽和脂肪酸を豊富に含む食品など、新鮮で加工されていない食品の消費を意味し、PDにおいて最も重要なのは、食物繊維の大量摂取（25-30g/日）である（194、195）。大量の食物繊維はSCFA産生菌のエネルギー源となり、このように地中海食は乳酸やコハクといった抗炎症性産物の含有量を増加させる（194）。無作為化臨床試験（82名のPD患者）において、地中海式ダイエットは、PD-認知症と診断された患者の認知機能（視空間能力、実行機能の側面、短期記憶想起、言語スコア、注意、集中、ワーキングメモリー、時間と場所への志向性など）の合計スコアを大幅に改善したことが示されている（195）。

しかし、腸と脳のコミュニケーションについて、腸内細菌叢とPDの病態生理との関連に焦点を当て、より深く理解するためには、さらなる研究が必要である。

アルツハイマー型認知症
アルツハイマー病（AD）は、高齢化社会における認知症の原因として最も頻度の高い疾患であり、認知機能の進行性かつ不可逆的な低下をもたらす。リン酸化されたτタンパク質からなる神経原線維もつれの細胞内蓄積とアミロイドβ（Aβ）ペプチドからなる細胞外プラークがADの病態を規定する（196）。Aβの沈着は、脳内の酸化的損傷や神経炎症と関連し、シナプス消失や神経細胞死を引き起こすと考えられている。その生成と蓄積は一般的に40歳前後から始まるが、認知機能障害として現れるまでに20年以上かかることもある。したがって、ADの進行は、臨床的に明らかになった時点で治療ができないほど進行していることになる(197)。この事実は、食生活や生活習慣を通じてADの発症を予防・遅延させることの重要性を強調しています。

神経変性疾患は通常、高齢になってから明らかになりますが、その際、腸内細菌叢の組成は、食生活の乱れや薬物の摂取など、多様な要因によって影響を受けています。ADの発症は、腸管バリアの透過性亢進と免疫活性化から始まり、やがて全身性の炎症につながり、血液脳関門をさらに障害して神経炎症、神経損傷、そして最終的には神経変性を促進する生理的カスケードに関連しています（198）。加齢に伴う腸内細菌叢の組成の変化、すなわち多様性と安定性の低下は、アミロイド、LPS、およびその他の微生物の副産物を周囲の環境に大量に放出することにつながる。これらの二次代謝産物は、腸バリアの破壊につながる腸粘膜の持続的な炎症状態と関連している可能性があります。これらの分子の吸収は、炎症性サイトカインの産生に関連するシグナル伝達経路に影響を与え、その一部はADの病態に関連している(199)。いずれにせよ、AD患者の症状を予防・改善するために治療者が用いる薬物療法は、特にインスリン抵抗性において代謝マークを持つ化学化合物であるメトホルミン（23、200、201）と関連している（201）。

ADの腸内細菌異常症に関する臨床データでは、認知障害と脳アミロイドーシスを有する高齢者において、炎症性腸内細菌群Escherichia/Shigellaの存在量の増加と抗炎症性Eubacteriumrectaleの存在量の減少が、末梢炎症状態と関連している可能性があることが明らかになった（202）。腸内細菌叢の変化は、年齢と性別が一致した人の糞便サンプルにおいても、細菌の存在量における属全体の違い、すなわち、AD患者の微生物叢におけるFirmicutesとBifidobacteriumの減少、Bacteroidesの増加を通して観察された（203）。興味深いことに、グラム陰性菌の外膜に関連し、LPSとAD病態のために形成される関連もある。Zhanら(204)によると、LPSはラット脳においてアミロイド様斑の形成を促進し、ヒト脳に関するさらなる研究は、LPSと他の要因との組み合わせがAD神経病理を引き起こす可能性を示唆する。

