COVID患者の重症度と死亡率に対する多価不飽和脂肪酸の効果。システマティックレビュー

哉百名

ライフサイエンス(Life Sci.) 2022 Jun 15; 299: 120489. オンライン公開 2022年3月28日 doi: 10.1016/j.lfs.2022.120489.
PMCID: PMC8958853PMID: 35358595
COVID患者の重症度と死亡率に対する多価不飽和脂肪酸の効果。システマティックレビュー
Afrooz Mazidimoradi,a Esmat Alemzadeh,b,c Effat Alemzadeh,c,⁎ and Hamid Salehiniyad,⁎の各氏。
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概要
背景
Covid-19死亡は、炎症性サイトカインの激しい増加と大きく関連しており、多価不飽和脂肪酸（PUFA）は免疫経路および炎症反応の調節に重要な役割を果たす。そこで本研究では、Covid-19疾患の予後に対する多価不飽和脂肪酸の影響を評価するために行われた。

方法と材料
PubMed、Scopus、Web of Scienceで包括的な検索を行った。系統的な同定を行うため、前述のデータベースにおいて、COVID-19、SARS-CoV-2、COVID、コロナウイルス疾患19、SARS COV- 2感染、SARS-CoV-2、COVID19、コロナウイルス疾患、脂肪酸、オメガ3、オメガ3脂肪酸、オメガ6、n 3脂肪およびオメガ9のキーワードに基づいてOR、 ANDを使用して検索が行われた。検索されたすべての論文を研究対象として検索し、End-Note X7 ソフトウェアを使用して研究を管理した。

結果
オメガ3およびオメガ6脂肪酸とCovid-19のリスクとの関係に関する知見は様々であるが、オメガ3サプリメントはCovid-19のリスクを12～21％減少させる効果があることが判明している。ほとんどの研究で、多価不飽和脂肪酸の欠乏による重症度の上昇と人工呼吸や入院の必要性が強調されています。また、オメガ3脂肪酸の欠乏がCovid-19の患者の死亡率を増加させることも実証されている。しかし、重症例では、患者の肺の脂肪酸レベルの上昇とサイトカインストームが、Covid-19患者の死亡の主な理由であるという警告もなされている。

結論
多価不飽和脂肪酸はコビド19のリスクを低減することができ、これは予防的で安価で安全な方法と考えられる。しかし、SARS-COV-2感染前または感染中に高用量のオメガ3サプリメントを摂取することのリスクについては、調査が必要である。

キーワード オメガ，脂肪酸，Covid-19，システマティックレビュー，死亡率，重症度
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1. はじめに
Covid-19はSARS-COV-2による急性呼吸器症候群疾患で、2020年初頭にパンデミックとして登場し、2021年9月には世界で2億3000万人以上が発症している[1]、[2]。本疾患は、年齢（特に60歳以上）、男性性、基礎疾患によって悪化し、その死亡率はインターロイキン6（IL-6）などの炎症性サイトカインの急激な増加と大きく関連しています[3]。SARS-CoV-2感染では、自然免疫細胞による炎症性サイトカインの過剰かつ無制限の産生が、血管内皮増殖因子（VEGF）、MCP-1、インターロイキン-8（IL-8）などの他の炎症性化学物質の分泌を強める一方で、内皮細胞におけるEカドヘリンの発現を低下させる[4]。VEGFとE-cadherinの発現低下は透過性と血管漏出に寄与し、covid-19感染者では肺機能障害（ALI）、急性呼吸器症候群（ARDS）、最終的には全身性の炎症と多臓器不全に至る[4], [5], [6]。このように、サイトカインストームは、コビド-19を悪化させ、死亡の原因にさえなりうる、疾病管理の重要な要因と考えられている。従って、コビド-19の感染を予防するための予防的アプローチは、炎症性サイトカインの放出を最小限に抑えることである[3]。ポリ不飽和脂肪酸（PUFAs）は細胞膜の不可欠な成分であり，膜リン脂質の構造的完全性と流動性に重要な役割を果たす．PUFAの抗酸化機能に加え、免疫経路と炎症反応の調節に重要な役割を果たし、炎症性サイトカインを増加させる傾向を持つウイルス性疾患の治療に有用である[7], [8], [9]。

PUFAsにはオメガ3 PUFAとオメガ6 PUFAがあり、前者は天然由来でαリノール酸（ALA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA） [2], [3] 、後者は主にリノール酸（LA）、アラキドン酸（AA） [10] が含まれています。

骨格筋、脳、肝臓、血小板、免疫細胞のリン脂質中の脂肪酸のうち、最大25%がAAに起因する[11]。AAと分子状酸素の相互作用により、プロスタグランジン（PG）、トロンボキサン（TX）、ロイコトリエン（LT）を含むエイコサノイドと呼ばれるメディエーターが生成される [12], [13]．炎症刺激などのある種の刺激があると、エイコサノイドの産生を著しく増加させるのに十分な量のAAが放出される。このような状況では、PGD2やE2、4-series LTsなどのエイコサノイドがより大量に生成され、炎症反応のメディエーターおよびレギュレーターとして機能します[12]。

最近の研究では、オメガ3 PUFAは、抗炎症反応を増幅し、過炎症反応をブロックし、全身性炎症反応症候群（SIRS）、および感染症の合併症の発生を低減することができる炎症の重要なメディエーターであることが明らかになっている[14], [15]. EPAおよびDHAの抗炎症作用の1つは、炎症刺激に応答する炎症性転写因子NF-κBの活性化の減少である。この効果は、炎症性シグナルの初期段階をブロックするEPAおよびDHAの膜媒介作用に関連している[16]、[17]。

