マイクロバイオームを標的としたCRISPRベースの医薬品候補を開発

哉百名


マイクロバイオームを標的としたCRISPRベースの医薬品候補を開発

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/05/230509122044.htm?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter

日付
2023年5月9日
出典
デンマーク工科大学
概要
腸内の大腸菌を標的とした新薬候補が第1相臨床試験中である。新しい論文によると、血液がん患者の幸福度を向上させ、大腸菌感染による死亡率を低下させる可能性があるという。
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フルストーリー
多くの人が経験したことのある大腸菌による感染症は、主に不便で不快なものとして捉えられています。しかし、血液がんの患者のように、一部の患者にとっては、細菌が血流に乗るリスクがあります。そのような場合、大腸菌感染症は致命的であることがあまりにも多い。死亡率は15〜20％です。

このような感染症の治療には、抗生物質の使用が主流ですが、この抗生物質は、私たちの身体や感情の健康に重要な役割を果たす患者のマイクロバイオームに有害な影響を与えるなど、副作用があります。さらに、抗生物質耐性問題の深刻化により、そのような治療法は感染症の治療効果が低くなっています。

このたび、国際的な科学者チームが、大腸菌を直接標的とし、マイクロバイオームをそのまま残す薬剤のCRISPRベースの候補（ファクトボックス参照）を初めて作製し、公表しました。Nature Biotechnology誌に掲載された論文「Engineered phage with antibacterial CRISPR-Cas selectively reduce E. coli burden in mice」は、この薬剤候補がヒトでテストできる段階まで開発されたことを説明しています。

研究チームは、合成生物学を多用し、CRISPR技術を使って不要な細菌を正確に殺す4つの細菌ウイルスを設計しました。

DTU Biosustainの教授で、SNIPR Biomeの共同設立者であり、論文の筆頭著者であるMorten Otto Alexander Sommerは、「このような特性を持つナロースペクトル医薬品は、特に、現在の抗生物質では治療困難な重症感染症をしばしば起こすがん患者にとって非常に有用であると確信しています」と述べています。

この研究は、JAFRAL（スロベニア）、JMI Laboratories（米国）、Weill Cornell Medicine（米国）のDivision of Infectuous Diseases（感染症部門）と共同で実施されました。

大腸菌をターゲットにしたファージ工学

SNIPR Biomeを中心とする研究チームは、162種類の天然由来のファージ（特定の細菌を殺すウイルス：ファクトボックス参照）のライブラリーをスクリーニングした。その結果、8つのファージが大腸菌を標的にする可能性があることを発見した。そして、大腸菌を標的とする能力を向上させるために、遺伝子編集によってファージを操作した。

その結果、4つのファージからなるカクテル（SNIPR001と命名）は、バイオフィルム内の細菌を非常に効果的に標的とし、天然由来のファージを上回る方法で大腸菌の数を減少させることができました。さらに、このファージカクテルは、マウスやミニブタの腸内で耐性があり、大腸菌の発生を抑えることができることを示しました。SNIPR001は現在、臨床開発中であり、米国食品医薬品局からファストトラック指定（迅速審査）を受けています。

SNIPR001は、4つの補完的なCAPから構成され、好中球減少症（白血球の減少）のリスクを抱える血液がん患者の菌血症を予防するために、大腸菌を選択的に標的とする新しい精密抗生物質である。

血液がん患者さんが一番乗り

この新開発が血液がん患者さんにとってエキサイティングな理由は、化学療法に起因する副作用に関係しています。それは、患者さんの骨髄が血液細胞を少なくすることと、腸に炎症を起こすことです。後者は腸の透過性を高め、腸内の細菌が血流に乗ることを可能にします。このような副作用が重なると、患者さんは大腸菌などの細菌による感染症にかかりやすくなります。このような場合

現在では、リスクのある患者さん（白血球が少ない患者さん）には、化学療法に先立ち抗生物質による治療が行われていますが、大腸菌は一般的に使用されている抗生物質に対して非常に高い耐性を示すケースもあります。また、抗生物質自体にもいくつかの副作用があり、場合によってはがん治療の効果を下げてしまうこともあります。