結論として、動物実験とヒト実験の両方から得られた証拠は、AD発症時の腸内細菌異常とミクログリア活性化の関連を支持し、腸内細菌叢をリモデリングすることによるAD治療の新規戦略を促進している（205）。この方向で最も一般的な非侵襲的調節因子は、主にファーミキューテスによる腸内コロニー形成に必要な基質を確保することができる多様な食事です。遺伝的要因は依然として制御不能であるため、ADの発症は、生活習慣などの間接的な危険因子の管理によって修正可能であると考えられる。Barnardら(200)は、AD予防のための食事とライフスタイルのガイドラインにおいて、制御可能な危険因子をいくつか挙げており、特に、身体運動、睡眠習慣、新しい学習を促進する定期的な精神活動などについて言及している。認知機能、ストレス軽減、睡眠、感情調節、および関連する生理学的アウトカムの改善に対する瞑想の有効性については、乏しい臨床エビデンスしか得られていない（補足表1、）。治療的介入としての瞑想を評価するには、より大規模で厳密なランダム化比較試験が必要である（206）。しかし、高齢の熟練瞑想者において、瞑想の実践が加齢に伴う脳の構造的・機能的変化を軽減する可能性を示唆する知見もある（207）。

認知症
認知症は、記憶障害、人格変化、思考力・社会性の低下、推理力の低下などの症状群を特徴とする精神疾患である。これらの症状はすべて、患者さん、家族、社会に身体的、心理的、社会的、経済的影響を与えます。世界では、現在、5,000万人の高齢者が認知症にかかっており、2,050年までに予想される増加数は約1億3,000万人です（208）。

認知症の行動・心理症状（精神神経症状）は、興奮、異常な運動行動、不安、高揚、イライラ、抑うつ、無気力、抑制不能、妄想、幻覚、睡眠・食欲の変化などで表される（209）。多くの研究により、認知症の第一の危険因子は高齢者のADによる神経変性であり、AD患者の約60-70％が認知症に至り、次いで認知症の第二の原因である心血管・脳血管疾患（脳卒中、臨床的に沈黙した脳梗塞、脳微細血管病変を含む）であることが確認されています（208、210、211）。小児期から、認知症を予防するためのいくつかの保護因子やメカニズムを個人のライフスタイルに取り入れることができる。まず教育であり、次に身体的、認知的、社会的活動である。

高齢者の認知機能低下と認知症予防のために、不健康な食事、アルコール依存、喫煙、糖尿病、うつ病、遺伝的要因、家族性集合体、高血圧、肥満、などの主要な危険因子を減らすことを目的とした無作為化臨床試験（補足表1）が行われている（208）。代謝および炎症経路が神経変性に本質的な役割を持つことを知れば、微生物叢の制御と調節は認知症予防の鍵となり得る。

バクテロイデスの減少や増加は、認知症などの認知機能低下の危険因子の減少や刺激に直接関係している(203、212)。Lactobacillus、Bifidobacterium、Streptococcusは、宿主の免疫プロセスの刺激、付着による病原体への障壁、微生物相の再確立、健康の回復、抗菌効果を持つ代謝物の生産など、人間の健康に対して複数の有益な効果を持つ最も研究されているプロバイオティクス菌株である（212）。認知症の文脈では、乳酸菌とビフィズス菌は神経伝達物質の活性と放出を改善し、特に学習と記憶のプロセスに影響を与える中枢および末梢神経系の神経伝達物質と密接に関連する代謝物であるアセチルコリンの生産を刺激することによってこの特定の病気に対する保護因子となると考えられている（212-214）。

Sajiら(214)が行った研究では、腸内細菌関連代謝物と認知症との関係が実証されている。彼らの研究では、2つの患者グループの糞便サンプルを調査した。認知症のないグループは82人、認知症の患者グループは25人である。その結果、フェノール、p-クレゾール、インドール、アンモニアなどの代謝物の濃度は、対照群よりも認知症患者の方が高いことがわかりました。糞便アンモニアは、認知障害やADの高い危険因子を示すため、認知症の有無と関連していた（214）。

腸内細菌叢の調節と神経変性疾患である認知症に関わるメカニズムについては、多くの文献がありますが、認知症に罹患したヒトにおけるプロバイオティクスと認知機能改善との関連については、より的を絞った研究が必要だと思われます。

多発性硬化症（Multiple Sclerosis
多発性硬化症（MS）は、腸内細菌叢の変化やCNSレベルの機能不全によって引き起こされる炎症性プロセスによって引き起こされる、もう一つの神経学的関連疾患である（6、215）。世界中で、MSの有病率は230万人を超えている(216, 217)。MSは、神経細胞の脱髄を特徴とし、神経変性につながる。脱髄のプロセスは、ミエリン抗原に特異性を持つB細胞や自己反応性Tリンパ球などの免疫細胞の活動によって生じる(216)。脱髄病変に続くMSの最も一般的な症状は、疲労感、トーピー、協調性の欠如、めまい、視力低下、筋肉痛、膀胱や腸の機能障害、うつ病です(218, 219).