しかし、EPAおよびDHAは、膜受容体を介して炎症性細胞に直接作用することにより、炎症反応を抑制することができるようである。例えばマクロファージのGPR120受容体に長鎖脂肪酸、特にDHAを結合させると、NF_κBの活性化を抑え、炎症性サイトカインの産生を減少させます。この作用機序は、EPAおよびDHAが、細胞膜に取り込まれたり脂質メディエーター産生に影響を及ぼすことなく、抗炎症作用を発揮することを示唆している[18]。また、オメガ3脂肪酸は、specialized pro-resolving mediator（SPMs）と呼ばれるメディエーターを生じさせると考えられている。レゾルビン、プロテクチン、マレシンなどのSPMは、様々な疾患において炎症の解決を活性化します[9], [19], [20], [21], [22]。さらに、オメガ3脂肪酸は、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、T細胞およびB細胞などの免疫細胞の活性化の調節に関与しています。オメガ3脂肪酸は好中球の細胞膜リン脂質に存在し、サイトカインやケモカインを分泌することでマクロファージの機能を改善し、貪食能力を高め、免疫機能を高めることが研究で明らかにされています[23]。これらの知見は、オメガ-3脂肪酸が、COVID-19によって生じる炎症の影響を低下させる薬物栄養素として有効である可能性を示している[24]。

現在のコビド19の流行とその死亡率に対する公衆衛生上の懸念を考えると、炎症性嵐の重篤な合併症に対する修正可能な危険因子を調査することが必要である。高リスクの患者のための可能な予防と比較的費用対効果の高い方法の一つは、不飽和脂肪酸、特にオメガ3 PUFAを豊富に含む食事やサプリメントの使用することができます。様々な研究から得られた矛盾した結果によると、本研究では、Covid-19病の重症度における多価不飽和脂肪酸の可能な役割を見つけるために研究をレビューしている。

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2. 方法と材料
2.1. 検索戦略
このシステマティックレビューは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews (PRISMA)に基づいて行われた。PubMed、Scopus、Web of Scienceで包括的な検索を行った。システマティックに特定するために、前述のデータベースにおいて、COVID-19, SARS-CoV-2, COVID, Coronavirus Disease 19, SARS COV-2 Infection, SARS-CoV-2, COVID19, Coronavirus Disease, Fatty Acids, Omega-3, Omega-3 Fatty Acid, Omega-6, n 3 Fatty and Omega-9 というキーワードに基づいて OR, AND による検索が実行された。検索は2021年8月17日に実施し、検索されたすべての論文を研究対象として検索し、研究の管理にはEnd-Note X7ソフトを使用した。また、検索の妥当性を高めるため、メタ分析のために選択されたすべての最終論文で使用されている文献リストを手作業で確認した。

2.2. 包含基準および除外基準
COVID 患者の死亡率、重症度、ICU 入室率、入院率に対する多価不飽和脂肪酸の効果の評価、英文論文、すべての原著論文を包含基準とした。

除外基準は以下の通り：英語以外の言語で書かれた論文、症例報告論文、レビュー、編集者への手紙。

2.3. 2.3. 研究のスクリーニングと選択
検索を完了し、Endnoteソフトウェア7に論文を入力した後、重複する論文をEndNoteで発見し削除した後、すべての論文をタイトルと要旨で評価し、要旨を読むことによって、COVID-19に対する多価不飽和脂肪酸の効果に関する論文を本レビューに入力した。研究の選択にはPRISMAフロー図を用いた（図1 ）。

Fig.
図1
システマティックレビューの様々な段階を経た情報のPRISMAフロー図。

2.4. データ抽出
データの抽出は、用意したチェックリストを用い、各研究から、筆頭著者の姓、発表年、研究国、研究の種類、サンプルサイズ、対象者の年齢と性別、評価期間、主な所見などの情報を抽出した。

2.5. 品質評価
本総説の論文の質を評価するために、"Adapted Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales "チェックリストを使用した[25]。このツールは、選択、比較、結論の3つのセクションから構成されている。研究は、全体的なスコアに基づいて採点され、3つのカテゴリーに分けられた：良い、フェア、および悪い。

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3. 結果
3.1. 研究の選択
意図したキーワードに基づきデータベースで検索した結果、862件の論文が該当した。重複を排除した後、タイトルと抄録情報に基づいて論文（570件）をスクリーニングし、36件の論文が適格であると評価された。その後、残りの論文の精査を行い、英語以外の言語での発表［4件］、編集者への手紙［3件］などの理由で、他の18件の論文を除外した。その後、論文の全文を確認し、全文にアクセスできない、または研究の目的と矛盾するなどの理由で3件の論文を削除した。最終的に、このシステマティックレビューでは 18 本の論文が分析された（図 1）。

3.2. 研究の特徴および質の評価
本研究の目的に沿って、対象論文を 4 群に分けた。PUFAs と Covid-19 のリスク [26], [27], [28], [29], [30], [31], PUFAs と Covid-19 の重症度 [27], [32], [33], [34], [35], [36], PUFAs と Covid-19 の重症度 [37], [37］、PUFAsとCovid-19による死亡リスク［3］、［26］、［29］、［32］、［38］、［39］、［40］、Covid-19とPUFAs投与［26］、［41］が挙げられる。

Adapted Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales」チェックリストの結果に基づき、13の論文・研究が良質、4つの論文・研究がまあまあの質、1つの論文・研究が質の低さであった。その結果をTable 1にまとめた。また，完成したチェックリストを補足表に示す。

表1
オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸とCOVID-19に関するシステマティックレビューに含まれる論文の特徴。

First Author; (year) Place (country) Sample size Type of study Age Review period or Comparison date Quality Assessment Examined indicators
Zapata B et al. (2021) [32] チリ 74:
男性 39
女性: 35名
(重症COVID-19患者74名（男39名、女35名）、健常品質管理者10名） Cross sectional Patients: 21-82 (59.68 ± 13.6) 2020年11月、2021年4月 良好 - 重症COVID-19患者のオメガ3指数。4.15% ± 0.69%

  • O3Iの最低四分位値（<3.57%）の機械的換気のリスクは、より高い四分位値と比較。OR = 1.348, 95%CI: 0.925-1.964; P = 0.183

  • O3Iが最も低い四分位値（<3.57%）の死亡リスクは、より高い四分位値と比較。または3.111, 95%ci:1.261-7.676; p = 0.032

  • O3I最高四分位（>4.51%）の機械的換気のリスクをロ西四分位と比較して減少させる。OR = 0.257, 95%CI: 0.083-0.791; P = 0.026

