炎症性腸疾患におけるディスバイオーシス：酸素仮説

ISMEジャーナル
ネイチャー・パブリッシング・グループ
炎症性腸疾患におけるディスバイオーシス：酸素仮説

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3695303/#!po=30.2632

リオネル・リゴティエ＝ゴワ

追加記事情報

要旨
健康な腸は、酸素濃度が低く、偏性嫌気性菌の大規模な細菌群集が存在することが特徴である。炎症性腸疾患（IBD）患者では、腸内細菌叢の不均衡が報告されているが、この不均衡を引き起こすメカニズムは依然として不明である。その結果、腸内細菌群のうち、偏性嫌気性菌が減少し、腸内細菌科を含む通性嫌気性菌が増加することが観察されています。偏性嫌気性菌から通性嫌気性菌への移行は、嫌気性細菌の崩壊を強く示唆し、腸内環境の悪化に酸素が関与していることを示唆している。IBDディスバイオーシスにおける酸素の役割というこの仮説を評価するための提案がなされている。この仮説が確認された場合、腸内の酸素を減少させることにより、微生物叢のバランスを取り戻す新しい手段が開かれ、現在の治療が有効でないIBD患者に新しい予防または治療戦略を提供できる可能性がある。

キーワード：嫌気性微生物症、ディスバイオーシス、IBD、腸内細菌叢
はじめに
炎症性腸疾患（IBD）には、回腸遠位部や結腸に発症するクローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などがある。IBDの発症には、消化管に生息する常在菌を代表とする腸内細菌叢が、消化管に炎症を起こす危険因子を持つ宿主の遺伝子座と関連して、中心的な役割を担っていると考えられています。常在菌は、宿主との相互作用の変化を通じて、不適切な免疫反応を引き起こし、IBDの誘発、永続、再活性化に関連しています（Xavier and Podolsky, 2007）。IBD患者において腸内細菌叢のディスバイオーシスが報告されているが、このアンバランスを引き起こすメカニズムは未だ解明されていない。本稿で提案する仮説は、腸内の酸素濃度の上昇がIBD患者における腸内細菌叢の異常の原因であるというものである。この仮説は、健常者の遠位腸の生理的嫌気状態と、IBD患者で観察される腸内細菌叢のディスバイオージスの微生物学的特徴の組み合わせに基づいている。

健康な人の腸内細菌叢
消化管は出生時には無菌状態であり、その後、無数の微生物によって順次コロニー形成される。ヒトの大腸にコロニーを形成する微生物種が次々と生まれる過程は、Mackieら（1999）およびAdlerberthとWold（2009）により概説されている。乳児における「古典的」なコロニー形成パターンでは、まず、大腸菌や腸球菌などの通性嫌気性菌が関与する。通性嫌気性菌による消化管のコロニー形成は、酸化還元電位（Eh）が高い、または電気陽性である腸内環境において出生後すぐに起こる（Grutte et al.） 通性嫌気性菌の増加は利用可能な酸素の消費を引き起こし、生後数日後に偏性嫌気性菌の到着を促す還元的な環境を作り出す。その後、健康な成人の大腸で観察されるように、酸素濃度に関連するEhは低いレベルまで減少する（Lind Due et al.） 酸化還元状態は、競争相手や潜在的な腸内病原体に対して抑制的な生理的環境を作り出すことによって、腸のコロニー形成に対する抵抗性に関与していることが提唱されている。Meynell (1963) は、マウスの腸管における抗菌機構におけるEhと脂肪酸の役割を解明した。彼は、無処置のマウスの大腸のEhは約-200mVであると報告した。ストレプトマイシン投与後、脂肪酸が減少し、酸化還元状態が＋200mVに移行し、同時にサルモネラ菌の個体数が増加したと報告している。健康な成人の場合、消化管の遠位部は酸素濃度が低く、通常、偏性嫌気性菌の大規模な群集が存在する。消化管内細菌の多くは、その嫌気性生理や酸素に対する感受性のため、未だ生体外で培養されておらず、培養されているものでも、長時間かつ手間のかかる技術を必要とする（Duncan et al.）

