全身性硬化症におけるマイクロバイオーム。病態生理と治療の可能性
オープンアクセスレビュー
全身性硬化症におけるマイクロバイオーム。病態生理と治療の可能性
キム・スヒ、パク・ヒジン、イ・サンイル*著
慶尚大学病院医学部内科・健康科学研究所、晋州、52727、大韓民国
*
著者名
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(24), 16154; https://doi.org/10.3390/ijms232416154
受理：2022年9月30日 2022年9月30日 / 改訂：2022年12月6日 / 受理：2022年12月18日 2022年12月15日 / 発行：2022年12月18日
(本論文は、Special Issue Dermal Researchに属します。分子メカニズムから病理学まで)
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要旨
全身性硬化症（SSc）は，強皮症としても知られ，多臓器線維化を特徴とする原因不明の自己免疫疾患である．SScに関連する細胞および分子メカニズムに関する多くの研究にもかかわらず、有効な治療法はまだ見つかっていない。皮膚、肺、腸はSScで最も影響を受ける臓器であり、物理的なバリアとして機能し、常にコロニー化した微生物叢とコミュニケーションをとっています。最近の報告では、SScの病原性の引き金やドライバーとなりうるユニークなマイクロバイオームシグネチャーが報告されています。腸内細菌叢は経口薬の効果や毒性に影響を与えるため、薬物-微生物叢相互作用の評価は、疾患治療において関心の高い分野となっています。既存のエビデンスは、SScにおける新規治療オプションとしての微生物チャレンジの可能性を強調している。本総説では、SScの分子メカニズムに関する現在の知見をまとめ、SScの病因におけるマイクロバイオームの基本的な役割に焦点を当てた。また、SScにおけるマイクロバイオームを用いた最新の治療介入について、薬剤とマイクロバイオータの相互作用や動物疾患モデルなどを含めて議論した。本総説は、SScにおけるマイクロバイオームの病態生理学的関連と治療の可能性を明らかにすることを目的としている。マイクロバイオームに関する洞察は、SScの病因の理解や治療法の開発を大きく前進させるだろう。
キーワード：全身性硬化症、微生物叢、動物モデル、バイオアベイラビリティ、経口薬
はじめに
全身性硬化症（SSc）は，皮膚や内臓を侵す炎症，血管障害，線維化を特徴とする自己免疫疾患である[1]．SScに関与する多様な細胞および分子機構が証明されているが、その病因および病態は明確に理解されていない。SScは、稀ではあるが、死に至るリウマチ性疾患である[2]。SScの病態と臨床的特徴の複雑さと異質性により、有効な疾患修飾療法はまだ得られていない。
消化管（GIT）は皮膚に次いでSScで最も影響を受ける臓器であり [3]、間質性肺疾患（ILD）は死亡率の大きな原因である [4]。最近のいくつかの研究では、SSc患者と臓器のマイクロバイオームとの関連が強調されており、SSc患者におけるマイクロバイオータおよび関連代謝産物の調節異常が挙げられています[5,6]。このようなマイクロバイオームのホメオスタシスの障害は、SScの治療オプションとしてのマイクロバイオームターゲティングの概念を支持するものです。SScの発症に関与する正確なメカニズムは不明ですが、免疫活性化は線維化につながる重要なイベントであると仮定されています[1]。SScの線維化過程における免疫学的重要性を考慮すると、マイクロバイオームが免疫系に及ぼす調節効果を理解することは、新規治療標的の解明と疾患管理に不可欠であると考えられます。
マイクロバイオームは、宿主免疫細胞と一貫して相互作用することにより、免疫系の維持に重要な役割を担っています[7]。例えば、樹状細胞（DC）は、常在微生物または侵入微生物から抗原を直接収集し [7]、抗原源に応じて抗炎症または炎症反応のための適切なシグナルを獲得します [9,10]。活性化されたDCは、T細胞のエフェクターヘルパーT（Th）細胞またはレギュラトリーT（Treg）細胞への分化を制御します [7]。また、DCはB細胞からの免疫グロブリンA（IgA）の放出を促進し、病原性細菌の上皮への付着を防いで細菌を中和します[8]。一方、宿主の免疫細胞に対する常在菌の調節的な役割も実証されている[9]。常在菌Bacteroides fragilisの分子である多糖類Aは、腸内炎症時に形質細胞様DC（pDC）表面のtoll-like receptor 2（TLR2）に結合することによりTreg細胞によるインターロイキン10（IL-10）産生を増強する[11]。クロストリジウム株は大腸Treg細胞の増殖を優先的に促進し[12]、クロストリジウム（C. butyricum）はIL-10産生マクロファージへの偏極に関与している[13]。大腸内細菌叢が産生する発酵代謝産物である短鎖脂肪酸 (SCFA) は、Treg 細胞への分化を促進し、抗炎症メディエーターの産生を誘導し、炎症反応を抑制し、上皮バリアの完全性を維持する [7,14,15]．したがって、他の自己免疫疾患と同様に、マイクロバイオームの崩壊は、SSc発症の引き金となったり、その一因となったりする免疫関連の病的事象と密接に関連している可能性がある[16]。
本総説では、SSc発症の基礎となる分子メカニズムに関する現在の報告と、SScに対するマイクロバイオームの効果に関する新たな知見を要約する。また、SScの潜在的な治療オプションとしてのマイクロバイオームチャレンジに関連する論理的根拠と臨床的証拠についても議論した。このレビューでは、SScにおける微生物関連の機構的手がかりと前臨床エビデンスを決定するための、SScの実験的マウスモデルの可能性についても論じている。マイクロバイオーム研究は、SScの病態生理学的メカニズムの深い理解を向上させ、新規治療法の開発に役立つと考えられる。SScの病態
SScの古典的な経過には、異常な免疫応答が含まれ、これが炎症や血管障害を引き起こし、最終的に線維化に至ります[1]。しかし、一連の病態の開始と加速の引き金は、いまだ不明である。免疫細胞、内皮細胞（EC）、線維芽細胞は、SScの発症に関与する主要な細胞種である[1]。したがって、これらの細胞型の相互作用を解明し、SScの発症に至るカスケードを抑制することが必要である。SScの病態を図1にまとめた。
Ijms 23 16154 g001 550Figure 1. SScに関与する病態過程。SScの主な病態生理学的特徴は、免疫異常、血管障害、および組織や臓器の線維化である。多様な自然免疫細胞および適応免疫細胞がECの活性化および線維化に関与している。血管障害と筋線維芽細胞への分化は、血管周囲とその周辺組織の炎症と線維化に寄与している。
2.1. 免疫異常と炎症
SScでは線維化が終点であるが、病態の進行に伴い炎症が一般的に観察される [1]。免疫細胞の浸潤を特徴とする炎症過程は、恒常性障害に対応した血管障害と線維化の両方の開始と進行に重要である可能性がある [17] 。SScの初期には、免疫学的要素がECと血管の機能において極めて重要な役割を担っている。抗内皮細胞自己抗体（AECA）、抗エンドセリン-1タイプA受容体（ETAR）自己抗体、抗アンジオテンシンIIタイプI受容体（AT1R）自己抗体、γ/δT細胞、細胞障害性CD4+T細胞（CD4+ CTL）およびナチュラルキラー（NK）細胞がSScのEC活性化と損傷に関与している [17]．単球/マクロファージとT細胞の浸潤は、SScの初期段階の血管周囲の炎症性病変で検出可能である[18,19]。さらに、マクロファージ炎症性タンパク質-1α（MIP-1α）、単球走化性タンパク質1（MCP-1またはCCL2）、IL-8などのケモカインは、炎症性病変に多くの免疫細胞を引き寄せ、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）およびIL-6などの線維化メディエーターの過剰生産により局所線維化に寄与することがある[20]。この章では、SScの炎症および線維化プロセスに関与する免疫細胞について述べる。