「このような患者さんの治療には、より幅広い選択肢が必要です。できれば、副作用を避け、抗生物質耐性の問題を増やさないために、原因となる細菌を特異的にターゲットにできるものが望ましいです」とMorten Otto Alexander Sommerは述べています。

近年、研究者たちは、抗生物質耐性の増加を理由に、ファージを使って感染症を治療することに後ろ向きになっています。抗生物質が広く普及する以前、ファージは当時ソビエト連邦に属していた国々で広く使われ、研究されていました。それでも、臨床試験はほとんどなく、その結果も納得のいくものではなかったと、論文では述べられています。

"CRISPR "のような新しい技術を通じて、感染症の治療におけるファージの使用は、実行可能な経路となった。今回の結果が示すように、遺伝子工学によって天然に存在するファージを強化できる可能性があります。このアプローチは、耐性病原菌をターゲットにした新しい抗菌薬の青写真にもなるのではないかと期待しています」とMorten Otto Alexander Sommerは述べています。

CRISPR、ファージ、そしてファージ療法

CRISPR技術は、科学者が細胞内のDNA配列を編集するための方法である。この技術は、バクテリアが自らを守るために自然に使う防御機構をベースにしています。CRISPR技術では、Cas9という分子を使用します。この分子はハサミのように働き、特定の場所でDNAを切断します。

切断後、DNAを修正したり、新しい断片を追加したりすることができます。科学者はこのツールを使って、遺伝子組み換え生物を作ったり、遺伝病の新しい治療法を見つけたり、遺伝子の働きについてもっと知ることができます。

ファージは、特定の細菌を殺すことができる小さなウイルスです。地球上のあらゆる場所に存在し、バクテリアの個体数や栄養循環の制御に役立っています。ファージは細菌に感染して死滅させ、細菌が死滅すると環境に栄養分を放出します。

科学者たちは、ファージを使って細菌感染を治療しています。特定の細菌株を殺すことができるファージを同定・分離し、その株によって引き起こされる感染症に対処するために使用するのです。

ファージ療法は、副作用なく特定の細菌を標的とし、抗生物質耐性を低下させる可能性があるなど、抗生物質にはない利点があります。

背景 SNIPR001の作成プロセスの概要

天然に存在するファージを、大腸菌のパネルに対してスクリーニングする。
大腸菌に対して幅広い活性を持つファージは、大腸菌に特異的な配列を含むCRISPR-Casシステムで武装され、CAP（Cas武装ファージ）と呼ばれるテールファイバー加工されます。
これらのCAPは、宿主範囲、in vivoでの有効性、CMCの仕様についてテストされます。
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ストーリーソース

デンマーク工科大学から提供された資料です。注：コンテンツはスタイルと長さのために編集されることがあります。

ジャーナルの参照

Yilmaz Emre Gencay, Džiuginta Jasinskytė, Camille Robert, Szabolcs Semsey, Virginia Martínez, Anders Østergaard Petersen, Katja Brunner, Ana de Santiago Torio, Alex Salazar, Iszabela Cristiana Turcu、 Melissa Kviesgaard Eriksen, Lev Koval, Adam Takos, Ricardo Pascal, Thea Staffeldt Schou, Lone Bayer, Tina Bryde, Katja Chandelle Johansen, Emilie Glad Bak, Frenk Smrekar, Timothy B. Doyle, Michael J. Satlin, Aurelie Gram, Joana Carvalho, Lene Jessen, Björn Hallström, Jonas Hink, Birgitte Damholt, Alice Troy, Mette Grove, Jasper Clube, Christian Grøndahl, Jakob Krause Haaber, Eric van der Helm, Milan Zdravkovic, Morten Otto Alexander Sommer. 抗菌性CRISPR-Casを持つ工学的ファージがマウスの大腸菌負担を選択的に軽減する。Nature Biotechnology, 2023; DOI: 10.1038/s41587-023-01759-y
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デンマーク工科大学. "科学者がマイクロバイオームを標的としたCRISPRベースの医薬品候補を作成" サイエンスデイリー. ScienceDaily, 9 May 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/05/230509122044.htm>.

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