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ヒルシュスプルング病手術後の持続的な腸管機能障害： 神経病理学的観点から

哉百名


株式会社白水堂出版グループ
ヒルシュスプルング病手術後の持続的な腸管機能障害： 神経病理学的観点から

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8394380/


Sanne J Verkuijl, Florian Friedmacher, [...], and Paul MA Broens
追加記事情報
アブストラクト
ヒルシュスプルング病（HD）は、先天性の疾患で、消化管遠位部の無痛症が特徴である。外科的に無神経節を完全に切除しても、便秘と便失禁はかなりの数の患者さんに残っており、治療の選択肢は限られています。ヒトおよびHDの動物において、無神経節に近接する神経節の腸管に構造的な異常があり、それが持続的な腸の機能障害に関与している可能性があることを示す証拠が増えてきている。これらの異常は以下の通りである： (1）腸神経細胞の病理組織学的異常、（2）神経伝達物質と神経タンパク質の不均衡な発現、（3）腸ペースメーカー細胞の異常発現、（4）平滑筋細胞の異常、（5）細胞外マトリックス内の異常。したがって、これまで認識されていなかったこれらの神経病理学的異常をより深く理解することで、外科的矯正後に腸管機能障害が持続するHD患者のフォローアップと治療を改善できる可能性があります。長期的には、臨床データと神経病理学的データをさらに組み合わせることで、HDに対するより個別的な治療へのトランスレーショナルステップが可能になることが期待される。
キーワード ヒルシュスプルング病、アガングリオノーシス、近位型、ガングリオン、便秘、失禁
核心提示：ヒルシュスプルング病（HD）は先天性の疾患であり、消化管遠位部の無神経節を特徴とする。無痛性腸管を外科的に切除しても、かなりの数の患者さんで腸管機能障害が残存し、治療法も限られています。HDの患者さんや動物の近位部のガングリオン性結腸の構造異常が、持続的な腸の機能障害に関与している可能性を示す証拠が増えてきています。したがって、HD患者の近位ガングリオン結腸におけるこれまで認識されていなかった神経病理学的異常を理解することは、特定の患者における術後の持続的な腸機能障害の現在のフォローアップと治療を改善する可能性がある。
はじめに
ヒルシュスプルング病（HD）は、下部消化管の最も一般的な先天性疾患の一つであり、その発生率は生後5000人に1人程度である[1,2]。HDの子どもは通常、生後6ヶ月以内に、メコニウムの初回通過遅延、腹部膨満、胆汁性嘔吐などの腸閉塞に関連する症状を呈する[2,3]。しかし、難治性の便秘やヒルシュスプルング関連腸炎が顕著になることもあり、その後の経過も注目されている[1,3]。HDの基礎となる先天性障害は、消化管の最遠位部に神経節細胞が全く存在しないことである。この神経節細胞の欠損により、患部腸管の蠕動運動が欠如し、平滑筋の弛緩が失われ、機能的な収縮が生じる。約80％の患者において、無神経節は直腸S状結腸に位置するが、より長い区間を覆うこともあり、全結腸や稀に小腸まで及ぶこともある[2-4]。現在、無痛分節を確定する方法としては、造影剤による注腸、直腸マノメトリー、直腸生検がある[2,4-6]。これらの選択肢の中で、直腸生検は最も診断特異度が高いとされている[4,6,7]。
標準的な外科的修復と神経病理学的解析
無神経節の外科的切除は、依然としてHDの標準的な治療法である[2,8]。手術の目的は、無神経節を切除し、正常な腸管神経系を含む腸管セグメントを引き抜くことである。そのため、どの部分に神経節細胞が存在するかを術中に確認することが重要である。これは通常、開腹手術では腸管全周の凍結生検、腹腔鏡手術では複数の生検を神経病理学的に検討することで行われる[8]。神経節と無神経節を識別するために最も広く適用されている技術は、ヘマトキシリン・エオジン（HE）とアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の組織化学である[4,5]。HE染色を用いると、罹患した無神経性腸管には神経節細胞が確認されない。AChE酵素組織化学では、通常、無神経節に豊富な肥大した外在神経線維が認められる[4,5]。しかし、いずれの手法も神経節細胞や外在神経線維の可視化には限界がある。そのため、乳酸脱水素酵素（LDH）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）テトラゾリウム還元酵素反応、コハク酸脱水素酵素（SDH）などの酵素組織化学を神経節細胞の検出に用いる研究室が増えてきている[9]。ほとんどの神経節細胞は、これら3つの酵素法のいずれかを用いて染色される。したがって、LDH、NADHおよび/またはSDH染色が陰性であることは、ガングリオン症のさらなる徴候となる[10,11]。カレチニンに対する免疫組織化学も無神経節を検出するのに有効であるという証拠が増えつつある[12,13]。一般に、ガングリオン性腸管が引き抜かれていることを確認するために、ガングリオン細胞が確認された生検位置から少なくとも5cm近位が解剖レベルであると主張される[4,8]。しかし、無神経節が長い患者では、移行帯がさらに長くなる可能性があり、より長い切除マージンが必要となる[14]。
HDの外科的治療法として、Swensonによる無神経節腸の切除と神経節腸の引き抜きという最初の記述以来[15]、様々な外科的手法が提案されている。ここ数十年、HDの手術の主な進歩は、二段階あるいは三段階の手術の代わりに一次修復を行うことと、腹腔鏡および経肛門的手技の活用である[16,17]。現在では、デュアメル式プルスルーと直腸内プルスルーが最も一般的に行われている術式であり、合併症や転帰の観点からこれらの術式のいずれかを選択することは明らかではない[4]。HDの手術成功後の長期合併症の1つにHirschsprung-associated enterocolitisがあるが[18]、このレビューの範囲外である。
術後腸管機能障害と治療
無痛分節を外科的に切除したにもかかわらず、術後の腸機能は必ずしも良好とはいえない。HDの手術後の腸機能障害は、臨床的には便秘と便失禁に関連する症状に分けられます。どちらも、HDの小児、青年、成人の身体的・精神的な幸福にかなりの影響を与えることが知られている[19-21]。
便秘
HDのためにプルスルー手術を受けた患者の8%から71%で便秘が報告されている[1]。このように便秘の有病率が大きく異なるのは、追跡調査期間や便秘の定義が異なるためと考えられる。とはいえ、22％～33％という顕著に高い割合の患者が成人期になっても便秘に悩まされており[20,22-24]、加齢による明確な改善は見られないようである[20,25,26]。
HDに対するプルスルー手術後に閉塞症状が持続する原因は多数あるが、まず解剖学的病因と機能的病因の区別が必要である[27]。閉塞性愁訴の原因としては、捻転や癒着などの機械的閉塞、持続性無ガングリオン症や低ガングリオン症、内括約筋アカラシア、運動障害、機能性巨大結腸など様々な理由が示されている[28]。さらに、HD患者では直腸肛門抑制反射（RAIR）が欠如していることが知られており、これは手術によって回復させることができないため、術後便秘になりやすい[7,29]。これらのことから、術後閉塞の診断と治療には以下のようなワークアップが推奨できる（図（Figure1）.1）。まず、十分な内科的・外科的病歴に続いて、直腸診と造影剤による浣腸を行い、再手術が必要な機械的閉塞を除外する必要があります。次に、異なる自律神経反射の有無を調べるために、肛門マノメトリーが有用である。また、肛門マノメトリーでは、骨盤の機能障害など、閉塞性愁訴の機能的原因を示すこともある[28,30]。第三に、HD標本の近位切除部を経験豊富な神経病理医が再度検討し、あるいは吻合部位の直腸生検を新たに行い、残存する無痛症や移行部の有無を調べ、特定の症例ではプルスルーのやり直しが必要になることがある。これら2つの検査でいずれも異常が認められない場合は、ボツリヌス毒素注射を行うことがあり、効果があれば繰り返し行うことができる[28,31]。ボツリヌス毒素が効果を示さない場合、小児は運動性ワークアッププログラムに参加する必要がある[28]。これには、高繊維食、下剤、プロキネティック剤、浣腸、心理的サポート、バイオフィードバックトレーニングおよび/または骨盤理学療法が含まれる[28]。難治性の便秘に対しては、経肛門的または（前向きの）大腸灌流を用いた腸管管理が勧められることがある[4]。残念ながら、構造化されたワークアップが持続性便秘に与える影響については、まだランダム化された設定で評価されていない。