腸内細菌叢は、ISを刺激し、調節すると同時に、MSの重症度と非常に密接な関係がある(220)。神経伝達物質（GABA、ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンなど）や、腸内微生物が中枢神経系の交感神経や副交感神経を通じて排泄する腸管リンパ球、サイトカイン、ケモカインなどの生体分子は、脳や脊髄の軸索の脱髄プロセスに影響を与える（221、222）。さらに、腸内微生物の異常代謝産物（SCFA）の合成は、リンパ球の機能とサイトカインの産生を妨害し、脱髄や神経変性の炎症プロセスをさらに誘発する可能性がある（61, 222, 223）。MSに罹患した患者の腸内細菌異常は、腸管透過性の拡大、微生物の移動、および生成された多数の炎症性メディエーター（例えば、TNF-α）による局所および全身の炎症と相関しており、これらはタイトジャンクション蛋白の発現を低下させ、腸管バリアの透過性の増大を引き起こす（224）。MSの治療薬には、テリフルノミド、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ベータインターフェロン、グラチラマーなどの免疫抑制剤があり、これらは腸内細菌叢や免疫転写体の変化と相関しています (225).

MSと診断された患者の糞便サンプルからの微生物多様性は、健常者と比較して、EuryarchaeotaとVerrucomicrobia phylaの増加レベルを示すことが観察された。特に、MethanobrevibacterとAkkermansiaの増加、Butyricimonas種の減少が観察された（221, 225）。再発寛解型MS患者を対象とした他の臨床研究では、Parabacteroides distasonisとPrevotella copriの減少、クローン病などの炎症性疾患に関連する最後の2種であるDoreaとBlautiaの増加が注目された(226). Cantarelら(227)がMS患者を対象に行った研究では、グラチラマーアセテート（現在MS治療に使用されている免疫調整薬）を投与した場合、未治療の患者と比較してBacteroidaceae、Lactobacillaceae、Clostridialesなどの微生物群に違いが見られることが分かった。また、グラチラマーアセテート未治療のMS患者にビタミンDを補充したところ、Akkermansia属、Faecalibacterium属、Coprococcus属が増加したことが同じ研究で示されています（227）（補足表1）。

MSは、複数の関連因子（環境、遺伝、食事、生活習慣）を伴う非常に複雑な疾患であるため、その治療は、MSと診断された患者の臨床結果を改善するために腸内細菌叢の調節にアプローチすることができる。Calvo-Barreiroら（228）が総説で強調しているように、腸内細菌叢のマークは、MSの早期発見のための潜在的な病原シグネチャーやバイオマーカーとして利用できるかもしれません。同時に、腸内細菌叢は、MSを治療するための免疫調節特性について、より深く研究される可能性がある(228)。

癲癇（てんかん
てんかんは、世界的な有病率が7000万人以上(229, 230)、16歳未満の小児の約0.5-1%に頻度がある、神経系障害の広範囲な異質なグループである(231). てんかんは、脳卒中、外傷、中枢神経系感染症、遺伝子変異、脳奇形、その他未確定の原因など、いくつかの理由で発生することがある(232)。てんかんの主な特徴は、再発する発作、神経炎症、細胞死、神経新生、脳内の不自然なネットワーク活動の超同期的な突出です(233)。てんかんは、当初、抗てんかん薬で治療されていた。しかし、25〜30％の人がこの治療法に失敗し（薬剤耐性てんかん）、迷走神経刺激や脳手術などの代替療法を受けるのが普通である(234)。