自然免疫細胞は、恒常性の乱れや組織の傷害を感知することにより、炎症事象を開始し増幅させることができる [21] 。自然免疫細胞の活性化には、パターン認識受容体（PRR）を介した病原体関連分子パターン（PAMPs）または損傷関連分子パターン（DAMPs）の認識が関与している。興味深いことに、PRRは上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞を含む間質細胞にも発現しており、炎症性成分を生成し、それに応答している。PRRの中でも、病原性細菌や宿主の内因性危険信号に対する最初の防御線であるtoll-like receptor（TLR）は、SSCの病因における重要な分子である[19]。TLR2 のまれな多型は、抗トポイソメラーゼ抗体陽性および DC による IL-6 と TNF-α 産生の増強と関連していた [22]。マクロファージと線維芽細胞に発現するTLR4は、SScの線維芽細胞上のフィブロネクチン細胞外ドメインA（FNEDA）を認識することにより、線維芽細胞の活性化を仲介しています[23,24]。さらに、TLR8刺激は、SSc患者の単球におけるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-1の組織阻害剤の活性を高めることによって、マトリックスの沈着に寄与することができます[25]。さらに、pDC 上の TLR7、TLR8、および TLR9 は、自己抗体または CXC ケモカインリガンド 4 (CXCL4) によってエンドソームに移動した DNA/RNA を感知して、I 型インターフェロン (IFN-1) を増強します [26,27]．TLRを介した自然免疫シグナルは、SScにおける持続的な線維性活性化に関与している[28]。TLRシグナルの下流の炎症性サイトカインであるIL-1およびIL-6は、SScの自然免疫シグナル伝達経路に関与する重要な分子である[29]。
SSc罹患組織の遺伝子発現解析により、IFNおよびM2マクロファージの活性化を示す自然免疫シグネチャーを表す免疫-線維化遺伝子の広範なネットワークが明らかにされた[30,31]。SScでは、循環単球と組織マクロファージが、IL-4やIL-13などの2型サイトカインの影響下でM2マクロファージ（CD163とCD204を発現）に分化する[17]。SSc患者の血中では、可溶性CD163の上昇が観察された[32]。M2マクロファージからのプロフィブロティックメディエーターの放出は、ホスホジエステラーゼ（PDE）-4によって媒介されている。PDE-4を阻害すると、前臨床SScモデルにおいて、M2マクロファージからの線維芽細胞活性化および線維芽細胞からの線維芽細胞サイトカインの放出が抑制された [33]。マクロファージにおけるもう一つの重要な分子であるカドヘリン11は、TGF-βの産生を調節しています[34]。骨髄性DC（mDC）およびpDCは、IFN-1を放出することにより、SScの炎症および線維化プロセスにおいて重要な役割を果たす可能性がある［27,35］。特に、pDCは、SSc患者の皮膚または血液において、IFN-αおよびCXCL4の分泌を誘導した[27]。自然免疫系リンパ球（ILCs）は最近報告されたが、SScにおけるそのプロファイルはよく定義されていない。ILC2は、IL-25、IL-33、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）などのアラミンに反応して、Th2サイトカイン（IL-4とIL-13）の産生と細胞外マトリックス（ECM）の沈着を促進することに寄与する[17]。ILC2は、皮膚で上昇し、SScの皮膚線維化の程度と相関している [36] 。
適応免疫系は、SScの開始と発症に極めて重要である。T細胞は、サイトカイン産生を介してマクロファージ、EC、線維芽細胞の活性化に寄与している。T細胞は非常に異質な型を持ち [17]、SScの初期には皮膚と肺に濃縮されている [39]。Palejaらは、SSc患者の末梢血の全身的なイムノームを分析することにより、高度に分化し、慢性的に刺激されたT細胞が支配する全体的に調節不全の免疫構造を提案した[40]。IL-4またはIL-13を産生するCD4+ Th2およびタイプ2のCD8+ T細胞（Tc2）は、ECM産生およびM2マクロファージへの極性を高めることによって線維化に影響を与える[38,41]。IL-17、IL-21、IL-22を産生するTh17細胞も、SSc患者の皮膚と末梢血に豊富に存在し、炎症プロセスに関与している可能性がある[42,43,44]。Tregに関しては矛盾した結果が得られているが、ほとんどの研究が、SSc患者における循環Treg細胞の頻度低下と機能低下、および血清TGF-β1およびIL-10レベルの低下によるTreg/Th17アンバランスを報告している [45,46,47]．Treg細胞の数と機能の損失は、Th2-およびTh17様表現型へのトランス分化の結果である可能性があり、SSc発症におけるTregの寄与を示唆している[47]。炎症性サイトカインであるIL-6およびIL-1βは、TregのTh17細胞への変換に関与している可能性がある[48]。SSc患者の皮膚からのTregは、IL-4やIL-13などのTh2サイトカインを有意に産生した。IL-13の上流にあるIL-33は、皮膚TregのTh2様表現型へのトランス分化を刺激する可能性がある[49]。SSc発症におけるTregの役割については、多くの論争が残っているため、今後の研究が必要である。一方、皮膚に存在するCD4+ CTLsおよびCD8+ CTLsは、ECのアポトーシスを誘発し、血管障害を引き起こす可能性がある[50,51]。SSc患者は、末梢血と皮膚における濾胞性T細胞（TFH）のレベルが高く、これがB細胞の分化を誘導し、IL-21の産生を介して免疫グロブリンの分泌をもたらした[52]。
B細胞のホメオスタシスの異常は、皮膚や肺に浸潤し、IL-6、TGF-β、AECA、または抗線維芽細胞自己抗体（AFA）などのサイトカインや自己抗体を産生することによって、SScの病態に潜在的に関与している [37]．SSc患者は、B制御細胞（Breg）の減少と機能的に損なわれたIL-10産生を有し［53］、B細胞活性化因子（BAFF）レベルとIL-6産生が増加していた［54］。血清BAFF値の上昇は、SSc患者における皮膚線維化の重症度と正の相関があった[54]。BAFFは、Breg細胞を抑制する一方で、Bエフェクター細胞を増加させた [55]。BAFF mRNAは、SScの初期段階において患者の皮膚サンプルで発現が増加していることから [54]、B細胞は線維化の発生前にSScの開始に関与している可能性がある [37]。さらに、SScにおけるB細胞と線維芽細胞との間のネットワークが実証されている[56]。SScの活性化B細胞によって産生されるプロフィブロティックサイトカインであるIL-6とTGF-βは、in vitroで接触依存的に線維芽細胞を直接活性化することによって、コラーゲン産生を促進することができる[57,58]。B細胞は、血小板由来成長因子（PDGF）受容体およびMMP-1に対する自己抗体を産生することによって線維芽細胞を刺激することができ、SSc病態生理におけるB細胞のプロフィブロティック機能を示している[59,60]。