この15年間で、健康なヒトの腸内細菌叢の構成が培養によらない手法で探索され（Sekirovら、2010；Lozuponeら、2012）、さらにメタゲノム解析によって説明されるようになった（Qinら、2010）。パイロシークエンスによる16SリボソームRNAをコードする遺伝子の解析では、微生物相は10を超えないことが確認されている。腸内細菌の90%を占めるFirmicutesとBacteroidetesの2つの門は、主に偏性嫌気性菌である。より低い分類学的レベルでは、一般に一個人に最大1000種が存在する。メタゲノム解析の結果、個体間のばらつきの中で、個体間で共有されているのは60種未満であることが明らかになった。これらの種は、中核的な腸内細菌叢を代表している。異なる国の大腸サンプルの研究（Arumugam et al., 2011）において、3つの宿主のクラスタが記述され、腸内細菌型として同定された。これらのエンテロタイプの微生物叢は、種や遺伝子組成が異なるが、国や大陸に特定されるものではない。腸内細菌型は、薬物治療や栄養摂取に対して異なる反応を示すヒトのグループを表している可能性があります。Wuら（2011）は、長期的な食事パターンと腸内細菌の2つのタイプとの関連性を報告しています。しかし、腸内細菌の細菌群集は、明確なグループに属するというよりも、むしろスペクトルを形成していることから、腸内細菌のタイプの定義には最近疑問が呈されている（Yong, 2012）。

IBDにおける腸内細菌叢の異種性
IBD患者および健常者の腸内細菌叢を比較し、微生物学的シグネチャーがIBDと関連しているか、特にグループ、種、株、遺伝子、あるいは細菌エピトープが病気と関連しているかどうかを明らかにしました。腸内細菌叢の不均衡、すなわちディスバイオーシスは、CDおよびUC患者のサンプルで観察されました（Seksikら、2003；Sokolら、2006；Swidsinskiら、2007；Sartor、2008、Sokolら、2008, 2009）。Firmicutes門の多様性の減少が繰り返し観察された。すなわち、偏性嫌気性菌のこの門の種がIBD患者には少なかった(Ott et al., 2004; Manichanh et al., 2006; Frank et al.、2007)。この多様性の減少と一致して、メタゲノム解析により、IBD患者の微生物叢は健常者の微生物叢よりも遺伝子が25%少ないことが明らかになりました(Qin et al., 2010)。メタプロテオミクス解析では、さらに、タンパク質と機能的経路の枯渇が示されました(Erickson et al., 2012)。ファーミキューテス門では、健康な人の腸内細菌叢で優勢な種である、極めて酸素に敏感なFaecalibacterium prausnitziiが減少、あるいは消失していることが報告されています（Sokol et al.） これと並行して、大腸菌を含む腸内細菌科の通性嫌気性菌の優性化、すなわち過剰増殖が観察された（Darfeuille-Michaudら, 2004；Baumgartら, 2007；Kotlowski ら, 2007；Lupp ら, 2007）。腸内では好気性菌や珍しい細菌も検出され、その最たる例が偏性好気性菌であるMycobacterium avium subspecies paratuberculosis (Naser et al., 2004)であった。非血縁者の主な観察結果は、微生物組成の個人間変動や宿主遺伝子型の影響を避けるために行われた双子のペアを対象とした研究によるものと同様であった（Willing et al.、2009、Lepage et al.、2011）。

CDまたはUCについて一致または不一致の双子のコホートの研究では、パイロシークエンスが糞便中の細菌群集の組成を決定するために用いられた（Willingら、2010年）。患者の腸内細菌叢は健常者のものと異なり、特に回腸を含むCDでは結腸を含むものと比較して異なっていた。回腸CD患者では、Faecalibacteriumなどのコアマイクロバイオタが消失し、EnterobacteriaceaeやRuminococcus gnavusのレベルが上昇するなどの変化がみられた。UC患者について報告された組成は、健常者の組成と同様であった。しかし、UCを持つ双子のコホートに関する別のパイロシークエンス研究では、顕著な違いが観察され、細菌の多様性が少なく、放線菌やプロテオバクテリアが多いことが特徴的であった（Lepage et al.） しかし、これらの研究間の違いは、患者が寛解期または疾患活動期であったため、サンプリングの違いに起因する可能性がある。

Nagalingam and Lynch (2012) は、IBD患者における微生物変化の広範なリストを記録し、Mukhopadhyaら (2012) は、IBDと関連するプロテオバクテリアについてレビューしています。しかし、観察された微生物相の変化がIBD発症の原因なのか結果なのかは、まだ議論の余地があります(Manichanh et al., 2012)。