薬剤耐性てんかん（抗てんかん薬の例：ゾニサミド、ラモトリギン）では、患者の腸内細菌叢は組成が変化し、ファーミキューテス門やヴェルコミューテス門のような希少細菌が強化され複数存在し、常在菌は減少している（229、232）。健康なコントロールと比較した特発性焦点性てんかん患者30名では、Neisseria、Lautropia、Delftia、Campylobacter、HaemophilusなどのProteobacteria門がより多く見られました（235). Şafakら(235)の同じ研究では、Fusobacteria phylumは、てんかん患者に見られ、健常対照者に見られない別の細菌種であった。Xieら(236)は、同じようにProteobacteria門の増加を報告しています。これらの結果は、炎症と自己免疫機構がてんかんの発生に関与していることを示すものである。乳酸菌とビフィズス菌は、腸内細菌叢のリハビリテーションとともに、てんかんの予防的要素になると考えられる（229）。古くから行われてきた治療法であるが、最近、低炭水化物・高脂肪食であるケトジェニックダイエット（KD）により、腸内細菌の異常を改善することでてんかんの治療を行うことが提案されている（237）。KDの実施により腸内細菌叢の成分が変化し、代謝、神経精神、神経変性症状に対して有益な影響を与えることが、動物やヒトを対象としたいくつかの研究で証明されている(238)。

Olsonらによる2つのマウスモデル(239)では、KDの抗てんかん作用が実証された。KDを与えたマウスから対照食を与えたマウスに微生物叢を移植したところ、発作の予防効果が得られた。KD飼料を与えたマウスでは、腸内細菌叢は減少していたが、Parabacteroides merdaeとAkkermansia muciniphilaの増加が観察された（239）。また、これら2つの細菌を同時にマウスに投与した場合の抗痙攣効果も確認された。最近の探索的研究では、難治性てんかんの子供20人にKDを実施し、6ヶ月後の転帰を調査した(240)。10人の患者は発作頻度が50％未満に減少し、他の10人は50％以上の減少または無発作であり、脳波の結果も良好であった。腸内細菌叢の組成は、Bacteriodetesの増加、ActinobacteriaとFirmicutes phylaの減少で表されていた。発作軽減度が低い患者には、Alistipes、Clostridiales、Rikenellaceae、Ruminococcaceae、Lachnospiraceae（240）の数が多かった（補足表1）。

また、ペンチレンテトラゾール刺激ラットを用いた研究（241）で示されたように、発作強度の軽減、GABA活性の増加、認知能力の向上には、プロバイオティクス菌の投与が有効である。全体として、今後の研究が必要ではあるが、動物やヒトのてんかん患者の発作素因の調節における腸内細菌叢の重要性が実証された。

神経・精神疾患の治療薬としてのプロバイオティクス製剤の可能性
精神関連疾患の治療におけるプレバイオティクスおよびプロバイオティクス製剤の投与に関連して、過去10年間に相当数の論文（総説、原著論文、臨床試験）が発表されている。この点に関して、2013年に発表された2つの論文（242、243）では、腸内微生物と脳の関係に直接影響を与えるプロバイオティクスやプレバイオティクスが "サイコバイオティクス "という総称で呼ばれるようになったという重要な一面が示されています。この用語は、研究者によってさらに使用され、精神衛生状態に正確に影響を与え、神経および精神疾患の予防および治療において治療として投与することができる有益な微生物および／または細菌由来の化合物を定義した（137, 244-250）。サイコバイオティクスの主な役割は、感情、認知、全身、神経パラメータの変化によって特徴づけられる抗不安作用と抗うつ作用を発揮することである（245）。最近、さまざまな精神疾患に対するサイコバイオティクスの影響について行われたいくつかのメタアナリシスでは、精神関連疾患に対する非侵襲的な治療法として、これらの製剤の有益な効果が裏付けられている。例えば、Vaghef-Mehrabanyらが2020年に実施したMDDに対するサイコバイオティクスの影響に関するメタアナリシスでは、プロバイオティクス菌株が抑うつ症状にプラスの影響を与える可能性があると概説されています（研究基準を満たした32の論文のうち7つがMDDに対して有意な抗うつ効果を報告）（251）。また、他の臨床研究やメタアナリシスでも、動物実験において、ストレスに関連する行動やコルチコステロンの放出を抑えるという点で、Lactobacillus rhamnosus（JB-1）などのプロバイオティクス菌株のポジティブな効果が支持されています（252）。さらに、別のメタ分析では、Bifidobacterium breve（CCFM1025）のプロバイオティクス株が、MDDと診断された患者の精神疾患と胃腸の異常の両方を減衰させるという有望な結果を示していることが強調されている（253）。