  • O3Iの最高四分位（>4.51%）の死亡リスクは、最低四分位と比較して減少した。OR = 0.195 95%CI: 0.024-1.605; P = 0.165
    Archambault et al. (2021) [35] カナダ 健常者25名、COVID-19患者33名 - 健常者：26 ± 1
    COVID-19患者。58±3 5月から6月にかけて
    2020年6月、COVID-19前 貧弱 ・COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液で健常者と比較して高い 平均±SDの。

  • アラキドン酸, 89.3 ± 6.4 vs. 16 ± 9 nmol/ml

  • ドコサヘキサエン酸, 290 ± 35 vs. 35 ± 20 nmol/ml

  • エイコサペンタエン酸, 8.9 ± 0.9 vs. 8.6 ± 0 nmol/ml
    アッシャーら（2021）[3] 米国 100:
    男性59名、女性41名（生存86名、死亡14名）パイロット試験 72.5（16.5；25,100） 2020年3月1日以降良好-O3指数が5.7％以上の患者：その値以下の患者と比較して死亡リスクが75％低い（p＝0.071)

  • Q4: 年齢と性別で調整したO3I≧5.7%のオメガ3指数と死亡：32.0%（8/25）、OR = 0.25、95% CI: 0.03-1.11; p = 0.071

  • オメガ3指数と死亡 Q3（4.7＜O3I＜5.7％）対その他の四分位値。OR = 3.13、95% CI: 0.82-14.30、p = 0.1
    Doaeiら（2021）[38]イラン 101人の感染者
    COVID-19
    n3-PUFAを強化した配合飼料28名と対照73名；男性60名、女性41名。
    介入した。男性 15 名、女性 13 名；対照群 35 歳から 85 歳の二重盲検無作為化臨床試験。
    (介入群 66（14.58）、対照：64（14.25））2020年5月から7月まで オメガ3サプリメントの効果（400mgのEPAと200mgのDHAを含む1000mgのオメガ3（スイスのVita Pharmed社）を毎日1カプセルずつ摂取
    と200mgのDHAを含む1000mgのカプセルを14日間摂取）介入群 vs 対照群。

  • 1ヶ月生存率：21％（n = 6）対3％（n = 2）、有意に高い、P = 0.003

  • 腎機能：BUN（35.17 vs 43.19, F = 4.76, P = 0.03）およびCr（1.29 vs 1.68, F = 5.90, P = 0.02）は有意に低下し、尿排泄量（2101 vs 1877.02, F = 12.26, p = 0.01）は有意に上昇した。

  • 動脈血ガス（ABG）パラメータについて。
    動脈血ガスパラメータ：動脈血pH（7.30 vs 7.26, F = 19.11, P = 0.01）, HCO3（22.00 vs 18.17, F = 10.83, P = 0.01）, Be（-4.97 vs -3.59, F = 23.01, P = 0.01 ）が有意に高く、動脈血ガスパラメータ：動脈血pH（7.30 vs 7.26, F = 18.17, P = 0.01, F = 23.00), Be（-3.50）が同等だった。

  • グラスゴー昏睡尺度（GCS）の平均値について：入院時8.37 vs 7.90、P > 0.05、有意に低値、14日後7.90 vs 7.49、F = 6.07, P = 0.05.
    APACHE IIスコアに有意差なし（15.54 ± 1.73 vs 15.42 ± 1.92, P = 0.78）。

  • 血清電解質について。
    14日後のK値は，有意に減少した（4.00 vs 4.14，F = 10.15，P = 0.01）。
    Na、Ca、P などの血清電解質については、有意な差は認められなかった。

  • 血液凝固機能および細胞血球数（CBC）について。
    PTT、ヘマトクリット、好中球、単球、ヘモグロビン、Plt に有意な差は認められなかった。

  • その他の血液因子について
    血糖値、アルブミン、MAP、O2 satに有意差なし。
    Hamulka et al. (2021) [26] 世界各国およびポーランド 第1波：2296人
    セカンドウェーブ：978 オンライン横断型≧18 (1)2020年4月と5月に実施。
    (2)2020年11月に第2ウェーブ中 良いスピアマンランクの係数 オメガ3脂肪酸とワールドワイド。
    COVID-19の症例。0.06、死亡者数：0.06
    コロナウイルス相対検索値(RSV)。-0.74; p ≤ 0.01
    ポーランド
    COVID-19の症例数 0.21、死亡数：0.21、コロナウイルス相対検索値（RSV）。-0.26

  • オメガ3脂肪酸サプリメント摂取：2.8%から8.2%に増加
    Jontez et al. (2021) [41] スロベニア 38 (14m
    24人) ウェブ
    survey 36.3 ± 10.1 2019年12月 Fair 健康な成人における脂肪酸摂取比率（PUFA+MUFA）/SFA）の平均値±SD。ベースライン 1.98±1.34、ロックダウン中 1.77±1.20、ロックダウン後 1.54±0.78
    Julkunenら（2021）[42] イギリスの肺炎参加者。
    n = 105,142、コントロール102,639、重度発症例2507
    COVID-19 参加者：n = 92,725、対照者 92,073、重症罹患者 653 レトロスペクティブコホート 49-84 血液サンプル収集 2007-2010 良い - 脂肪酸と重症 COVID-19 への感受性に関するマルチバイオマーカースコア：最高対最低クインタイルのオッズ比 2.9 [95%CI 2.1-3.8]; p-value<0.001
    Meiら（2021）［39］中国 223：退院者91名、死亡者132名 多施設共同研究≧65歳 2020年1月～3月 良好 ・脂肪酸：生存者と死亡者のサブグループでフラックスが低く、AOR＝15.61［95％CI：6.66-36.6］、p＜0.001。
    Nguyenら（2021）[27] フランス 61:
    非COVID-19 34名,COVID-19 27名 プロスペクティブ非COVID-19。
    69 (± 12)
    COVID-19の場合。
    62 (± 11) -良好 COVID-19患者 vs. 非COVID-19患者において。

  • リノール酸（C18:2 n-6）：207 ± 109 vs 113 ± 67 nmol/mlで有意に増加；p < 0.01.

