微生物-宿主-アイソザイム解析から、抗糖尿病標的としての微生物DPP4が明らかになった

微生物-宿主-アイソザイム解析から、抗糖尿病標的としての微生物DPP4が明らかになった

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.add5787

KAI WANG HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-9705-6366, ZHIWEI ZHANG HTTPS://ORCID.ORG/0009-0007-1437-2939, [...], AND CHANGTAO JIANG HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-5206-2372 +21著者著者情報&所属
サイエンス
2023年8月4日
381巻 6657号
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編集者の要約
腸内細菌叢からの産物は、様々な代謝性疾患や薬物変換に関与している。K. Wangらは、ヒトおよびマウスの腸内細菌叢から、宿主の生理機能に影響を及ぼすアイソザイムを同定する定量的実験ワークフローを開発した。その中で著者らは、バクテロイデス属の微生物ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）を同定した。宿主のDPP4は2型糖尿病治療の重要な標的である。腸内微生物から産生されるDPP4は、宿主のグルカゴン様ペプチド-1を分解し、グルコースのホメオスタシスを低下させるが、これは高脂肪食によって腸管バリアがリーキーになった場合に限られる。さらに著者らは、特異的な微生物DPP4阻害剤であるダウリソリンを発見し、有効性にばらつきのあるシタグリプチンによる治療をサポートするために使用できる可能性を示した。-キャロライン・アッシュ
構造化アブストラクト
はじめに
腸内細菌叢は、宿主と同様の機能を有する酵素を産生することにより、宿主の生理・病態を制御することができる。しかし、異なる生物種において類似した機能を持つ酵素は、配列の保存性が欠如している可能性があるため、配列決定に基づく研究によって、このような微生物-宿主アイソザイムを同定することは困難である。活性に基づいた機能的タンパク質スクリーニングの枠組みは、このような微生物-宿主アイソザイムの発見と特徴付けにとってより信頼性が高く、腸内細菌と宿主のクロストークに関するより深い知見を得るのに役立つ。
研究目的
潜在的な微生物-宿主アイソザイムを同定するために、ヒトの様々な疾患において機能する110種類の酵素の活性アッセイを含む酵素活性スクリーニング・プラットフォームを構築した。これらの酵素活性は、便由来の生体外細菌群集で測定した。ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）は、我々のスクリーニングで同定された顕著な微生物-宿主アイソザイムであったが、宿主に対するその病態生理学的作用についてはほとんど知られていない。我々は、宿主DPP4（hDPP4）のように、腸内微生物由来のDPP4が活性型GLP-1を減少させ、血糖恒常性に影響を及ぼすかどうかを明らかにしようとした。
結果
我々は、酵素活性スクリーニングプラットフォームにより、ヒト腸内細菌群集に陽性活性を持つ71の酵素を同定し、その大部分は、無菌マウスおよび特定の病原体を持たないマウスの糞便から得られたタンパク質抽出物において検証された。これらの同定された酵素の中で、DPP4活性は10個のヒトサンプルの中で最も高い統計的効果サイズ（Z因子）を示した。ヒト腸内細菌の分離とDPP4活性のスクリーニングを通して、微生物DPP4は主にバクテロイデス属によって産生されることを発見した。 腸内微生物DPP4（mDPP4）はin vitroで活性型GLP-1(7-37)を分解することができた。しかし、高脂肪食（HFD）投与マウスやデキストラン硫酸ナトリウム/インドメタシン投与マウスでは、活性型GLP-1活性を低下させ、グルコースホメオスタシスを障害する可能性があることから、mDPP4が宿主GLP-1活性に影響を及ぼすには、腸管バリアーの損傷が必要であることが示唆された。
我々は、臨床用DPP4阻害剤シタグリプチンがmDPP4を効率的に阻害できないことを発見した。そして、mDPP4とシタグリプチンの共結晶を1.97anstromの分解能で解いたところ、hDPP4への結合と比較して、薬剤とmDPP4との結合の性質に違いがあることがわかり、この阻害作用の違いを説明することができた。2型糖尿病（T2D）患者（n＝57）を対象としたシタグリプチン臨床試験（www.clinicaltrials.gov identifer NCT04495881）と、それに関連して行われた、本研究で高応答者と低応答者の便をHFD飼育マウスに移植した糞便微生物叢移植により、T2D患者および耐糖能異常マウスにおいて、mDPP4がシタグリプチンの有効性を制限する可能性が示された。
mDPP4の選択的阻害剤を同定するために、我々は〜107,000化合物をスクリーニングし、構造修飾を用いて、hDPP4と比較してmDPP4の活性を選択的に阻害できるダウリソリンの誘導体であるDau-d4を同定した。Dau-d4は活性型GLP-1レベルを上昇させ、糖尿病マウスの糖代謝を改善することができ、Dau-d4とシタグリプチンの共投与は血糖ホメオスタシスをさらに改善した。
結論
ここで我々は、未同定の腸内細菌-宿主アイソザイムを同定する活性ベースの戦略を開発し、腸内細菌-宿主相互作用のより深い理解を提供した。腸内細菌DPP4アイソザイムは宿主のグルコースホメオスタシスを障害する可能性があり、微生物DPP4活性のばらつきは、T2D患者間で観察されるシタグリプチンに対する不均一な反応の一因である可能性がある。我々の発見は、より高い臨床効果を得るために、宿主と腸内微生物の両方の酵素を標的とする治療法の開発に期待が持てることを強調している。