2.2. 内皮細胞障害と血管障害
血管の変化は、ほぼすべてのSSc患者に認められ、症状が現れる前の疾患の初期段階で起こるため、SScの重要な特徴と考えられている [61,62] 。血管障害には、EC損傷、接着分子発現の増加、成長因子放出の増加、虚血/再灌流傷害、内膜過形成/増殖、およびプロテオグリカン蓄積などが含まれる [62]。血小板、周皮細胞、ケラチノサイトは、血管壁細胞や線維芽細胞とともに、血管障害に寄与する [17] 。
ECの損傷と機能不全は、SSc血管症における重要な事象である。一酸化窒素（NO）の減少やET-1産生の増加など、血管拡張因子と血管収縮因子の不均衡は、虚血/再灌流傷害とそれに続く酸化ストレスを引き起こし、ECに影響を及ぼすと考えられる [17]．持続的なECの傷害とアポトーシスは、内皮接合部の開口、接着分子の発現、炎症性細胞の動員、微小血管の漏出を誘発する[62]。さらに、血小板の活性化、凝集の増加、およびそれに伴う内皮機能不全がSSc患者において観察されている[63]。活性化した血小板は、血管収縮物質（セロトニンおよびトロンボキサン）およびプロフィブロティックメディエーター（TGF-β、PDGFおよびCXCL4）を放出することによって、血管損傷および線維化に関与している[64]。血小板から放出されるセロトニンは、TGF-βシグナル伝達経路の活性化を介して線維芽細胞におけるECM合成を誘導した[65]。In vitroでは、血小板の活性化はIL-1β依存的な機序で真皮EcsによるTSLPの産生を促進した。真皮細胞におけるTSLPの発現は、SScにおける皮膚線維化の重症度と相関していた[66]。炎症性メディエーターによって活性化されたEcsは、自然免疫細胞、線維芽細胞、脂肪細胞との相互作用において、IL-1、IL-33、TSLPなどのサイトカインや成長因子の産生をさらに促進することによって、組織や器官の内在細胞や採用細胞に影響を与える可能性もある [17]．
内皮間葉転換（EndMT）と呼ばれる、損傷したECの筋線維芽細胞への分化転換は、血管壁の線維化に寄与していると考えられる。EndMTの間、ECはCD31、von Willebrand factor、Tie-1、Tie-2 receptorなどのECマーカーや血管内皮カドヘリン（VE-cadherin）の発現を失う。同時に、ECはα-平滑筋アクチン（α-SMA）、平滑筋22（Sm22）、ビメンチン、CD44、線維芽細胞特異的タンパク質-1/S100A4、ニューロン（N-）カドヘリン、コラーゲンなどの間葉系マーカーを発現する [67]．ECは、極性の喪失、伸長した表現型の獲得、ならびに増殖性、移動性、および侵襲性を含む典型的な線維芽細胞様の形態変化を起こす[68]。最終的に、EndMTプロセスは、ECの分解と侵入を促進し、血管周囲空間と周辺組織への筋線維芽細胞の形成と蓄積を伴うことにより、血管破壊、希薄化、線維化につながる可能性がある [67,69]．ECに加えて、血管壁常在細胞（周皮細胞および平滑筋細胞）は、筋線維芽細胞にトランス分化し、SSc関連の血管障害および線維化に寄与しているようである [69,70]．傷害を受けたECから放出されるTGF-βとPDGF-BBは、周皮細胞の増殖と、周皮細胞の筋線維芽細胞への表現型転換を促進する[67]。
TGF-βは、線維化に関連する最も重要なサイトカインであり、EndMTの重要なインデューサーであり、コラーゲン沈着を促進し、メタロプロテアーゼの発現を抑制する [71]。TGF-β/small mothers against decapentaplegic homolog（Smad）シグナル伝達は、SScにおいて広範囲に記述されている。TGF-βアイソフォームは、TGF-β受容体II型（TβRII）に結合し、TβRIの活性化を促進し、それによってSmadタンパク質のリン酸化を介して細胞シグナルを誘導する[72]。TGF-β1は、EndMTに関する病的な線維化の主要なドライバーである。TGF-βに加えて、EndMTのメディエーターとして、Wingless/integrated（Wnt）タンパク質、ET-1、IL-1、TNF-α、IFN、MicroRNA（miR）、活性酸素種（ROS）、低酸素誘導性因子（HIF）が考えられる [67]．
2.3. 線維芽細胞の活性化および細胞外マトリックスの沈着
免疫学的および血管の変化は、SScの最終段階を特徴づける線維化過程を推進する [37] 。筋線維芽細胞は、組織における線維化およびコラーゲンの沈着に関与する重要なエフェクター細胞である。線維芽細胞は間葉系由来の細胞であり、多くの場合、代謝的に不活性である [29] 。しかしながら、組織の損傷または炎症は、組織の損傷に応答して、ストレス線維、α-SMA、およびECMタンパク質を蓄積することができる筋線維芽細胞への静止線維芽細胞の活性化および転換を誘導する[1]。ECMを産生する活性化線維芽細胞または筋線維芽細胞は、内在性線維芽細胞、間葉系幹細胞、内皮および上皮（ケラチノサイト）細胞、周皮、脂肪細胞、および循環線維細胞（単球）などの様々な細胞の活性化およびトランス分化により生成することができる［73,74］。筋線維芽細胞は、臓器の持続的な損傷に関与し、SScのような線維性条件下で持続的に存在する[29]。さらに、SSc真皮線維芽細胞は、Th1/Th17細胞を負に制御するガレクチン-9の過剰産生を介して、皮膚浸潤CD4+T細胞のTh1サイトカインIFN-γの発現を抑制することにより、Th2偏重状態を維持することができる[75]。
線維化反応は、IL-4-またはIL-13を産生するTh2様T細胞、ILC2、およびM2マクロファージによって支配されるタイプ2様環境によって特徴づけられる[17]。TGF-βは、線維化の原因となる成分であり、線維芽細胞の増殖、移動、および分化を強力に誘導し、それによってECM産生を高める[76]。結合組織成長因子（CTGF）は、TGF-βと相互作用して、持続的なECM合成を維持する [77] 。さらに、PDGF、IL-6、Wnt/β-カテニン、およびヘッジホッグシグナルは、線維性シグナル伝達反応の本質的なドライバーである [78]．
SSc患者の皮膚生検から得られた遺伝子シグネチャーを調査した最近の研究では、炎症性、線維増殖性、限局性、正常様サブセットが明らかになり、線維化を引き起こす異質なメカニズムが示された[79,80,81,82]。プロフィブロティックプログラムの基本的なレギュレーターである転写因子PU.1は、プロフィブロティック遺伝子の転写と線維性線維芽細胞への表現型移行を誘導することが最近示された[83]。
2.4. SScにおける炎症促進およびプロフィブロティックメディエーター
IFN-1は、自然免疫系の重要なレギュレーターである [84] 。最近の研究では、SScにおける顕著なIFNシグネチャーの証拠が示されている [85]。末梢血細胞におけるIFN制御遺伝子の発現増加は、SSc患者の約半数で観察された[86]。さらに、IFN-1の活性化がSSc患者の血清で観察され、IFN-αの産生が主にpDCによって誘導された[87]。IFN制御因子（IRF）5、IRF7、およびIRF8は、SScにおけるIFNおよびIFN誘導性遺伝子の発現を制御している[88]。TLRを介したIFN-1活性化の重要な役割は、線維芽細胞の炎症能を増大させることが示唆されている[89]。