  • アラキドン酸（C20:4 n-6）：有意に増加 16 ± 6 vs 12 ± 5 nmol/ml p < 0.01

  • リノール酸の相対的割合
    有意に高い 12.8 ± 3.6 vs. 8.3 ± 2.3%; p < 0.01

  • リノール酸の割合と無呼吸日数：r = - 0.404, p = 0.001)
    Perez-Torres et al. (2021) [28] メキシコ COVID-19 患者 n = 42: 31 m, 11 f
    (健常者
    n = 22） - 18歳以上
    62 ± 13歳 - 良好 - COVID-19患者で増加：オレイン酸（OA）、p = 0.001、リノール酸（LA）、p = 0.03、アラキドン酸（AA）、p = 0.02.

  • 健常者 vs. COVID-19患者の脂肪酸の平均値±SE

  • 一価不飽和脂肪酸（MUFA）：23.82 ± 0.70 vs. 32.09 ± 0.61; p = 0.001

  • オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFA（n-3））。0.91 ± 0.11 vs. 0.31 ± 0.05; p = 0.001

  • オメガ6多価不飽和脂肪酸（PUFA（n-6））：25.94 ± 0.53 vs. 28.19 ± 0.82；p = 0.02。
    Vivar-Sierra et al. (2021) [29] worldwide - Web based - - Fair - 東地中海地域：平均致死率が高く（3.52%）、海洋由来のオメガ-3摂取量が最も少ない（45.14mg/日）。

  • 東南アジア：最も低い致死率（1.01％）、海洋資源からの平均摂取量が最も多い（634.00mg/日）。

  • 海産物からの摂取量が250mg/日未満の国では、地域間の差が観察され（chi2 = 59.361; p = 0.000）、また、致死率が高くなる傾向があり、>2.5%と4% (chi2 = 10.432; p = 0.064) と (chi2 = 10.367; p = 0.066) であった。

  • 植物からのオメガ-3摂取量と累積症例数：rSpearman = 0.321;
    p < 0.001

  • 植物からのオメガ-3摂取量と人口100万人あたりの累積症例数：rSpearman = 0.329; p < 0.001

  • 植物からのオメガ-3摂取量と致死率：rSpearman = 165; p > 0.05
    ベジャン (2021) [36] 米国 COVID-19患者7768人、509人(6.55%)が入院。
    82人(1.06%)がICUに入室、64人(0.82%)が機械的人工呼吸、90人(1.16%)が死亡した。
    死亡 レトロスペクティブコホート Median = 42 パンデミック前1年間の患者への薬剤曝露と COVID-19
    診断 良好 - 入院-軽度、累積重症度：オメガ3脂肪酸のサプリメント。
    総曝露量 475
    非暴露者合計 7293
    曝露された重症度率 10.7
    重症度未受診率 15.7
    OR = 0.60, 95% CI: 0.39-0.94

  • 入院患者-軽度、重症度別オメガ3脂肪酸サプリメント。
    総被曝量 456
    非被曝者合計 7168
    重篤化率 7.2
    重症度未受診率 11.5
    OR = 0.56, 95% CI: 0.33-0.95(COVID-19のアウトカムに対するリスク低下)
    Haoら(2021) [33] 中国 無症状のCOVID-19患者89名と健常対照者178名 - 19〜91名
    平均値±SD。
    無症候性
    45 ± 13;
    健康な対照者 45 ± 13

  • 良好 - 無症状のCOVID-19患者では、FA（FA 18:1およびFA 20:0を含む）が減少していた。
    FA 18:1の相対強度のZ-scored log 2 scaleピーク面積値：健常対照群0.42、（95%CI: -0.31～1.09） COVID-19患者群-0.73、（95%CI: -1.1～-0.14） 調整p値 = 1.23e-12、FA 18:1の相対強度は、健康対照群では、（95%CI: -1.34） COVID-19患者群では、（95%CI: -0.34） -1.34e-12

  • FA 18:1（無症候性/健常者）。0.44
    -FA 20:0の相対強度のZ-scored対数2スケールピーク面積値：健常対照群では-0.068, (95%CI: -0.34 to 0.89) およびCOVID-19患者では -0.50, (95%CI: -0.99 to -0.17); adjusted p-value = 8.74e-10

  • FA 20:0（無症状・健常者）。0.65
    Loucaら(2021) [30] 英国。
    アメリカ、スウェーデン イギリス：n＝372,720：サプリメント使用者39263人、非使用者333,457人
    の使用者、非使用者333,457人。
    アメリカ：n=45,757、サプリメント使用者8663人、非使用者37,094人。
    使用者、非使用者37,094人
    スウェーデン：n=27,373、サプリメント使用者3039人、非使用者24,334人
    スウェーデン：n=27,373、サプリメント使用者3039、非使用者24,334 アプリによる地域調査
    2020年7月31日までのパンデミックの波 フェア-SARS-CoV-2陽性者、n（％）。
    イギリス: 10508 (6%)
    アメリカ: 2002 (6.2%)
    スウェーデン: 1806 (13.5%)

  • 英国のコホート：オメガ3脂肪酸を定期的に補給しているユーザーは、年齢、性別、BMI、健康状態、複数回の検査で調整した後、SARS-CoV-2の陽性リスクが12％低かった（OR = 0.88, (95%CI: 0.84 to 0.92), p = 5.8 × 10-8)

  • スウェーデン人女性では、omega-3サプリメントの使用と陽性との関連は認められなかった。

  • プロバイオティクス、オメガ3脂肪酸を摂取しているスウェーデン人男性では、感染リスクが減少していた

  • オメガ3脂肪酸サプリメント使用者のSARS-CoV-2陽性リスクは、英国全体コホートで12％、米国コホートで21％、SEコホートで16％減少し、保護効果があった。

  • マルチビタミン、オメガ3脂肪酸を摂取している女性は、英国、米国、SEのコホートにおいて、SARS-CoV-2感染のリスクがわずかに低下している。
    El-Kurdi et al. (2020) [40] 61カ国
    COVID-19死亡1000人以上あり 1,476,418人 Web調査-2020/03/25～2020/04間 良好-%UFA摂取は死亡率と正の相関があった。比率 = 1.02, 95% CI: 1.01-1.03; (p < 0.001)

  • 多変量解析では、%UFAのみが死亡率と有意に関連した（p < 0.0001）。
    Barberis ら (2020) [37] イタリア 非 COVID-19 患者:26 名 健常対照者,
    症状のある非COVID-19患者32名
    COVID-19患者:103名 - (平均値±SD) 健康な対照者: 50.1 ± 5.3
    症状のある非COVID-19 68.6 ± 8.9
    COVID-19患者 67.3 ± 18.0 - Good - 遊離脂肪酸、特にアラキドン酸（AUC = 0.99）およびオレイン酸（AUC = 0.98）は、重症度とよく相関していた；p値 <0.0001.