宿主代謝を制御する腸内細菌-宿主アイソザイムの発見と阻害。
抗糖尿病薬DPP4阻害薬が効く人と効かない人がいるのは、腸内細菌叢の違いによるのかもしれない。活性ベースの酵素活性スクリーニングシステムにより、活性型GLP-1を減少させるがシタグリプチンでは阻害できない腸内細菌DPP4アイソザイムが同定された。ハイスループットスクリーニングにより、Dau-d4が微生物DPP4の選択的阻害剤として同定され、GLP-1活性を増加させ、耐糖能を改善した。
要旨
微生物のタンパク質が宿主にどのような影響を与えるかをメカニズム的に理解することで、腸内細菌と宿主のクロストークに関するより深い知見が得られる可能性がある。我々は、腸内細菌叢由来の酵素が宿主の生理機能にどのような影響を及ぼすかを調べるために、酵素活性スクリーニング・プラットフォームを開発した。その結果、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）が微生物叢の特定の細菌群によって発現されることを発見した。微生物由来のDPP4は、リーキーガットを持つマウスにおいて、活性型グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を減少させ、グルコース代謝を阻害することができた。さらに、シタグリプチンを含むヒトDPP4を標的とする現在の薬剤は、微生物DPP4にはほとんど効果がなかった。ハイスループット・スクリーニングを用いて、我々は、糖尿病マウスの耐糖能を改善する選択的な微生物DPP4阻害薬として、ダウリソリン-d4（Dau-d4）を同定した。
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参考文献と注釈
1
K. A. Krautkramer, J. Fan, F. Bäckhed, 腸内微生物の代謝産物は多領域中間体である。Nat. Rev. Microbiol. 19, 77-94 (2021).
クロスリファレンス
PUBMED
ISI
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2
A. Agus、K. Clément、H. Sokol、代謝異常の中心的調節因子としての腸内細菌叢由来代謝産物。Gut 70, 1174-1182 (2021).
クロスリファレンス
PUBMED
ISI
Google SCHOLAR
3
B. B. Williams, A. H. Van Benschoten, P. Cimermancic, M. S. Donia, M. Zimmermann, M. Taketani, A. Ishihara, P. C. Kashyap, J. S. Fraser, M. A. Fischbach, Discovery and characterization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotransmitter tryptamine. Cell Host Microbe 16, 495-503 (2014).
クロスリファレンス
PUBMED
ISI
Google SCHOLAR
4
C. Gil-Cruz、C. Perez-Shibayama、A. De Martin、F. Ronchi、K. van der Borght、R. Niederer、L. Onder、M. Lütge、M. Novkovic、V. Nindl、G. Ramos、M. Arnoldini、E. M. C. Slack、V. Boivin-Jahns、R. Jahns、M. Wyss、C. Mooser、B. N. Lambrecht、M. T. Maeder、H. Rickli、L. Flatz、U. Eriksson、M. B. Geuking、K. D. McCoy、B. Ludewig、微生物叢由来のペプチド模倣体が致死性の炎症性心筋症を引き起こす。Science 366, 881-886 (2019).
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