内因性の危険信号は、アラーミンまたはDAMPsと呼ばれる [90] 。アラーミンは、細胞の損傷、死、または免疫誘導に応答して、微小環境中の細胞から受動的または能動的に放出される [91] 。これらは、自然免疫細胞（マクロファージ、DC、好中球）と非免疫細胞（上皮細胞、EC、線維芽細胞）の両方を活性化し、炎症細胞をリクルートし、サイトカインやケモカインの産生に続いて適応免疫応答を活性化させることが可能である。アラーミンは以下のように分類される。(1) 高移動度グループボックス-1（HGMB-1）、IL-1ファミリー（IL-1α、IL-33）などの核内型、(2) α-、β-ディフェンシン、カテリシジン、グラニュリシンなどの顆粒型、(3) 熱ショックタンパク質、S100タンパク質などの細胞質型に分類できる [90]. 血清HMGB-1値は、SSc患者において増加し、皮膚厚さスコアおよび肺機能と相関していた[92]。活性化した血小板は、HMGB-1や微小粒子などのアラーミンを血清中に放出し、これらはSScの内皮障害に関与している[93]。SScでは、皮膚Treg細胞はIL-4とIL-13を産生し、末梢血Treg細胞はTh2様皮膚ホーミング受容体を発現している。皮膚常在TregはIL-33受容体のST2鎖を発現し、IL-33は皮膚常在TregをTh2様表現型に分化させた[49]。IL-33 は，SSc における Treg 細胞の組織局在性機能不全の原因である可能性がある．
IL-1 ファミリーは、IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33 を含む 11 種類のサイトカインで構成されている。最近の研究では、SScを含む自己免疫疾患において、IL-1ファミリーサイトカインのほとんどが異常発現していることが報告されている。いくつかの研究は、SScにおける筋線維芽細胞の分化と長寿の誘導におけるIL-1の潜在的な役割を実証している[94]。IL-1α、IL-1β、IL-18は、SSc患者の皮膚病変において有意に発現が上昇し、血清または気管支肺胞洗浄液（BAL）においてIL-1β、IL-18、IL-33の上昇が観察された[95,96,97]。IL-1αおよびIL-1βは、SScまたは線維症において、IL-6、PDGF、TGF-β1の産生を促進することにより、線維芽細胞の増殖、筋線維芽細胞の活性化、コラーゲンの産生を誘導した[94,98]。さらに、IL-1αおよびIL-1βは、N-cadherinおよびα-SMAの発現を誘導して、SScおよび正常線維芽細胞の培養における生存率を向上させた[99]。また、IL-1βは、EndMT [100] やTh17細胞の分化に関与することが示されています [101]。
IL-33は、主にEC、線維芽細胞、上皮細胞、単球、マクロファージで産生される[102]。SSc の後期では、IL-33 はほとんどの EC で構成的に認められ [103]、血清 IL-33 の増加は、組織の線維化および血管病変と正の相関があった [104,105] 。IL- 33 は、M2 マクロファージの極性化やILC2 の増殖など、2型免疫に関与することで線維化を誘導する[106,107]。従来のサイトカインとしての役割に加えて、IL-33 は、損傷/死滅した細胞や免疫細胞から放出されるアラーミンとしても機能することができます[90,102]。IL-33 は、TLR/IL-1 スーパーファミリーのメンバーである ST2 を発現する自然免疫細胞（DC、マクロファージ、NK 細胞、好酸球、好塩基球、好中球）と相互作用することにより生物効果を仲介する。IL-33/membrane-bound receptor (ST2L) シグナルは、ST2+細胞の生存と拡大、および Th2 サイトカイン（IL- 4, IL-5, および IL-13）の産生に寄与する [90]．
IL-13 は、主に活性化 CD4+ Th2 細胞によって産生され、SSc を含む線維性疾患において重要な Th2 サイトカインである[108]。IL-13とIL-4は機能的に類似しているが、IL-13は線維化において支配的なサイトカインであるようである[109]。IL-13 は、ECM の蓄積とマクロファージの動員を促進することにより、線維化を促進します[109]。特に、IL-13を産生するCD8+ T細胞は、皮膚病変に浸潤しているSSc患者の末梢血において、スキンホーミングレセプターを発現していた[110]。IL-13 は、IL-33 の下流メディエーターであることが示唆されました[106]。
IL-6は、BおよびT細胞の増殖、線維芽細胞の活性化、およびコラーゲン産生の誘導を介して、SScの線維化をもたらす強力なメディエーターである[111]。SSc患者の末梢血単核細胞および培養皮膚線維芽細胞で、かなりの量のIL-6が産生された[111,112]。SSc患者は、血清IL-6濃度の上昇を示し、それは皮膚症状の程度と相関していた[113]。
SSc患者の血清では、Th17細胞由来のIL-17の増加が観察され、SScの病因におけるTh17経路に誘導された免疫活性化との関係が示唆されている[38]。TGF-β、IL-21、IL-6、IL-1βは、TGF-βやIL-23に応答してIL-17を産生するTh17細胞の分化に重要なメディエーターである[38]。IL-17Aの炎症促進性および線維化特性は、SScにおいて指摘されている[114,115,116]。IL-17Aは、真皮線維芽細胞およびECにおけるCCL2、IL-8、IL-6、MMPs、および接着分子の産生および発現を促進することによって、炎症反応に関与することができる[117]。SSc患者の血清由来のIL-17Aは、ケモカイン（CCL-20およびCXCR4）および接着分子（ICAM-1およびVCAM-1）の発現を上昇させることによりEC炎症を誘発し[118]、皮膚血管平滑筋細胞（DVSMCs）の増殖、移動およびコラーゲン合成を引き起こした [119]（Sciental Genetic Medicine誌）。SScのマウスモデルにおいて、IL-17Aのノックダウンが皮膚と肺の線維化を減弱させた[116]。さらに、IL-17Aは、真皮線維芽細胞におけるTGF-β、CTGFおよびコラーゲンの発現を伴うプロフィブロティック機能を発揮し［115］、肺胞上皮細胞におけるコラーゲン沈着および上皮間葉転換の促進を示した［114］。SScの病態とマイクロバイオームの関連性
SScの重要な自然免疫プレイヤーであるマクロファージおよびDCは、病原性微生物を認識し、SScの発症を誘発または持続させるシグナル伝達カスケードを開始することができる。特に、皮膚、肺、消化管などの微生物叢が存在する上皮または粘膜のバリアは、SScにおいて顕著な影響を受けています。したがって、微生物の異常は、SScの免疫反応に重大な影響を与えることにより、多臓器不全に寄与する可能性がある。SScで観察されるマイクロバイオームの変化が、臓器病理の主要な原因であるか結果であるかはまだ定義されていないが、本総説では、SScの病態生理におけるマイクロバイオームの潜在的役割を明らかにするために、SScマイクロバイオームの概要を説明する。
3.1. SScにおける腸内細菌叢
3.1.1. SScにおけるGIT病変の発症機序