  • ROC曲線を用いたネガティブモードでの定量では、アラキドン酸（FA20：4）のAUC値は0.99（SE：93％、SP：100％）、オレイン酸（FA18：1）は0.98（SE：96％、SP：88％）であることが確認された。

  • covid-19患者 vs. 対照群におけるオレイン酸（FA 18:1）の平均±SD：2355 ± 1305 vs 0.567 ± 326 pmol/ml血漿

  • covid-19患者 vs. 対照群におけるアラキドン酸（FA 20:4）の平均値±SD。415 ± 237 vs. 49.5 ± 24.75.6 pmol/ml血漿

  • オレイン酸とアラキドン酸の濃度は、重症度と直接相関している
    Thomas ら (2020) [31] 米国 COVID-19: n = 33
    対照群：n = 16 - （平均±SD）COVID-19。56.5 ± 18.1
    コントロールズ 血清中の遊離脂肪酸（c18:0-3およびc20:4-5）濃度は、COVID-19陽性患者と対照者を比較すると、有意差があった；P < 0.05
    Dierckxら(2020) [34] ベルギー 3つの異なるコホートで480人の患者から581のサンプルを得た。
    UZL、n = 219、JESSA、n = 164、血漿のサブセット。
    の間に18歳以上のレトロスペクティブサンプル
    2020年3月～2020年9月 良好 ・多価不飽和脂肪酸（PUFA）含量の増加は、疾患の軽重と関連していた。

  • 一価不飽和脂肪酸（MUFA）含量の増加は、より重篤な疾患と関連した。

  • リノール酸（LA）および総オメガ6 FA：オメガ3 FAよりも強く、一貫したCOVID-19重症度との反対の関連性。

  • COVID-19重症度との相反する関連性

  • リノール酸（LA）。UZLではOR = 0.55, percentile2.5 = 0.42, percentile97.5 = 0.71; p = 0.000, JessaではOR = 0.72, percentile2.5 = 0.54, percentile97.5 = 0.96; p = 0.025

  • オメガ3系FAの総量 UZLではOR = 0.69, percentile2.5 = 0.54, percentile97.5 = 0.89; p = 0.003, JessaではOR = 1.05, percentile2.5 = 0.75, percentile97.5 = 1.47; p = 0.77であった。

  • オメガ6脂肪酸 UZLではOR = 0.59, percentile2.5 = 0.45, percentile97.5 = 0.75; p < 0.001, JessaではOR = 0.66, percentile2.5 = 0.47, percentile97.5 = 0.92; p = 0.014であった。

  • ドコサヘキサエン酸（DHA） OR = 0.74、パーセンタイル2.5 = 0.57、パーセンタイル97.5 = 0.94; p = 0.015 in UZL, OR = 1.1, パーセンタイル2.5 = 0.84, パーセンタイル97.5 = 1.46; p = 0.48 in Jessa.（UZLの場合はOR = 1.0, パーセンタイル97.5の場合はPHA
    (CONTAGIOUS観察臨床試験で採取された（n = 198、97人の患者から）。

18歳以上の前向き分析で69名 サンプルを入院時（最大48時間以内）、7日目、8日目に採取。
入院時（最大48時間以内）、7日目、退院時、退院後30日目に採取した。
退院後30日目に採取した（可能な場合）。 良好 - 全脂肪酸に対するオメガ6脂肪酸の比率：sv3では中央値＝35.16、IQR＝34-36.6、sv4では中央値＝32.34、IQR＝30.2-34.7、p＝0.002。

  • 多価不飽和脂肪酸と一価不飽和脂肪酸の比率（PUFA／MUFA）：sv3では中央値＝1.4、IQR＝1.26-1.47、sv4では中央値＝1.27、IQR＝1.02-1.37、p値＝0.022

  • 全脂肪酸に対する多価不飽和脂肪酸の比率（PUFA pct）：sv3では中央値＝38.45、IQR＝36.9-40.2、sv4では中央値＝37.05、IQR＝34-38.6、p値＝0.008

  • 相対的なPUFA含有量とPUFA/MUFA比の増加は、MUFAレベルの増加とは対照的に、一貫して低重篤度と関連していた

  • リノール酸濃度および総オメガ6脂肪酸含有量（絶対濃度および総FA含有量に対する相対値）は、COVID-19重症例でより低かった。
    別ウィンドウで開く
    3.2.1. PUFAsとCovid-19のリスク PUFAsとCovid-19のリスクについて、Hamulkaらは世界のオメガ3 PUFA摂取量とCovid-19発症率の推移を調べ、世界のCovid-19発症率とオメガ3 PUFA摂取量の相関係数は0.06、ポーランドでは0.21であることを明らかにしました[26]。
    フランスのNguyenらは、リノール酸（C18: 2, n-6）とアラキドン酸（C20: 4, n-6）のレベルが健常者と比較してCovid-19患者で増加することを示しました（p < 0.01）[27]。

他の研究では、Perez-Torresetらは、オレイン酸（OA）、p = 0.001、リノール酸（LA）（p = 0.03）およびアラキドン酸（AA）（p = 0.02）の平均レベルは、健常者と比較してCovid-19患者で増加していることを明らかにした。さらに、多価不飽和脂肪酸（PUFA（n-3））のオメガ3レベルも減少した（0.91 ± 0.11 vs. 0.31 ± 0.05; p = 0.001）[28]。

Vivar-Sierraetらの生態学的研究の結果、植物源からのオメガ3 PUFA摂取量と総蓄積量（r = 0.321; p < 0.001） および人口100万人あたりの総蓄積量（r = 0.329; p < 0.001） に正の相関があることが示された [29]．

