機能不全腸内細菌叢によるミクログリアのプライミングは海馬の神経新生を障害し、マウスのストレス脆弱性を助長する

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機能不全に陥った腸内細菌叢でミクログリアをプライミングすると、海馬の神経新生が障害され、マウスのストレス脆弱性が助長される

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37914097/




Hui Heら、Brain Behav Immun. 2023.
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要旨
背景 精神疾患は、腸内細菌叢によって引き起こされる神経炎症過程に関与している可能性がある。腸内細菌叢がミクログリアを介したストレスに対する感受性にどのように影響するかは未だ不明である。ここでは、うつ病の動物モデルを用いて、腸内細菌叢の破壊が海馬ミクログリアのプライミングを促し、それによって神経新生が損なわれ、ストレスに感作されるかどうかを検討した。

方法 雄性C57BL/6Jマウスを慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）に4週間曝露し、腸内細菌叢への影響を16S rRNAシーケンスを用いて評価した。コントロールマウスまたはCUMSマウスの糞便微生物叢をナイーブ動物に移植した。強制水泳試験およびショ糖嗜好性試験において、レシピエントの抑うつ様行動を評価した。レシピエントの海馬におけるミクログリアの形態と表現型を免疫組織化学、定量的PCR、酵素結合免疫吸着法を用いて調べた。レシピエントをリポ多糖または慢性ストレス曝露で処理し、行動、ミクログリア反応、海馬神経新生への影響を評価した。最後に、レシピエントにおける海馬神経新生とストレス感受性に対するCUMSの影響を逆転させるミノサイクリンの能力を検討した。

結果 CUMSは腸内細菌叢を変化させ、いくつかの細菌（ヘリコバクター、バクテロイデス、デスルホビブリオ）の相対的存在量が高くなり、いくつかの細菌（ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、アッカーマンシア）の相対的存在量が低くなった。CUMSマウスからナイーブ動物への糞便微生物叢移植は、レシピエントの歯状回においてミクログリアのプライミングを誘導した。このミクログリアは過形成形態を示し、LPSチャレンジや慢性ストレスに対してより感受性が高くなり、より顕著な形態学的変化や炎症反応、さらには海馬の神経新生の障害や抑うつ様行動の増加を特徴とした。レシピエントにミノサイクリンを投与すると、糞便移植のこれらの影響が逆転した。

結論 これらの知見から、ストレス動物の腸内細菌叢は歯状回においてミクログリアのプライミングを誘導し、それがストレスに対する免疫亢進反応と海馬神経新生の障害に関連することが示唆される。腸内細菌叢をリモデリングするか、ミクログリアのプライミングを抑制することが、ストレスに対する感受性を低下させる戦略である可能性がある。

キーワード 糞便微生物叢移植、腸内細菌叢、海馬神経新生、ミクログリアプライミング、ミノサイクリン、ミクログリアのプライミング、ストレス感受性。

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脳・行動・免疫
第115巻、2024年1月、280-294ページ
機能不全腸内細菌叢によるミクログリアのプライミングは海馬の神経新生を障害し、マウスのストレス脆弱性を助長する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S088915912300332X?via%3Dihub


著者リンク オーバーレイパネルを開くHui He a 1, Haili He b 1, Li Mo a 1, Zili You a, Jinqiang Zhang b
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https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.10.031
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概要
背景
精神疾患は、腸内細菌叢によって引き起こされる神経炎症過程に関与している可能性がある。腸内細菌叢がミクログリアを介したストレス感受性にどのように影響するかは、依然として不明である。ここでは、うつ病の動物モデルを用いて、腸内細菌叢の乱れが海馬ミクログリアのプライミングを促し、それによって神経新生が損なわれ、ストレスに感作されるかどうかを検討した。

方法
雄性C57BL/6Jマウスを慢性予測不能軽度ストレス（CUMS）に4週間曝露し、16S rRNA配列決定法を用いて腸内細菌叢への影響を評価した。コントロールマウスまたはCUMSマウスの糞便微生物叢をナイーブ動物に移植した。強制水泳試験およびショ糖嗜好性試験において、レシピエントの抑うつ様行動を評価した。レシピエントの海馬におけるミクログリアの形態と表現型を免疫組織化学、定量的PCR、酵素結合免疫吸着法を用いて調べた。レシピエントをリポ多糖または慢性ストレス曝露で処理し、行動、ミクログリア反応、海馬神経新生への影響を評価した。最後に、レシピエントにおける海馬神経新生とストレス感受性に対するCUMSの影響を逆転させるミノサイクリンの能力を検討した。

結果
CUMSは腸内細菌叢を変化させ、いくつかの細菌（ヘリコバクター、バクテロイデス、デスルホビブリオ）の相対的存在量が高くなり、いくつかの細菌（ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、アッカーマンシア）の相対的存在量が低くなった。CUMSマウスからナイーブ動物への糞便微生物叢移植は、レシピエントの歯状回においてミクログリアのプライミングを誘導した。このミクログリアは過形成形態を示し、LPSチャレンジや慢性ストレスに対してより感受性が高くなり、より顕著な形態学的変化や炎症反応、さらには海馬の神経新生の障害や抑うつ様行動の増加を特徴とした。レシピエントにミノサイクリンを投与すると、糞便移植のこれらの影響が逆転した。