消化管は、SSc患者において最も影響を受ける内臓器官である。GITの病変は、疾患の経過中に患者の90％以上で発生し、便秘、下痢、栄養不良、消化管出血、および便失禁などの症状が現れる [120] 。GITの関与はSScの初期段階で観察されるため [121]、GITマイクロバイオームおよび関連する症状は、SScの病因、病態、または進行の重要な因子である可能性がある [122]。GIT合併症に対するマイクロバイオームの役割を精緻化するために、SSc患者におけるGITに焦点を当てた研究が現在進行中である［123］。腸内細菌叢とGIT症状との間に臨床的に観察される関連は、SSc患者におけるGIT症状を緩和するための治療介入としての腸内細菌ターゲティングの理論的根拠を支持しうる [124]。
GIT病変の根底にある病原性の背景は、活性化した免疫系、EC損傷、および血管障害に起因する神経障害およびミオパシーと関連していると思われる［125］（図2）。線維芽細胞の活性化に関与するTh2 CD4+T細胞は、GITの血管周囲および間質の線維化を引き起こす可能性がある[125]。B細胞から産生される抗ムスカリン受容体自己抗体は、コリン作動性神経刺激を遮断し（神経障害）、腸平滑筋の収縮力を低下させる（筋障害） [126]。SSc患者では、虚血による神経細胞損傷およびコラーゲン蓄積により、GITにおける神経機能障害および圧迫が生じる可能性がある [127]。平滑筋の線維化および萎縮は、蠕動運動の低下およびそれに続く腹痛、腹部膨満感、便秘の原因となり、しばしば腸に関連した罹患率および死亡率の増加を意味する。GITの運動障害および管腔内容停滞は、小腸細菌の過繁殖（SIBO）を促進し、SSc患者における栄養不良および下痢を引き起こす可能性がある[120,128,129]。
Ijms 23 16154 g002 550Figure 2. SScに関連する胃腸病変の提案されたメカニズム。SScの消化管病変は、免疫系の活性化によって引き起こされる神経障害およびミオパシーと関連していると考えられる。Th2 CD4 T細胞は、筋線維芽細胞の形成とそれに続く血管周囲および間質の線維化を誘導し、GITの運動障害に影響を与える。抗ムスカリン受容体（M3-R）自己抗体は、腸管平滑筋のアセチルコリン結合を阻害することにより、GITの収縮力を低下させることがある。さらに、NO産生を制御する腸内常在菌の異常は、血流、粘膜の完全性、および腸管運動性に影響を及ぼす可能性がある。蠕動運動の低下と内腔液の停滞は、SScの消化器症状の発現に関与している可能性がある。
腸のホメオスタシスの乱れは、SScの病的事象と密接に関連している。腸内常在菌は、脱窒素経路を介したNO産生を調節することにより、粘膜の完全性および腸管運動性に影響を及ぼす可能性がある [130] 。無菌（GF）マウスの創傷組織では、M2マクロファージ関連遺伝子が高発現していた[131]。抗生物質による腸内細菌の異常は、肺の気道炎症とM2マクロファージへの偏向をもたらした[132]。腸内細菌叢が様々な自己免疫疾患の病態に影響を及ぼすことを考慮すると、SScの病態生理に対する腸内細菌叢の影響を研究することは極めて重要である。
3.1.2. SSc腸内細菌叢の特性評価
最近の報告では、SSc患者におけるユニークな腸内細菌の特徴が示されており、これは門（Bacteroidetes）および属（Bacteroides、Faecalibacterium、Clostridium、Fusobacterium、Prebotella、Lactobacillusなど）レベルの明確な変化により特徴付けられる[5,133,134]（図 3）。SSc患者17人の大腸洗浄では、健常対照者17人と比較して、常在菌属（Faecalibacterium、Clostridium、Rikenellaなど）の減少および病原性細菌（Fusobacterium、Prevotella、γ-プロテオバクテリアなど）の増加が認められた（q < 0.1） [134]．同様に、2つの独立したコホート（17人／コホート）のSSc患者の糞便マイクロバイオームでは、バクテロイデス門が減少し、有害な属（Fusobacterium、Ruminococcus、およびErwinia）が増加した有益な属（Bacteroides、FaecalibacteriumおよびClostridium）の著しい減少が示された[6]。保護的な役割を果たす酪酸産生細菌は、健常対照者165名と比較して、SSc患者（n = 90）およびIgG4関連線維症を起こしやすい自己免疫疾患（n = 58）の腸内細菌叢で枯渇していた（FDR < 0.005） [16]．興味深いことに、有益な細菌叢として知られるビフィドバクテリウムおよびラクトバチルスが、SSc患者において過剰に存在することが観察された[16,134]。特に、SSc患者ではTh17を誘導するEggerthella lenta株やホモシステインを産生するC. bolteae株が有意に増加しており、SScにおける微生物駆動性の炎症と血管障害の可能性が示唆された[16]。
Ijms 23 16154 g003 550Figure 3. SSc患者の腸、皮膚、肺における微生物叢の変化。
3.1.3. SScにおけるGITマニフェステーションに関連する腸内細菌叢
健常対照者と比較して、GIT症状を有する患者では、ラクトバチルス、ブラウチア、およびコプロコッカスが比較的多く、ローズブリアおよびフェカリバクテリウムが比較的少ないことから明らかなように、SSc患者のGIT症状の重症度と特定の腸内細菌叢が関連しているかもしれない [133]（※1）．種レベルでは、GIT症状を有するSSc患者では、Lactobacillus reuteriiの増加および酪酸産生種Roseburia faecisおよびFaecalibacterium (F.) prausnitziiの減少が観察された[133]。GIT症状の重症度が低いSSc患者では、Clostridium、Blautia、B. fragilisが過剰に存在したが、GIT症状が重い患者ではFusobacteriumが多く存在した[6,134]（図3）。Lactobacillusは軽度の便秘患者で多く，Parabacteroidesは重度の便秘患者で多かった[6]．Prevotellaは腹部膨満感・腹部膨満感や下痢がひどいSSc患者に多く、Prevotella (P.) copriは便失禁や栄養失調などGIT症状の悪化に関連していた[135]。特に、Akkermansia (A.) muciniphilaは、重度の下痢および便失禁と関連していた[135]。SIBOを発症したSSc患者の糞便マイクロバイオームでは、健常対照者と比較して、Bacteroides属とUncl.Rickenellaceae属の割合が比較的高く、Uncl.Erysipelotrichacaea属の割合が比較的低いことが確認された。しかし、SIBOを発症していない患者と健常対照者との間には、有意な差は報告されていない[128]。したがって、どの微生物種がSScの病態を改善するための最も効果的な標的であるかを特定するためには、SScにおけるGI症状を含む非常に異質な症状を緩和する種を確立するための包括的研究が必要である。
3.1.4. SSc における腸内細菌と代謝の相互作用