さらに、Loucaらは、イギリス、アメリカ、スウェーデンにおけるオメガ3 PUFAサプリメントの使用状況とCovid-19発症リスクを調べた研究で、イギリス、アメリカ、スウェーデンではそれぞれ、パンデミック開始以降、サプリメント常用者は非使用者に比べてCovid-19陽性反応が12％、21％、16％に減少したことを明らかにした[30]。スウェーデンでは、女性におけるomega-3 PUFA摂取量とcovid-19テスト陽性との間に関連性は認められなかった[30]。

Thomasらの研究では、オメガ3、オメガ6およびオメガ9脂肪酸の平均血清レベルは、健常者とコビド-19患者で有意に異なっていた（p < 0.05）[31]。

3.2.2. PUFAsとCovid-19疾患の重症度 PUFAsとCovid-19疾患の重症度の観点から、平均オメガ3 PUFA指数（魚及びオメガ3サプリメントの不十分な消費と一致）は、重症Covid-19患者の4.15%±0.69%であり、健康な対照被験者（平均：7.84%、範囲：4.65-10.71%）より顕著に低値だった [32]．
中国での研究の結果、無症状のCovid-19患者のオレイン酸（FA 18：1）およびオメガ3 PUFA（FA 20：0）を含むオメガ3脂肪酸のレベルが低下していることが示された。また、無症候性Covid-19患者のオメガ-3脂肪酸の比率は、健常者と比較して35%減少していました[33]。

ベルギーで実施された研究では、PUFAの血清レベルの増加は疾患の重症度が低く、一価不飽和脂肪酸（MUFA）の血清レベルの増加は疾患の重症度が高いことと関連していた[34]。この集団のプロスペクティブ研究は、全脂肪酸に対するオメガ-6脂肪酸の比率の中央値、及びMUFA脂肪酸によるPUFAの比率（P = 0.022）が、重症度の低い患者に比べ、重症のCovid-19及び死亡する患者で減少したことを示した（P = 0.002 ）。また、リノール酸およびオメガ6脂肪酸の血清濃度は、重症のCovid-19患者で低いことが示された[34]。

3.2.2.1. 機械的換気への必要性 機械的換気への必要性に関して、Zapataらは、オメガ3 PUFA値が低い場合（O3I最低四分位値（<3. 57%）では高い値に比べ増加し（OR = 1.348, 95% CI: 0.925-1.964; P = 0.183）、オメガ-3 PUFA値が高い場合（O3I最高四分位値（> 4.51%） (OR = 3.111, 95% CI: 1.261-7.676; P = 0.032) は減少した [32]．
Archambaultらは、機械換気を必要とする挿管Covid-19患者の肺では、健常者と比較して、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸の平均値が増加していることを発見した[35]。

フランスでの研究結果では、リノール酸の比率は人工呼吸器を使用しない日数と負の相関を示した（r = - 0.404, p = 0.001）[27]。

3.2.2.2. 入院の必要性 入院の必要性に関しては、Archambaultらの研究で、オメガ3 PUFAとオメガ6 PUFAのバイオマーカーの欠乏は、重度のCovid-19と入院のリスクを2.9倍（最高対最低五分位でOR = 2.9, 95% CI 2.1-3.8; p値<0.00）に高めることが示された[42]。
さらに、米国における研究の結果、オメガ3 PUFAサプリメントの摂取は、入院及びCovid-19の重症型のリスクを低減することが明らかになった（OR = 0.60, 95% CI: 0.39-0.94）［36］．

3.2.2.3. ICUへの入院の必要性 ICUへの入院の必要性について、Barberisらは、脂肪酸レベル、特にアラキドン酸とオレイン酸がCovid-19疾患の重症度とICUへの入院に直接相関し（p値＜0.0001）、ICU患者のアラキドン酸の平均量は他の病棟の入院患者や健康な患者より高いことを観察した[37]。
3.2.3. PUFAsとCovid-19による死亡リスク PUFAsとCovid-19による死亡リスクについて、チリでの研究では、オメガ3 PUFAが低い患者（O3I最低四分位未満3. 57%）の患者の死亡リスクは3倍以上であった（OR = 3.111, 95% CI: 1.261-7.676; P = 0.032）；一方、このリスクはオメガ3 PUFAが高レベルでは減少した（OR = 0.195 95% CI: 0.024-1.605; P = 0.165） [32].
Asherらは、オメガ3 PUFA値が高い患者は低い患者よりも死亡しにくいことを見出し（p = 0.071）、オメガ3 PUFA指標が5.7％より高い患者は、死亡リスクが75％減少した（OR = 0.25, 95% CI: 0.03-1.11; p = 0.071）［3］.

イランの Doaei らは、オメガ 3 PUFA の補給を受けた Covid-19 患者の 1 ヶ月生存率が対照群に比べ上昇することを示した (21% (n = 6) vs. 3% (n = 2); p = 0.003) [38]．

ポーランドでは、世界のオメガ3 PUFA消費量とCovid-19による死亡の傾向を調査した結果、世界のCovid-19発生率とオメガ3 PUFA消費量の相関係数は0.06、ポーランドでは0.21であることが示されています[26]。

Meiらの研究では、代謝フラックス分析により、脂肪酸の代謝経路（15.61 [95% CI 6.66-36.6], p < 0.001）は、死亡した患者と比較して改善した患者のフラックスが常に低い（AOR = 15.61,95% CI: 6.66-36.6, p < 0.001） ことを示した [39]（PDF）．

ある生態学的研究の結果、食物源からのオメガ3 PUFA摂取量は、地域によってCovid-19患者の死亡率に差があり、海洋源からのオメガ3 PUFA摂取量が最も少ない東地中海地域の国々は、Covid-19患者の死亡率が最も高い（3.52％）ことが示された。一方、オメガ3系PUFA摂取量が最も多い東南アジア諸国（634.00mg/日）では、Covid-19患者の死亡率（1.01％）は世界で最も低い。また、植物からのオメガ3 PUFA 摂取と死亡率の間に正の相関が認められました（r = 165）（p > 0.05）[29]。