よく知られているプロバイオティクス菌株であるLactobacilliとBifidobacteriaは、特にSalmonellaやEscherichiacoliの病原性菌株のように炎症性LPS鎖を構成しない外部構造から、腸と精神の恒常性に直接関与する（243）。乳酸菌やビフィズス菌は、うつ病や不安症の人の行動を改善する向精神作用があることから、サイコバイオティクスに分類される（243, 254, 255）。Liuら(254)が、幼少期にストレスを誘発した成体マウスと誘発しなかった成体マウスを対象に行った研究では、Lactobacillus plantarum株PS128が、試験動物のうつ病と不安様行動を軽減することが確認されました。さらに、L. plantarum PS128株は、幼少期にストレスを受けたマウスの前頭前野のドーパミンレベルを増加させ、ストレスを誘発されていない成体マウスのセロトニンレベルを増加させました（254）。より最近の発表では、Liuら（256）がストレスラットをLactobacillus fermentum PS150株で処理し、セロトニン作動性経路を調査しました。この研究では、L. fermentum PS150の摂取がラットの認知障害を低下させることが確認された。また、PS150株の向精神作用は、神経変性の抑制とストレスによるセロトニンの減少の防止によって示されました（256）。また、Lactobacillus helveticus R0052とBifidobacterium longum R0175からなるプロバイオティクス製剤を投与したマウスを対象とした研究では、タイトジャンクションバリアの完全性の再生、HPA軸およびANS活動の低下、腸管バリアの保護が観察されました（105、257）。

ヒトを宿主として行われた研究では、神経系の発達という点で、プロバイオティクスの予防的効果が支持されており、幼少期に重要な影響を与えることが分かっています。Romeoら（258）が早産児を対象に行った臨床研究では、108CFU/mlを超える濃度の乳酸菌（L. rhamnosus ATCC 53103およびL. reuteri ATCC 55730）を6週間投与すると、神経保護効果が得られることが証明され、1歳時に実施したHammersmith乳児神経学検査で確認できた (258). さらに、ASDと診断され、L. plantarum WCFS1株（1日の投与濃度1010 CFU/ml）を3週間投与された3～16歳の子どもたちでは、行動改善が認められました。プロバイオティクスを投与された子どもたちは、社会的行動の進歩、不安レベルの低下、コミュニケーション問題の減少を示した（259）。ASDと診断された4～10歳の子どもたちからなる別のコホート研究では、プロバイオティクス菌株であるラクトバチルス・アシドフィルス・ロセル11を2カ月間経口投与したところ、集中力がはるかに向上したことが注目されました（260）。

プロバイオティクスは、ネガティブな思考の減少を助けることで、成人ヒトの悲しい気分に対する反応性にプラスの効果をもたらすことが証明された。Steenbergenら（122）は、Bifidobacterium bifidum W23、Bifidobacterium lactis W52、L. acidophilus W37、Lactobacillus brevis W63、Lactobacillus casei W56、Lactobacillus salivarius W24およびLactococcuslactis（W19およびW58）からなる多種類のプロバイオティクス食品サプリを4週間にわたり、健康な若年成人20名に投与しました。試験終了後、改訂ライデン指数によるうつ病感受性尺度を用いて、悲しい気持に対する認知反応性の有意な低下が観察された（122）。別の研究では、不安関連症状に対するプロバイオティクスの好ましい効果を調査し、治療した患者の不安症状の軽減と社会的相互作用の改善という楽観的な結果を明らかにしました（261）。Barichellaらによって行われた臨床研究では、PDに伴う重度の便秘に苦しむ患者にプロバイオティクスを投与すると、患者の便通が大幅に改善することが確認された（262）。さらに、プロバイオティクスの摂取により、認知機能や代謝状態の改善が見られ、ADの新たな予防・治療法の選択肢となることが期待される（197, 198, 263）。