結論
これらの知見は、ストレスを受けた動物の腸内細菌叢が歯状回においてミクログリアのプライミングを誘導し、それがストレスに対する免疫亢進反応と海馬神経新生の障害に関連していることを示唆している。腸内細菌叢をリモデリングするか、ミクログリアのプライミングを抑制することが、ストレスに対する感受性を低下させる戦略である可能性がある。

はじめに
大うつ病性障害（MDD）は世界中で多くの人々に影響を及ぼしているが、既存の治療法は多くの患者にとって効果がない（Herrmanら、2022年、Luら、2021年）。慢性的なストレスはMDDの誘因または増悪因子であると考えられ、ストレスに対する感受性が高いほどMDDのリスクが高いことに関連している（Ding and Dai, 2019, Gulyaeva, 2021）。ストレスに対する反応の個人差は、生理学的因子や環境因子、さらに最近では腸内細菌叢と関連している（S. A. Bassettら、2019、Bouvierら、2017、Dudekら、2021）。MDDは腸内細菌叢の組成変化と関連しており、これは臨床研究や動物実験で確認されている（H. Liら、2021、Zhangら、2021b）。過敏性腸症候群患者のかなりの割合がMDDまたは不安症を有しており、低用量の三環系抗うつ薬は過敏性腸症候群の症状を緩和することができる（Fondら、2014、Guoら、2021）。CUMSマウスの糞便微生物叢をナイーブマウスに移植すると、その不安およびうつ様行動が誘発される（Kellyら、2016；N. Liら、2019）。これらの知見は、「腸脳軸」がストレス反応に影響を及ぼすという考えを支持するものである（Molina-Torres et al.）

腸内細菌叢がストレス感受性にどのように影響するかは、依然として不明である。ひとつの説明として、腸内細菌叢の変化が全身性の炎症を引き起こし、それがミクログリアを活性化させ、中枢神経系における神経炎症を誘発し、抑うつ症状を引き起こすというものがある（H. Liら、2021年、Wongら、2016年）。我々の以前の研究では、ストレスがマウスのミクログリアをプライミングし、脳内で炎症性サイトカインを放出させ、海馬機能を破壊することが示されている（Jiang et al.） プライミングは、炎症反応を活性化するストレスの閾値を下げ、二次的な炎症刺激に対するミクログリアの反応を強化する可能性がある（Nordenら、2015、Perry and Holmes、2014）。例えば、インターフェロン-γは、刺激によって誇張されたミクログリア反応を誘発し、神経細胞のガンマ振動を遅くする（Ta et al.） このプライミングは成人の神経新生を障害し、うつ病様行動を引き起こす（Zhang et al.） 海馬ミクログリアのプライミングは、うつ病様動物では健常対照動物よりも顕著である（Taら、2019、Zhangら、2021a）。

海馬ミクログリアに対する腸内細菌叢の影響と一致して、腸内細菌叢を完全に欠損したマウスは、細胞の割合が変化し、表現型が未熟なミクログリアの全体的な欠損を示し、自然免疫応答の障害につながる（Raoら、2021）。ストレスに敏感な動物は腸内細菌の異常を示す（Raoら、2021年）。ストレス誘発性うつ様行動を示すラットにおいて、糞便微生物叢移植は腸内細菌叢の不均衡、腸管バリア損傷、ミクログリア・インフラマソーム活性化を改善する（Ernyら、2015、Pearson-Learyら、2020）。ストレスに脆弱な動物の微生物叢で処理されたナイーブ動物は、対照動物よりも海馬におけるミクログリア密度とインターロイキン（IL）-1β発現が高い（Pearson-Leary et al.） ミノサイクリンは、腸内微小環境をリモデリングし、ミクログリアの活性化を抑制することで、ストレス誘発性の脆弱性を防ぐことができる（Avalosら、2022、Schmidtnerら、2019）。

ミクログリアの機能を乱すと、炎症系に連鎖的な作用が引き起こされ、成体海馬の神経新生が抑制され、ストレスやうつ病に対する感受性が高まる（Anackerら、2018、Zhangら、2021）。歯状回（DG）の顆粒下帯から生成される新しいニューロンは、ストレスの影響を緩衝し、気分制御や行動出力において重要な役割を果たすことができる（Snyderら、2011、Sunら、2017）。海馬神経新生の減少は、うつ病患者（Weiら、2020年、Zonisら、2015年）やうつ病の動物モデル（Chesnokovaら、2016年）で観察されている。研究により、ミクログリアは神経発生微小環境を調節する様々な因子を分泌することで、神経発生を調節できることが示されている（Mineurら、2007、Zhangら、2017）。