腸内細菌叢の異常は'dysanaerobiosis'なのか？
腸内細菌叢は一般に、多様性の低下と偏性嫌気性菌の減少、それに伴う通性嫌気性菌の増加、あるいは異常な好気性菌の出現が認められる。これらの特徴は、腸管生理学、特に遠位腸の細菌が遭遇する通常の嫌気性生物学的条件との関連において、驚くほど議論されていない。微生物学的観察と腸内の正常な生理学的条件との組み合わせにより、IBD患者の腸内共生不全における酸素の役割に関する仮説が導き出された（図1）。嫌気性細菌の崩壊を引き起こす酸素の増加は、通性嫌気性細菌、あるいは好気性細菌に生態学的選択的優位性を与え、それらの競争力を高めて過剰増殖を可能にすると考えられる。逆に、酸素に敏感で、酸素の存在によって害を受ける偏性嫌気性菌は、不利になるであろう。興味深いことに、Mondot et al. (2011)は、CDの活動期に存在する微生物群は高いEhsに適応していると述べているが、これらの著者らは、このシフトを酸素の増加に結びつけてはいない。嫌気性バクテロイデスは、F. prausnitziiに比べ、IBD患者のディスバイオーシスにおいて影響を受けると報告されることはあまりない。興味深いことに、一部のバクテロイデスはナノモル濃度の酸素の存在下で増殖することができる(Baughn and Malamy, 2004)。酸素存在下での生存は、糞便サンプルからバクテロイデスを分離するための逆選択の手段としてさえ使われている（Corthier et al.、1996）。また、極めて酸素に敏感な細菌（Faecalibacterium）と比較して、これらの細菌の酸素に対する感度が低いことも、酸素の役割の仮説を支持することになる。

図1
図1
IBDにおける腸内細菌叢のアンバランス、すなわちディスバイオーシス：酸素の役割？IBDの患者さんでは、腸内細菌叢の異常が観察されます。度重なる観察により、偏性嫌気性菌（F. prausnitzii）の減少、通性嫌気性菌（F. prausnitzii）の増加...が示されています。
Swidsinskiら(2008)が報告した健常者の糞便微生物叢のバイオストラクチャーは、腸内細菌科とF. prausnitziiの原位置と酸素供給量に関する情報を提供している。腸内細菌科細菌は、糞便と粘液の界面、上皮細胞の近くに観察され、糞便中には存在しないか割合が低い。F. prausnitziiを含むBacteroidesとFirmicutesは糞便中の内腔に高濃度で観察されるが、時に粘液中にも低濃度で観察される。F. prausnitziiは酸素に極めて敏感であるにもかかわらず、上皮細胞から酸素が拡散する腸管粘膜に付着していることが確認される。このパラドックスを説明するために、Khanら（2012）は最近、F. prausnitziiが低レベルの酸素の存在下でも増殖することを報告した。彼らは、F. prausnitziiがフラビンとチオールからなる細胞外電子シャトルを用いて電子を酸素に移動させていることを明らかにした。しかし、健康なヒトの腸内に存在するフラビンとチオールの両方が、F. prausnitziiが酸素の存在下で生存するために必要であり、IBD患者の傷ついた組織ではそうでない可能性がある。

Hartmanら（2009）は、小腸の移植と回腸吻合術を組み合わせた後に微生物組成をモニターし、腸内の酸素依存的なシフトを報告した。腸内細菌群集は偏性嫌気性菌から通性嫌気性菌が優占する群集にシフトし、IBD患者の微生物叢と同様に腸内細菌が増加した。回腸吻合部の閉鎖により、酸素が入り込むようになったと仮定すると、シフトは逆転し、偏性嫌気性菌が再び優勢になった。著者らは、細菌群集が偏性嫌気性菌から通性嫌気性菌または好気性菌にシフトした原因は酸素であると提唱した。腸内細菌は増加したが、大部分の患者で炎症は観察されなかった。注目すべきは、乳酸菌の増加がほとんど報告されていないIBD dysbiosisとは対照的に、乳酸菌も繁殖していたことです。乳酸菌とその細胞壁成分には抗炎症作用があることが研究で示されており（総説はMacho Fernandezら（2011）を参照）、乳酸菌の調整または補充がIBD患者の炎症反応を制限する可能性が示唆されています。