腸内細菌叢は、宿主のシグナル伝達経路と微生物叢の間の多方向の化学的相互作用を通じて、宿主の代謝経路を制御する役割を担っている。さらに、SCFAsおよび胆汁酸などの微生物代謝産物は、宿主の代謝表現型および疾患感受性に影響を及ぼす[136]。宿主における代謝産物産生腸内細菌の潜在的な生物学的機能が実証されている[137,138]。SSc患者では、腸内細菌叢は、α-N-フェニルアセチル-L-グルタミンおよび2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸のレベルと正の相関を示した炎症性有害物質Desulfovibrioの増加を示した[5]。腸内の炎症性微生物のシフトは、腸管障害の誘発や宿主のアミノ酸代謝の調節に関与している可能性がある[5]。最近の研究では、SSc患者の血漿中のキヌレニン経路の増強、トリプトファンのダウンレギュレーションとキヌレニン、ジメチルアルギニン、フェニルアセチルグルタミンなどの尿素サイクルと脂質代謝の調節異常が報告された [139]．SSc患者におけるこれらの代謝経路の変化は、炎症、血管障害、線維化だけでなく、腸内細菌症とも関連していた[139]。しかしながら、患者の微生物特性および代謝プロファイルに関して現在得られているデータは、SScの文脈では不足している。SScにおける微生物および代謝ネットワークの理解が深まれば、腸内細菌叢の標的操作による治療戦略の最適化に役立つであろう。
3.2. SScにおける皮膚マイクロバイオーム
皮膚肥厚を特徴とするSScは、皮膚病変の範囲に基づいて、限局性皮膚SSc（lcSSc）とびまん性皮膚SSc（dcSSc）に分類することができる[140]。lcSScでは、皮膚の線維化は手、顔および遠位四肢に限定されるのに対し、dcSScでは、線維化はより広範囲に進行し、体幹および近位四肢に影響を及ぼす [2]。SScの皮膚マイクロバイオームに関する現在の研究は著しく不足しているが、アトピー性皮膚炎（AD）などの他の炎症性皮膚疾患に関連するマイクロバイオームの分析により、疾患発症における皮膚微生物群集の潜在的役割について貴重な知見が得られている [141]．例えば、AD患者では皮膚黄色ブドウ球菌（S. aureus）が増加しており、漂白剤入浴などの抗菌薬によって症状が改善され、黄色ブドウ球菌の負荷が改善された[141]。
無傷の皮膚は、組織の恒常性を維持し、感染症、アレルゲン、環境刺激から組織を保護する上で極めて重要である[142]。皮膚表面の常在微生物は、病原体を殺すことができる生物学的に活性な代謝産物を産生する。さらに、常在菌はケラチノサイトや免疫細胞を刺激し、有害物質や異物から私たちの体を守ることができる。注目すべきは、ケラチノサイトがPRRを介して微生物、特にPAMPsを認識し [143]、免疫メディエーターおよび抗菌ペプチドを放出することによって皮膚のホメオスタシスに参加していることである [144]。皮膚上皮バリアの欠陥は、皮膚マイクロバイオータのディスバイオシス、経上皮領域への微生物の移動、日和見病原体のコロニー化、免疫細胞の活性化、および組織の炎症を引き起こす可能性がある[142]。実際、SSc表皮は、抗菌ペプチド産生の増加、炎症反応の亢進、および真皮線維芽細胞における活発なTGF-βシグナル伝達を示す[145]。
SScの皮膚マイクロバイオームに関する研究では、初期dcSSc患者の前腕皮膚は、健常対照者の皮膚よりも高いRhodotorula glutinis発現を示した [146]。さらに、lcSScまたはdcSSc患者の皮膚マイクロバイオームには、親油性細菌（Propionibacterium）およびマラセチア菌の存在量の減少、ならびにグラム陰性細菌（Burkholderia、Citrobacter、およびVibrio）の増加が認められた[80]。皮膚微生物異常は、脂質代謝の低下、免疫活性化およびTGF-βシグナルの増加と関連している。
しかしながら、皮膚マイクロバイオームの特性評価を含む研究は、微生物群集が標本収集の方法、生検した皮膚部位、配列決定方法などの様々な要因に著しく影響されるため、細心の注意を払って実施する必要がある [147]。ルーチンに使用される皮膚パンチ生検は、表皮と真皮を容易に採取できるものの、侵襲的である。また、皮膚の部位によって、微生物群集が異なる。さらに、皮膚マイクロバイオーム研究では、一過性細菌と常在菌を区別できるストラテジーを採用することが重要である[143]。したがって、皮膚マイクロバイオームを研究するための新しい技術的分析に含まれるべきです。
3.3. SScにおける肺のマイクロバイオーム
ILDとPHは、SScに関連する死亡の主な原因である[4]。SScにおける肺の微生物の役割を検討した研究はありませんが、特発性肺線維症（IPF）などの肺疾患における微生物の関連性は実証されています。IPF患者のBALでは、微生物負荷の増加および微生物多様性の低下が観察され、これはファーミキューテス、ストレプトコッカス、およびベイロネラの増加およびプロテオバクテリアの減少に起因すると思われる[148,149]。微生物多様性の減少は、肺機能の低下および高い死亡率と関連していた[148,149]。さらに、肺の微生物異常は、IPF患者における肺胞の炎症および疾患の進行と相関していた[150]。これまでの報告では、肺のマイクロバイオームがSScにおける疾患の発症、ILDの重症度、および免疫や線維芽細胞の活性化などの病理学的メカニズムに関与しているかもしれないという仮説が支持されている [147]。
肺は当初、無菌環境であると考えられていたが、健康な肺における微生物の発見により、肺マイクロバイオームが注目されるようになった [151] 。肺は、吸入または微量吸引によって常に多様な微生物にさらされており、口、口腔咽頭および上気道に保有される多数の微生物とのコミュニケーションにつながる。健康な被験者の口、鼻、肺、胃の微生物構成を調査した研究では、肺は肺と口の間で共通する種は一部のみで、固有の微生物相を含むことが判明し、口から移動した微生物が肺マイクロバイオームの源である可能性が示唆されている[152]。
しかし、肺の微生物量は比較的少なく、サンプリング方法によって誘発される汚染のため、肺のマイクロバイオームシーケンスは技術的に困難である。気管支鏡を用いた下気道のサンプリングは、鼻腔または口腔を器具が通過する際に咽頭汚染を引き起こす可能性がある[151]。したがって、肺のマイクロバイオーム研究には、既存の制限を克服するための高度な技術が必要である。SScにおけるマイクロバイオームを標的とした現在および将来の治療戦略
SScに対する薬物療法はまだ確立されていないが、臨床結果はマイクロバイオームが治療標的となり得ることを裏付けている。プロバイオティクスと食生活の改善は、SScに関連するGITの異常の管理に役割を果たす可能性がある。このセクションでは、SScにおけるマイクロバイオームを標的とした臨床試験をレビューし、その効果を推定し、マイクロバイオームの課題に対する最適なアプローチを提供します。
4.1. プロバイオティクスと糞便微生物群の移植
プロバイオティクスは、健康上の利益をもたらすことができる生きた非病原性微生物である[153]。SScにおけるプロバイオティクス使用に関するデータはまだ不足しているが、いくつかの研究では、SScに関連するGIT症状の緩和におけるプロバイオティクスの有益性が報告されている[154,155,156]。プロバイオティクスAlign（Bifidobacterium [B.] longum sub. infantis）およびCulturelle（Lactobacillus GG）の使用は、SSc患者の逆流および膨満感を緩和し、GIT症状の合計スコアを低下させました[154]。L. caseiは逆流と腹部膨満感を改善し [157]、プロバイオティクス複合体（L. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus, B. lactis）はSSc患者の循環Th17細胞を減らし、SScに対するプロバイオティクスの免疫調節作用を示唆した [155]．多菌種プロバイオティクスであるVivomixx（乳酸菌、ビフィズス菌、連鎖球菌）による4ヶ月間の介入は、良好な安全性プロファイルを示し、SSc患者の逆流症状を有意に改善した[158]。さらに、市販の嫌気培養ヒト腸内細菌叢（ACHIM）を用いた糞便マイクロバイオーム移植（FMT）を受けた患者は、腹部膨満感、下痢、および便失禁の改善を示した［159,160］。SScにおける微生物叢の効果を検証するために、いくつかの臨床試験が実施され、現在も進行中である（表1）。