これらの知見に基づき、機能不全に陥った腸内細菌叢がミクログリアのプライミングを誘導し、海馬の神経新生を損ない、ストレスに対する感受性を高めるという仮説を立てた。このような感受性の背後にあるプロセスを解明するため、海馬ミクログリアの活性、成体神経新生、うつ様行動に対するストレスの影響を調べた。また、CUMS動物由来の胎児微生物叢が、ナイーブマウスにおけるこれらの過程に及ぼす影響も調べた。ストレス反応に影響を及ぼす腸内細菌叢によるミクログリアのプライミングの役割を直接評価するために、ミクログリア阻害剤ミノサイクリンを用いて海馬の神経新生を抑制し、これらの実験の一部を繰り返した。

セクションの抜粋
動物
雄のSPF C57BL/6Jマウス（8週齢）をChangsha Tianqin Biotechnology（中国、長沙）から購入し、実験前に1週間馴化させた。すべてのマウスは、試験期間中、温度と湿度が管理された部屋で、標準的な12時間の明暗サイクルの下で個別に飼育された。馴化後、体重を一致させた動物を実験群と対照群に無作為に割り付け、治療条件について盲検化された観察者が行動試験と同様に行った

CUMSの結果、腸内微生物の異常が認められる
CUMS投与3週目までに、マウスはスクロースに対する嗜好性とコートスコアの低下を示し、4週目にはさらに低下した（図1AおよびB）。不安様行動の指標であるEPMTの開腕時間、無感情の指標であるスクロース嗜好性、行動的絶望の指標であるFSTの不動時間から、抑うつと不安の症状が顕著なストレス動物を選択した（図1C）。これらの選択された動物の糞便は

考察
ストレス関連気分障害における腸内細菌叢の役割を支持する証拠が増えつつある（Radjabzadehら、2022年、Slyepchenkoら、2017年）。ここで我々は、腸内細菌叢が免疫刺激や慢性ストレスに対するマウスの感受性に影響を及ぼすという直接的証拠を提示した。その結果、CUMS曝露マウスの腸内細菌叢の異常が、ナイーブレシピエントにおけるミクログリアのプライミングを引き起こし、炎症反応亢進と神経新生障害を併発させ、これがマウス免疫系に影響を及ぼすことが示された。

倫理承認
すべての実験は、中国電子科技大学のInstitutional Animal Care and Use Committeeの承認を得た。

論文発表の同意
該当なし。

資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（82201695）、四川省科学技術プログラム（2022ZYD0070; 2022NSFSC0590）、貴州省教育局大学科学技術革新チーム（Qian-jiao-ji (2023)071）、および貴州省科学技術プロジェクト（ZK[2022]505）および（[2019]5611-2）の支援を受けた。

著者の貢献
Jinqiang-ZhangとZili-Youが本研究を考案・計画した。Haili-Heは糞便マイクロバイオーム解析、糞便マイクロバイオーム移植、行動試験を実施した。Hui-HeとLi-Moはストレス暴露、LPS投与、免疫蛍光およびサイトカインアッセイを行った。Jinqiang-Zhangはデータの統計解析を行った。Hui-He、Haili-He、Li-Moが原稿を執筆し、著者全員が読み、承認した。

利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。

謝辞
Creaducate Consulting GmbHの編集協力に感謝する。

参考文献（73）
M.P. Avalos et al.
ミノサイクリンは、慢性拘束ストレスが誘発するコカイン自己投与発現に対する脆弱性と関連するグルタミン酸作動性機序を予防する：ミクログリアの潜在的役割
Brain Behav. Immun.
(2022)
B. バセットら
ミノサイクリンは、ミクログリアの活性化/貪食作用を阻害することにより、海馬背部における神経新生の低下を回復させ、うつ病様症状を緩和する。
Brain Behav. Immun.
(2021)
V. Chesnokova et al.
慢性末梢炎症、海馬神経新生、および行動
Brain Behav. Immun.
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S. Hellwig et al.
CX3CR1欠損マウスにおけるミクログリアの形態変化とストレス誘発うつ様行動に対する高い回復力
Brain Behav. Immun.
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H. Herrman et al.
うつ病に対する統一行動の時：ランセット-世界精神医学会委員会
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加齢ラットにおけるミクログリア機能の性差は認知機能低下に対する脆弱性の根底にある
Brain Behav. Immun.
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憂鬱な気分の転移： うつ病に関連した腸内細菌叢がラットの神経行動学的変化を誘発する
J. Psychiatr. Res.
(2016)
B.R. Levone et al.
ストレス耐性における成体海馬神経新生の役割
Neurobiol. ストレス
(2015)
J. Lu et al.
中国におけるうつ病性障害の有病率と治療：横断疫学調査
ランセット精神医学
(2021)
A. Madan et al.
腸内細菌叢は重篤な精神疾患患者の精神症状の重症度や治療成績と関連する
J. Affect. Disord.
(2020)
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Hui He、Haili He、Li Moが筆頭著者です。

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