IBDでは、慢性炎症時にしばしば見られる消化管への血液の流入により、腸内細菌が存在する腸管粘膜や内腔で酸素を運ぶヘモグロビンの放出が起こり、酸素濃度の上昇が引き起こされる可能性があります。マウスモデルでは、炎症が微生物叢のディスバイオーシスを引き起こし、腸内細菌科細菌の過剰増殖を促進する可能性が示されました（Lupp et al.） CDにおける抗Tumor necrosis factor-α抗体治療が糞便微生物叢の組成と活性に及ぼす影響を評価したパイロット研究では、Faecalibacteriumの穏やかな増加が報告されており（Van Nuenen, 2005）、炎症反応の遮断がこの群を促進する可能性が示唆されている。また、酸素条件の変化は、炎症反応そのものによるもので、例えば好中球による活性酸素の放出によって、腸管組織に酸化的バーストを引き起こしている可能性もある。興味深いことに、Zhu and Li (2012)は、最近、酸化ストレスがIBDの構成要素であり、病態生理の根底にある提案されたメカニズムであることを裏付ける実験的および臨床的証拠について概説しています。Winterら（2010）は、活性酸素が内腔の硫黄化合物と反応して、Salmonella Enterica serotype Typhimurium（腸内細菌科に属する好気性種で腸管病原体）が使用する呼吸性電子受容体を形成し、偏性嫌気性菌の競合腸内細菌叢に対してサルモネラに成長の優位性を与えることを見事に示しています。

酸素仮説を評価するための視点と提案
ヒトの臨床研究および腸管炎症の動物モデルによって、IBDの病態はすでによく理解されており、酸素仮説を評価するために利用することが可能である。動物モデルであれば、腸内の酸素を追跡する方法をより簡単に適用でき、炎症時の酸素レベルの変化をin vivoでモニターすることができます。Heら(1999)が開発した非侵襲的な酸素測定が望ましいと思われる。Handaら（2010）によって開発されたPd-ポルフィリンのような酸素センサーによる処理も、生体内燐光測定法で局所酸素張力を定量化するために使用できるだろう。これらの酸素測定は、宿主と腸内細菌の両方を標的としたいわゆる「-オミックス」戦略と組み合わせて、酸素の潜在的な増加が宿主と細菌の相互作用にどのような影響を与えるかを明らかにする必要があります。重要なのは、ヒトの状態に最も近い嫌気性腸管生理を持つ動物モデルを選択することであろう。ヒトの臨床研究では、宿主と細菌に対する酸素の影響をin vivoで測定することで、同様のアプローチを適用することが可能である。病気の異なる段階（寛解期または活動期）の個人を対照とした縦断的研究が提案されている。宿主の遺伝子型や微生物叢の組成のばらつきを克服するために、双子のペアを用いた研究も検討されるべきである。腸管CDと大腸UCの間の腸管内細菌叢の違いを明らかにするために、腸管内細菌叢の特徴と酸素の測定が組み合わされる可能性がある。このような研究から得られるデータは、微生物叢の変化がなぜUCとCDで異なるのかについて、より深い理解を与えてくれるだろう。また、酸素が炎症の起こる小腸だけに存在するのか、それとも回腸型CDのように小腸から直腸まで腸内細菌の異常が起こる消化管に沿って存在するのかを明らかにすることができるだろう。

もし酸素が腸内細菌叢の異常増殖に関与していることが明らかになれば、IBD患者の大腸における酸素レベルの調節は、新たな研究領域を開拓し、IBD患者の健康のために新しい予防法や治療法を提案する手段となり、現在の治療が有効でない場合の代替治療法となる可能性があります。魅力的な戦略は、消化管遠位部の酸素を制限することによって、ディスバイオーシスに対抗することであろう。抗酸化剤などの薬理学的薬剤や、酸素を捕獲・消費する能力を持つプロバイオティクス微生物の経口補給が効果的であることが証明されるかもしれない。

謝辞
William Blackhall博士に英文校正と修正をお願いした。

備考
著者は利益相反を宣言していない。

論文情報
ISME J. 2013 Jul; 7(7): 1256-1261.
2013年5月16日オンライン公開 doi: 10.1038/ismej.2013.80
PMCID: PMC3695303
PMID: 23677008
リオネル・リゴティエ＝ゴワ1,2,*（英語版のみ
1INRA, UMR1319 Micalis, Jouy-en-Josas、フランス
2AgroParisTech, UMR Micalis, Jouy-en-Josas、France
*INRA-UMR1319-Micalis, Bât 222, Domaine de Vilvert, F-78350 Jouy-en-Josas、France. 電子メール： rf.arni.yuoj@siog-reittogir.lenoil
2013年1月20日受領、2013年3月17日改訂、2013年4月13日受理。
著作権 © 2013 国際微生物生態学会
The ISME Journalの記事は、Nature Publishing Groupの提供によりここに掲載されています。
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