LactobacillusとBifidobacteriumは、プロバイオティクスで最も一般的な属である。SSc患者は、ラクトバチルスとビフィドバクテリウムの過剰発現を含む独特の腸内微生物の特徴を示すため、ラクトバチルスとビフィドバクテリウムを含むプロバイオティクスの使用は依然として疑問である。ラクトバチルスとビフィドバクテリウムの増加が、薬剤（副腎皮質ホルモンなど）、食事、サプリメントなど、GITマイクロバイオームに影響を与える要因の原因または結果であるかどうかを調べることが不可欠である [161] 。SScにおけるこの2属の使用に関する懸念にもかかわらず、これらを含むプロバイオティクスは、SScに関連するGIT症状を改善するだけでなく、患者にとって安全であった。さらに、最近、SSc患者の口腔内における乳酸菌の減少が確認され、乳酸菌の保護的役割が示唆されている[162]。これらの証拠は、この2つの属がSScの治療標的として可能性があることを示唆している。治療に特化したプロバイオティクス菌株と、SScに対するその効果およびメカニズムを明らかにするために、さらなる研究を実施する必要がある。
しかし、いくつかの結果から、プロバイオティクスの使用は、感受性が高い人において、全身感染、過度の免疫刺激、劇症的な代謝活性などの副作用を引き起こす可能性があることが明らかにされている[163]。特に、プロバイオティクスは、免疫不全の状態や重篤な疾患を持つ患者に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、重度の免疫不全や消化器系の問題を抱えるSSc患者は、プロバイオティクスの使用について慎重になる必要があるかもしれない。プロバイオティクスの安全性とリスクは、SScの医学的・疾患的状況に応じて十分に検討する必要があります。
表1. SScにおける微生物治療薬の有効性を判断するための臨床試験。
表
4.2. プレバイオティクスと食生活の改善
プレバイオティクスは、健康上の利点をもたらす宿主微生物叢によって選択的に利用される食物繊維（デンプン、セルロース、イヌリン、およびガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖などのオリゴ糖）と定義されている [165,166]（※1） 。ほとんどのプレバイオティクスは、乳酸菌やビフィドバクテリウムなどの有益な細菌のコロニー形成を促進することができる[165]。いくつかの研究は、プレバイオティクスによって刺激された乳酸菌及びビフィドバクテリウムが、粘膜結合について病原体と競合し、2つの細菌が産生する乳酸又はSCFAを通じて拮抗作用を示すことによって、有害細菌の付着及び増殖を抑制することができることを示している［167,168］。食事の修正もまた、GITの微生物群および代謝産物に影響を与えることができる[122]。低脂肪・高繊維食は、潰瘍性大腸炎患者の炎症と腸内細菌叢の異常を緩和した[169]。一方、高脂肪食は、マウスにおいて、抗菌ペプチドを減少させ、炎症性サイトカインであるIFN-γおよびTNF-αを上昇させた[170]。
SScマイクロバイオームに対する食事介入の効果を調査した研究はないが、食事介入によるGIT症状の改善を実証した研究はほとんどない。低発酵性オリゴ糖、二糖、単糖およびポリオール（FODMAP）食は、フルクトース吸収不良を呈するSSc患者において下痢を減少させ [171] 、患者報告アウトカム評価により評価すると、GIT症状が改善した [156]。SSc患者の約40％がフルクトースおよびラクトースの吸収不良に苦しんでおり [120] 、GIT症状の管理における食事改善の重要性が示唆される。しかしながら、非無作為化対照試験のため、GIT症状の治療における食事の変更の役割を決定するには、このデータは十分でない可能性がある。さらなる研究には、食事介入に関する長期的かつ無作為化設計が必要である。
酪酸産生菌の減少は、SScの腸内細菌叢の特徴の一つである[16]。SSc患者におけるSCFA産生を促進する食事の利点は未確認であるが、この試験は推定治療介入となる可能性がある [147] 。
4.3. SScの治療における薬物-微生物叢併用戦略
いくつかの治療法の進歩にもかかわらず、SSc疾患に対する特異的な治療法はなく、治療法の最適な選択は依然として論争の的となっている [140] 。SScの症状緩和に寄与する薬剤は、時にGIT機能障害と関連している。カルシウム拮抗薬（CCB）およびホスホジエステラーゼ-5（PDE-5）阻害薬は、SSc患者におけるレイノー現象の治療に広く使用されている。しかし、CCB（例えば、ニフェジピンおよびアムロジピン）は胃食道逆流を悪化させ [172] 、PDE-5阻害剤（例えば、シルデナフィル）は前庭および十二指腸運動活性を阻害することがある [173]。最近、PDGFR、FGFR、およびVEGFRのチロシンキナーゼ阻害剤であるニンテダニブが、SScに関連するILDの治療薬として初めて認可された [174]。ニンテダニブは肺機能の低下を遅らせるが、疾患の進行を逆転または停止させる治療アプローチが必要である。さらに、ニンテダニブの最も一般的な副作用はGIT障害、特に下痢と嘔吐であり、ニンテダニブの効果の中断や減少につながる可能性があります[175]。したがって、GITの合併症を減らし、病状を回復させることは、SSc管理において非常に重要である。
最近、腸内細菌叢が経口薬のバイオアベイラビリティ、有効性、または毒性を調節することによって、直接的または間接的に疾患の治療に関与することを示唆する証拠が増えている [176]。腸内細菌叢が経口薬のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす可能性のあるメカニズムは、以下のように記述されている。(1）内腔pH、粘膜厚、通過時間などのGIT特性の変化、（2）微生物叢または微生物代謝物によるトランスポーター遺伝子の制御、あるいは微生物成分と薬物間の基質競合による薬物輸送への影響、（3）微生物酵素の薬物代謝への影響 [177] などである。例えば、プロバイオティクスの大腸菌株は、抗不整脈薬のアミオダロンの吸収を促進したが、これはおそらく、腸内pHを下げることによって、弱塩基のアミオダロンのイオン化と粘膜拡散を促進したためである[178]。さらに、Mycoplasma hyorhinisは、化学療法薬であるゲムシタビンを不活性型に変換するヌクレオシドアナログ異化酵素を発現し、がん細胞の薬剤に対する耐性を媒介する可能性がある[179]。
また、様々な研究が、薬物誘発性副作用の緩和におけるプロバイオティクス株の機能を報告している [180]。プロバイオティクスは、大腸炎、粘膜炎、下痢などの化学療法／免疫療法誘発性の胃腸毒性を減少させる [181]。プロバイオティクスの腸に対する保護効果の基礎となる基本的なメカニズムとして、プロバイオティクスは、栄養分について病原性細菌と競合し、腸上皮への病原性細菌の付着を阻害することにより［182］、または病原体との共凝集により病原体のコロニー形成を妨害することにより、病原体に対する抵抗力を高めることができる［183］。さらに、プロバイオティクスが産生する代謝物（乳酸、SCFA、またはバクテリオシン）は、内腔のpHを下げることによって病原体の増殖を抑制し［184］、直接抗菌活性を示し［185］、微生物の安定化を導くことができる［180］。乳酸菌やビフィズス菌などの代表的なプロバイオティクス株は、免疫調節特性を示し、炎症性サイトカインの抑制、タイトジャンクションタンパク（ZO-1、オクルディン、クラウディン-1）のアップレギュレーション、ムチン産生の促進によって腸のバリア機能を改善する[180,186]。プロバイオティクスの有益な機能に基づき、薬剤とプロバイオティクスの併用療法は、強力な抗炎症および免疫調節効果を発揮し、薬剤活性を高め、薬剤誘発性の有害事象を低減することにより、SScにおける有望な治療戦略となる可能性がある。