図1
ヒルシュスプルング病に対するプルスルー手術後の持続的な便秘と便失禁に対するワークアップアルゴリズム。
便失禁
術後の便失禁は、HD患者の1％から50％に見られる[1]。便秘とは対照的に、年齢が上がるにつれて有病率は明らかに減少する[20,25,26,32]。それでもなお、成人患者の9％から19％が便失禁[20,22-24,33]、16％から48％が汚れ[20,22-24,34]で苦しんでいる。
便失禁には肛門の感覚と肛門括約筋のコントロールが必要です。したがって、プルスルー手術後に便失禁を起こした場合、肛門管と括約筋の完全性を確認する必要がある[31,35]。これは、鎮静剤を使用するかしないかの身体検査時に、肛門マノメトリーや肛門内超音波検査（図（Figure11））を行うことで可能である[31,35,36]。括約筋の損傷に加えて、溢流性尿失禁につながる大腸運動低下や直腸貯留機能の喪失を伴う大腸運動亢進の有無を判断することが重要である[4, 31, 35, 36]。造影剤による浣腸や結腸マノメトリーにより、低モチリティや高モチリティの存在を明らかにすることができる[31,35]。両疾患とも全く異なる治療が必要である。運動機能低下症の場合、小児は事実上偽失禁であり、管理は便秘の予防に向けられるべきである[31,35]。一方、運動機能亢進症の場合、治療の目標は、大腸通過を遅らせ、便の粘度を濃くすることであり、便秘食、ロペラミド、増量薬、逆行性浣腸などを行う[4,31,35,36]。社会的継続が達成されない場合、最終的な治療法として、結腸灌流またはストーマ形成が考慮される[4,35]。
神経節、腸近位部における神経病理学的所見
手術が成功しても腸の機能障害が持続することから、神経節細胞の存在が必ずしもHD患者の近位神経節性結腸が完全に「健康」であり、したがって機能的であることを示すものではない、という問題が提起される。最近の研究では、HD患者であるヒトや動物の近位ガングリオン結腸の構造異常が確認されており、それらは、（1）腸神経細胞の病理組織学的異常、（2）神経伝達物質や神経タンパク質の発現の不均衡、（3）腸ペースメーカー細胞の発現異常、（4）平滑筋細胞の異常、（5）細胞外マトリックス内の異常（図（図22））に分けることができる。