Covid-19による死亡者数が1000人以上の61カ国を対象に、Covid-19による死亡率と不飽和脂肪酸の摂取量（UFA％）の関係を評価した研究では、Covid-19患者の不飽和脂肪酸摂取量と死亡率の間に正の相関が観察されました[40]。

3.2.4. Covid-19 と PUFA の摂取 Covid-19 と PUFA の摂取については、食物摂取とサプリメントの摂取を考慮することが重要である。
3.2.4.1. 食品摂取量 スロベニアにおける研究の結果、健康な成人における脂肪酸摂取比率（多価不飽和脂肪酸［PUFA］＋一価不飽和脂肪酸［MUFA］）／飽和脂肪酸［SFA］）の平均値は、コロナ危機前の 1.98 ± 1.34 から危機中は 1.77 ± 1.20 、制限後では 1.54 ± 0.78 に減少した（p = 0.026） [41]（※2）．
3.2.4.2. サプリメント摂取 ポーランドで行われた研究では、オメガ3 PUFAサプリメントは、コビド19以前の2.8％から流行期には8.2％に増加していることが判明した[26]。
に行く。
4. 考察
コビド19の大流行は、世界中の死亡率に壊滅的な影響を及ぼしている[43]。薬物療法は感染の副作用を軽減するのに役立つが、この病気の結果を緩和する費用対効果の高い予防的措置が大いに必要とされている [38]。したがって、人の栄養システムは、ウイルス感染から体を守る上で重要な役割を担っている。これまでの研究により、適切な栄養は免疫システムを強化し、栄養不足は体内の酸化ストレスにつながることが示されています [44]。オメガ多価不飽和脂肪酸は、後天性免疫反応を調節する。さらに、オメガ3 PUFAは、ウイルス感染の様々な段階、特にウイルスの侵入と複製を妨害する。したがって、オメガ多価不飽和脂肪酸（PUFA）の栄養状態は、炎症組織の状態および全体的な免疫反応において重要である[45]。感染症や炎症などの病的疾患に対するPUFAの治療効果は、広く研究されている [46], [47], [48]。疫学的、介入的および治療的研究は、オメガ多価不飽和脂肪酸、特にオメガ3 PUFAが、炎症の重症度を低減することによってサイトカインの嵐を防止する役割を果たし得るいくつかの抗炎症効果を有することを示した[49], [50], [51], [52]. COVID-19がかなりの炎症を引き起こすウイルス感染であることを考えると、PUFAの補給は有益であると考えられる[9], [53], [54], [55]。

中国におけるオメガ 3 脂肪酸と疾患の重症度との関係に関する研究の結果、無症状の COVID-19 患者におけるオメガ 3 脂肪酸の割合は、健常者より 35% 低いことが示された。ベルギーでの研究では、国内のさまざまな地域で、複数のPUFAの血清レベルの増加は疾患の重症度が低く、一価不飽和脂肪酸（MUFA）の血清レベルの増加は疾患の重症度が高いことと関連していることが示された[34]。また、ある集団のこの前向き研究において、全脂肪酸に対するオメガ-6脂肪酸の比率の中央値は、重症度の低い患者に比べ、重症のCovid-19患者及び死亡した患者において減少することが示された（P = 0.002） [34]。

さらに、オメガ多価不飽和脂肪酸の欠乏は、入院率およびICU入室の可能性を高めるというエビデンスも示されている。さらに、英国で行われた研究の結果、オメガ3 PUFAとオメガ6 PUFAのバイオマーカーの不足は、入院のリスクを2.9倍増加させることが示された［36］、［37］、［42］。また、イタリアで行われた研究では、ICUに入院した患者のアラキドン酸の平均量は、他の病棟に入院した患者や健康な患者よりも高いことが観察されました[37]。

数多くの研究が、オメガ多価不飽和脂肪酸の減少に伴う死亡率の上昇も示している [3], [26], [29], [32], [38], [39], [40]。例として、Zapataらは、オメガ3 PUFAレベルが低い患者では、コビド19の患者の死亡率が3倍まで増加することを示した[32]。

4.1. 炎症の抑制におけるPFUAsと脂質メディエーターの役割
多価不飽和脂肪酸（PUFA）とその代謝物（生理活性脂質メディエーターと呼ばれる）の合成は、ヒトの自然免疫系が細菌、真菌、エンベロープウイルスなどの様々な微生物を不活性化するメカニズムの一つとして十分に認識されている[56]。特殊なプロ・リゾルブ・メディエーター（SPM）は、COVID-19疾患の管理において重要な役割を果たし、感染性炎症の解消を効果的に促進する[57]。SPMは、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（n-3 DPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）などのオメガ3脂肪酸の立体選択的な酵素変換を介して自然免疫細胞によって生成される［57］, ［58］,［59］. 最もよく特徴づけられているSPMは、リポキシン（LXs）、レゾルビン（RVs）、プロテクチン（PDs）、マレシン（MaRs）の4つのファミリーに分類され、急性から慢性炎症の進行を食い止める [60]．DHAとEPAの脂質メディエーターはそれぞれレゾルビンDとEと名付けられ、EPAの脂質メディエーターはプロテクチンとマレインと名付けられた[61], [62]。これらの代謝物は、アスピリンの存在下および非存在下で、COXおよびLOX経路によって合成される[63], [64]。レゾルビン、プロテクチン、およびマレシンの抗炎症作用は、多くのメカニズムによって媒介される。これには、上皮細胞を横切る好中球及び単球の移動を防止し、多形核（PMN）白血球、炎症部位からの残骸及びアポトーシス細胞の除去を促進することが含まれる[64]。Serhanら（2000）[65]は、DHA由来のRvDとEPA由来のRvEが、炎症反応の解消期の炎症性滲出液中に発見されたことを示した。これらは、炎症性サイトカイン産生の阻止、マクロファジーの活性化、好中球の表面接着受容体の発現低下による炎症部位への好中球の侵入阻止、炎症性メディエーターの除去などの作用を有する[66], [67], [68]. さらに、レゾルビンは、好中球による活性酸素種（ROS）の産生を減少させ、好中球のアポトーシスとマクロファージによるクリアランスを誘導し、ケモカインシグナルを阻害することができる[64], [69], [70]．最近、Recchiuti Aら、（2020）[71]は、RvDが炎症性ケモカインおよびサイトカインの減少を介してSARS-CoV-2誘導炎症性反応を減少させることを示しました。リピドミクス解析は、オメガ3 PUFAに由来する高レベルのSPMが軽度のCOVID- 19と関連する可能性があることを示している[72]。さらに、SARS-CoV-2ウイルスのタンパク質は、レゾルビン生合成経路を活性化することができる[71]。したがって、EPAおよびDHAの補給の消費は、これらのプロレゾルビンメディエーターの生産を高める可能性を持っている。無作為化比較試験（RCT）は、オメガ3 PUFA補給後のSPMsレベルの上昇と炎症の減少を支持している [54], [73], [74], [75]．急性呼吸困難症候群患者における12のRCT（n = 1280患者）の最近のメタアナリシスでは、オメガ3 PUFA補給は、PaO2/FiO2比の改善、ICU滞在時間の短縮、人工呼吸時間の短縮と相関していることが判明した[76]。マレシンとは、マクロファージが合成する硫化物複合体で、急性炎症の解消や組織再生の促進に関与しています。Maresin-1の生合成には、マクロファージのM1（炎症促進）→M2（抗炎症）表現型変換を促進する活性中間体が含まれています[64]、[77]。さらに、プロテクチンは、呼吸器系ウイルス疾患の炎症性症状に影響を与えることも示されている[78]。重要なことは、炎症性サイトカインであるTNF-αとIL-6が、AA、EPA、DHAの生成に必要なデサチュラーゼの活性を阻害することである[64]。したがって、COVID-19感染後のように、IL-6やTNF- αの高値による炎症が顕著な場合、EPAやDHAが不足すると、レゾルビン、プロテクチン、マレシンの産生が低下する可能性がある[79]。そこで、COVID-19 では、PUFAs またはその代謝物を投与することで、不適切な IL-6 および TNF- の産生を減少させて炎症を解消し、回復を改善し、サイトカインストームを抑制できる [80] (Fig. 2 )．