SScマイクロバイオーム研究のツールとしての実験用マウスモデル
SScの病態メカニズムを解明するために、さまざまな動物モデルが開発されている[187]。しかし、SSc動物モデルにおけるマイクロバイオーム研究は不足しており、既存の動物モデルでは、ヒトSScの3つの主要な病態生理学的特徴を完全に模倣することはできない[188]。SScの発症におけるマイクロバイオームの潜在的な役割と、マイクロバイオームに基づく治療をSScに適用する可能性を明らかにするためには、マイクロバイオーム関連の動物研究が必要である。
SScマウスモデルにおける微生物異常について報告した研究はほとんどないが、ある研究では、トポイソメラーゼIペプチド負荷（TOPOIA）DC免疫によって誘発されたSSc様マウスにおける線維化の発生に腸内細菌異常が影響することが明らかにされた[189]。幼少期にストレプトマイシンを経口投与すると、バクテロイデテス/ファーミキューテス比の増加などの腸内細菌の変化が誘発され、その結果、TOPOIA DC免疫マウスの皮膚と肺の線維化が悪化しました。最近、SSc患者およびBLM誘発SScマウスの腸内細菌叢に同様の異常が発見された[190]。BLM誘発モデルは、SScの初期段階における全身性炎症と自己免疫を模倣する、一般的に使用される誘導性動物モデルである[191]。SSc患者およびBLMマウスの腸内細菌叢は、門レベルでBacteroidetesの減少およびFirmicutesの増加、ならびに属レベルでLactobacillusの上昇によって特徴付けられることから、BLMモデルはおそらくSSc患者の病的腸内ディスバイオシスを表すことができることが示唆される。さらに、細菌の代謝物である酪酸の経口投与は、BLMマウスの皮膚および肺の線維化を緩和し、SSc治療のためのマイクロバイオームターゲティングの可能性を提示した[192]。
慢性強皮症移植片対宿主病（Scl-GVHD）マウスは、GVHDマウスの臨床形態が皮膚や肺だけでなく、肝臓、腎臓、GITの炎症と線維化を含むことから、人間のSScに類似している[193]。したがって、GVHDマウスは、腸内マイクロバイオームとGITの症状を研究し、ターゲットとするための動物モデルとして可能性がある。炎症性、血管性、線維性の表現型を示す様々なSScマウスモデルにおけるマイクロバイオームの特性は、腸内細菌叢の異常とSScの病的特徴の間の複雑な関連を理解し、疾患修飾剤を考案するための強力なツールとなるであろう。
重要なことは、マウスモデルにおける腸内細菌叢の変動が、データの再現性の低さにつながるということである。供給元、施設、食事、飼育、配送などの複数の要因が、実験動物の腸内細菌叢を変調させる可能性がある[194]。したがって、SScを含む疾患マウスモデルの腸内細菌叢に関する研究では、実験動物におけるこれらの変数を制御し、低減するための厳格な手順を踏む必要がある。
SScマイクロバイオーム研究の今後の展望
現在、健康な被験者のマイクロバイオームプロファイルを確立するための研究が行われているが、ヒトの健康における数多くの微生物とその機能は未知のままである。さらに、腸内細菌は個人差が大きいため、マイクロバイオーム改変アプリケーションの開発における大きな障壁となっています。異なる複数の疾患表現型を持つSScにおいて、共通のメカニズム経路やマイクロバイオームベースのアプリケーションの予測可能な効果を期待することは困難かもしれません。したがって、SScのマイクロバイオームベースの治療の応用のためには、最終的に個別化医療としてのマイクロバイオームに関する研究を行う必要がある。
現在、マイクロバイオーム研究は、血液を含む相互作用する臓器における細菌分類を一括して同定する方向に向かっている[195]。皮膚、肺、腸など様々な臓器に病的症状を呈するSScでは、微生物の変化を包括的に理解することが非常に重要である。したがって、バイオインフォマティクスと組み合わせたマルチオミクス技術は、疾患特異的なマイクロバイオームプロファイル、およびSScにおけるマイクロバイオームと宿主の間の多方向の相互作用を定義するために不可欠である。これらの技術の進歩と活用により、適切な微生物標的の決定とSScにおけるマイクロバイオーム研究の向上が可能となり、個別化医療の実現につながると期待されます。
7.結論
SScは多様な細胞・分子異常を有する異質な疾患であり、その病態生理の理解や潜在的な治療薬の開発には困難が伴う。SScの病因には、遺伝的要因と環境要因の組み合わせが関連しているが、その病態は完全には解明されていない。しかし、SScがユニークな特徴を持つ微生物異常と関連しており、SSc患者のほとんどでGITが影響を受けていることを示す証拠が増えてきている。SSc患者のGITマイクロバイオームは、酪酸産生菌を含む常在菌の減少と病原因子の増加によって特徴付けられる。マイクロバイオームは、おそらくSScの病態における重要な要因の一つである。現在のところ、SScに対する特異的な治療法と同様に、患者におけるマイクロバイオームの応用は不足している。しかし、マイクロバイオームの特性解明が継続的に進めば、SSc発症の基盤となる分子経路に関する貴重な知見が得られ、効果的な治療戦略の開発につながることが期待されます。将来の先進的な薬物療法として、薬物とマイクロバイオータの併用療法は、副作用の軽減や薬効の増強という点で、SScの治療と管理に貢献する可能性があります。さらに、将来のSSc治療のための微生物標的およびメカニズムの発見には、十分に定義された動物モデルおよびマルチオミクス解析と結びついたマイクロバイオーム研究が必要である。
執筆協力
構想、S.K.およびS.-I.L.、データキュレーション、S.K.、正式解析、該当なし、資金獲得、S.K.およびS.-I.L.、調査、S.K.、H.J.P、S.-I.L.、手法、該当なし、プロジェクト管理、S.-I.L. I.L.; ソフトウェア, S.K.; 監督, S.-I.L.; 検証, S.K.; 可視化, S.K.; 執筆-原案作成, S.K.; 執筆-レビューおよび編集, S.-I.L. 全著者がこの原稿の公開版に目を通し、同意している。
資金提供
本研究は、教育部の資金提供による韓国国立研究財団（NRF）の基礎科学研究プログラム（NRF-2020R1I1A3071922）の支援を受け、韓国政府（MSIT）の資金提供による韓国国立研究財団（NRF-2022R1F1A1071114）の助成を受けたものである。
施設審査委員会声明
該当なし
インフォームド・コンセントに関する声明
該当事項はありません。
データの利用可能性に関する声明
本研究で提示されたデータは、論文で利用可能である。
謝辞
BioRender.com（2022年9月29日アクセス）により、図の作成に協力いただいたことに感謝する。
利益相反について
著者は利益相反を宣言しない。
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