サイコバイオティクスとしてのプロバイオティクスは、消化器系と神経系の両方のホメオスタシスを維持する上で大きな可能性を持っています。精神関連疾患の文脈では、治療患者の健康状態、年齢層、単一および複数のプロバイオティクス製剤、投与量、および投与時間との相関について、より多くの研究が行われなければならない。プレバイオティクスやプロバイオティクスを食品として投与すると、消化管を通過する抵抗性、腸粘膜への良好な接着性、および全身循環で運ばれる特異的代謝物により、宿主の全般的な健康状態が維持される(264-266)。特にプレバイオティクスは、消化器系の有益な微生物の成長と活動を選択的に刺激することで間接的に作用し、消化器系、中枢神経系、免疫系、心血管系の保護など、宿主に有益な効果をもたらす非生存性の食品成分です（255、267）。プレバイオティクス製剤の神経精神作用について調査した臨床研究結果はほとんどない。しかし、Kazemiら（267）は、ガラクトオリゴ糖をプレバイオティクス基質として用い、抑うつ症状の軽減を評価する臨床試験を実施しました。また、短鎖フラクトオリゴ糖のプレバイオティクスを用いて不安症患者への影響を評価し（268）、フラクトオリゴ糖とガラクトオリゴ糖を併用して健康ボランティアのストレスホルモン、コルチゾール、感情処理能力への影響を探り（269）、オリゴフラクトース強化イヌリンでウェルビーイング、気分、認知性能を調査した（270）。実施された研究では、神経精神疾患に対するプレバイオティック製剤の有意な効果は認められなかったが、プレバイオティック製剤の治療可能性を評価するためには、さらなる無作為化臨床試験が明らかに必要である。

食品サプリメントとして使用され、同時にサイコバイオティクスとして使用されるプレバイオティックおよびプロバイオティック製剤は、法律の品質要件（世界保健機構による）に従わなければならない。すなわち、十分に特徴付けられ、意図した用途に対して安全でなければならない特定の微生物株を含み、科学基準または地方／国家当局の勧告に従って設計された良好な結果をもたらすヒト臨床試験によって裏付けられ、最後に、保存中に生存し有効量でなければならないというものだ（69、271）。さらに、EU諸国では、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスなどの食品サプリメントや、これらの要素を含む新規食品は、欧州食品安全機関（EFSA）の規則、特に規則（EC）No、1924/2006に従う必要があり、さらに欧州委員会の認可を受ける必要がある（272、273）。

図2は、精神生物学的製剤の可能性があり、精神関連疾患への影響を考慮して詳しく調査することが可能な、いくつかのタイプのプレバイオティクスおよびプロバイオティクス製剤または新規食品を示したものである。

図2
www.frontiersin.org
図2. サイコバイオティクスの可能な製剤プロバイオティクス株を強化したヨーグルト、牛乳、チーズなどの乳製品は、消化管に良い影響を与える最も消費される食品の一つであり、精神衛生上有益な意味を持つ可能性がある（274）。マイクロカプセル化されたプロバイオティクスや粉末化されたプロバイオティクスは市販されており、抗生物質治療後のサプリメントとして投与されている（275、276）。穀物ベースの製品は、プロバイオティクスの送達手段として使用されている（274）。プロバイオティクスを封じ込めた様々な食用バイオポリマーベースのコーティングは、プロバイオティクスの消費と非分解性包装材料の削減の両方を促進するために開発されている（277、278）。プロバイオティクスや生物活性化合物を容易に摂取できるように、プロバイオティクスを強化した果物、野菜、農産廃棄物由来の飲料が開発されている（264、279）。プロバイオティクスを補充した食用製品は、胃腸のホメオスタシスを維持し、神経系の健康に影響を与える。精神関連疾患の予防と管理におけるサイコバイオティクスとしてのプロバイオティクス食品の影響を考慮した、より深い研究が必要である。

おわりに
腸内細菌叢は神経・精神疾患の健康状態を形成しており、腸内細菌群集や代謝物の産生に何らかの不均衡が生じると、中枢神経系レベルでの不均衡が生じ、疾患の発現につながることがある。