図 2
図2
オメガ3 PUFAsの抗炎症作用。COX, cyclooxygenase; DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; MMP, matrixmetalloproteinase; NF-κB, nuclear factor κB.

4.2. ウイルスの複製を抑制するPFUAの役割
SARS-CoV-2のスパイク（S）糖タンパク質は、アンジオテンシン変換酵素-2（ACE2）および細胞内プロテアーゼである膜貫通型プロテアーゼセリン-2（TMPRSS-2）と相互作用して感染サイクルの中で宿主細胞内に侵入することが新たに明らかにされた。SARS-CoV-2によるACE2のダウンレギュレーションは、ACE2産物であるAng- [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], Ang [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], apelin [1], [2], [3],［4］,［5］，［6］［7］を減少させる。[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], Apelin [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] や Ang II [82] などの基質が蓄積されることがわかった。ACE2のダウンレギュレーションは、全身のRASのアンバランスと相関し、SARS-CoV-2感染による多臓器障害の発生を促進させる[83]。一方、COVID-19患者の血漿中のアペリン1-12濃度の低下は、内皮細胞障害を増加させる可能性がある [81], [82]。興味深いことに、複数の研究が、オメガ3 PUFAは、Ang IIとACE2の両方のレベルを調節することによって、レニン-アンジオテンシンアルドステロン系を調節できることを示している［64］、［83］。

また、オメガ3 PUFAsは、宿主プロテアーゼTMPRSS2およびカテプシンLの活性に対して顕著な阻害効果を示す。PUFAsは、ほぼ平坦なコンフォメーションまたは球状のリポソーム界面を採用し、同様に静電気力を介して作用する水性環境と水酸基の接触を可能にする。これらのことは，宿主膜とウイルスエンベロープとの接触を妨げ，FAs処理によってSARS-CoV-2の付着と侵入を阻害する可能性がある[84]．

PUFAsは膜リン脂質の成分であるため，膜の流動性や脂質ラフトにおけるタンパク質複合体形成などの膜特性を制御することができる．SARSCoVの侵入口レセプターは，ほとんどが脂質ラフトに存在する[61], [85]．膜流動性の変化は、宿主のコンフォメーションを乱し、SARS-CoV-2ウイルスの相互作用の決定要因となる可能性がある。一方，PUFAは親油性分子であるため，ウイルスエンベロープ自体に干渉し，そのダイナミクスを変化させ，エンベロープを破壊することでウイルスを不活性化する可能性がある [84]．

次へ
5. 結論
COVID-19 は，伝染性の病原性ウイルス感染症であり，呼吸器系や様々な器官を侵し，病気の重症度の指標となるサイトカインストームを引き起こす．PUFAsは重要な脂肪のクラスタであり，分子および細胞レベルで生物学的活性を示し，COVID-19の重症度を軽減するための重要な選択肢となり得る．このレビューでは、SAR-COV-2患者の炎症とウイルス複製を軽減する補助療法としてのオメガ多価不飽和脂肪酸の潜在的な役割について調査した。文献から、オメガ3 PUFAとその活性代謝物は、COVID-19疾患合併症を調節し管理する可能性があり、ウイルスの侵入と新しいコピーへの複製に対する免疫防御においてかなりの役割を持つことが明らかである。このレビューで示された証拠は、オメガ多価不飽和脂肪酸がコビド-19病のリスクを減らすことができるという仮説を支持し、予防的で費用対効果が高く安全な方法として考慮されるべきものである。しかし，SARS-COV-2感染前または感染中に高用量のオメガ3 PUFAサプリメントを摂取することのリスクについては，調査する必要がある。

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CRediTの著者による貢献声明
Afrooz Mazidimoradi: 概念化、方法論、データ抽出。

Esmat Alemzadeh：データ抽出、執筆-原案作成。

Effat Alemzadeh：可視化、調査、データ抽出、執筆- 原案作成。

ハミド・サレヒニヤ 概念化、検索、検証、執筆- 査読と編集。

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競合する利害関係の宣言
利益相反はありません。

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脚注
付録A 本論文の補足データは、https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120489 でオンライン公開されています。

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