本稿では、うつ病疾患、不安障害、双極性障害、自閉症、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、多発性硬化症、てんかんなどの神経変性疾患の発症において、微生物-腸-脳軸を通じて腸と脳が双方向にコミュニケーションすることを強調した様々な研究、動物モデル実験、臨床試験について紹介しました。双方向コミュニケーション、腸-脳、脳-腸軸に着目すると、情報伝達を担う主要な構成要素は迷走神経であり、炎症の調節、腸の恒常性の維持、食物摂取、満腹感、エネルギー恒常性の調節に重要な役割を担っていることが確認できた。さらに、迷走神経は、精神疾患だけでなく、他のストレス誘発性疾患や炎症性疾患の発症にも重要な役割を担っている。

今回調査したすべての疾患において、サイコバイオティクスとしてのプロバイオティクスが精神神経系のホメオスタシスの維持に重要な役割を果たすことが確認された。今後の展望として、患者の年齢層、健康問題、遺伝的背景との関連で、サイコバイオティクスが健康状態に与える影響に関する研究、およびシングルおよびマルチプロバイオティクス製剤、投与量、投与時間に関する研究に、より焦点を当てる必要がある。

著者寄稿
LMとD-CVは、レビューの構造を設計し、概要を説明した。LM、KS、B-ET、S-ANは文献検索を行い、第1稿を執筆した。LMとS-ANは、グラフの要約、図1、図2、補足表1を調整し、起草した。LMは、背景、自閉症、多発性硬化症、神経および精神関連疾患の潜在的治療法としてのプロバイオティクス製剤のセクションに貢献した。KSとS-ANは、腸-脳および脳-腸軸という双方向のコミュニケーションセクションを構築し、説明しました。KSは、外在的・内在的要因によって変調する腸内細菌叢と神経精神状態およびアルツハイマー病セクションに貢献しました。S-ANは、パーキンソン病と認知症のセクションに貢献しました。B-ETは、うつ病、不安神経症、双極性障害、てんかんのセクションに貢献した。D-CVは、図の構成も含めて原稿を修正した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンに承認を与えた。

資金提供
本研究は、MCI-UEFISCDI（助成番号：2 PCCDI）、CASEE奨励基金（プロジェクト番号：CASEE基金2021-2）の助成を受けました。

利益相反について
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

出版社ノート
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

謝辞
Lavinia F. Călinoiu (https://orcid.org/0000-0002-0198-0472)とAndrian Gh. Mărtau (https://orcid.org/0000-0002-0198-0472)に感謝します。Mărtau (https://orcid.org/0000-0001-8220-1030)には、有意義な議論と原稿の最終版の改訂をお願いした。

補足資料
本論文の補足資料は、オンラインにてご覧いただけます：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.813204/full#supplementary-material。

略語について
A β、アミロイドβ；ACTH、副腎皮質刺激ホルモン；AD、アルツハイマー病；ANS、自律神経系；ASD、自閉スペクトラム症；BD、双極性障害；CFU、コロニー形成単位。CNS、中枢神経系、CRH、コルチコトロピン放出ホルモン、CVS、周期性嘔吐症候群、ENS、腸神経系、ES、内分泌系、GABA、ガンマ-アミノ酪酸、GAD、全般性不安障害。GALT、腸関連リンパ組織、GRD、胃食道逆流症、HFD、高脂肪食、HPA、視床下部-下垂体-副腎軸、IBS、過敏性腸症候群、KD、ケトジェニック食、IL-6、インターロイキン6; IS、免疫系、LPS、リポポリサッカライド、MDD、大うつ病性障害、MS、多発性硬化症、PD、パーキンソン病、SCFA、短鎖脂肪酸、SCZ、統合失調症、TNF-α、腫瘍壊死因子-アルファ。

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受理された。2021年11月11日、受理：2022年2月23日。
発行：2022年3月31日。

編集者

マリア・テレサ・ロケッティ（イタリア・フォッジア大学
レビューした人

ホセ・A・ウランガ（レイ・フアン・カルロス大学、スペイン
Igor Łoniewski, ポメラニア医科大学, ポーランド
ポメラニア医科大学（ポーランド）Karolina Skonieczna-Żydecka
Copyright © 2022 Mitrea, Nemeş, Szabo, Teleky and Vodnar. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣例に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。

*Correspondence: Dan-Cristian Vodnar, dan.vodnar@usamvcluj.ro

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腸のアンバランスは脳のアンバランスになる。神経・精神疾患と腸内細菌叢の関連性に関する総説

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