図2
ヒルシュスプルング病患者の近位、神経節性腸の構造異常。
腸管神経細胞の病理組織学的異常について
HDの手術後に残存する近位結腸に存在する神経細胞は、その外観や分布に異常を示すことがある。近位結腸の神経細胞性腸の病理所見として最も多く報告されているのが腸管神経異形成（IND）である。INDの定義は文献によってまちまちであるが、主な特徴は巨大な粘膜下神経節である[8,37]。INDは、外科的治療を受けたHD患者の20～70％の近位結腸セグメントで観察されている[8]。いくつかの研究では、外科的治療を受けたHD患者の近位結腸セグメントにおけるINDまたはINDの段階的特徴と、術後の持続的な腸機能障害とを関連付けている[38-41]が、他の研究ではこの記述に異議を唱えている[42]。HD患者の近位結腸セグメントにおける他の病理組織学的変化には、腸管低神経節症や粘膜下神経肥大がある[8,43,44]。さらに、いくつかの研究では、HD患者の近位結腸における未熟な神経細胞の増加が報告されているが[45-47]、神経の未熟さが臨床的にどのような結果をもたらすかはまだ明らかではない。
神経伝達物質と神経ペプチドの不均衡な発現
腸管神経細胞は、神経伝達物質と神経ペプチドを用いてコミュニケーションをとっています。蠕動運動には収縮と弛緩の両方が必要であり、これは興奮性、抑制性の神経伝達物質と神経ペプチドのバランスによって媒介されている。したがって、特定の神経伝達物質や神経ペプチドの発現が不均衡になると、大腸運動障害を引き起こす可能性がある。
腸神経系の主要な抑制性神経伝達物質は一酸化窒素（NO）であり、NO合成酵素（NOS）を含む一酸化窒素ニューロンによって生成される[48]。HDのマウスモデルでは、近位の神経節性腸管におけるNOSを含むニューロンの発現の変化が観察されている[49,50]。さらに、ヒトを対象とした最近の研究では、HD患者の神経節性腸管に、健常対照者と比べて相対的に過剰なニトレルギーのニューロンが存在することが示されている[48, 50, 51]。これらの研究のうち2つは、患者の機能的転帰と相関していたが、術後の腸の機能との有意な関係を示すことはできなかった[48,50]。しかし、腸の機能が悪い患者ほど、NOSを含むニューロンの割合が多い傾向があり、この発見は、より大規模な研究集団による今後の研究が必要である。ニトレルギーのニューロンは胚発生時に最初に出現するサブタイプであるため、ニトレルギーのニューロンが過剰に存在することは、ニューロンの未熟さの追加表現であるかもしれないという仮説が立てられている[50]。しかし、これが一次的な現象なのか二次的な現象なのかは、まだ不明である。
抑制性神経伝達物質として主に作用する神経ペプチドは、血管作動性腸管ペプチド（VIP）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）、ガラニン、神経ペプチドY（NPY）で、いずれも平滑筋緩和を誘導する。抑制性ニトレルギーのニューロンが増加するのと同様に、VIP免疫反応性ニューロンも、健常対照マウスと比較して、HDのマウスモデルの神経節性腸でより頻繁に発見された[49]。しかし、より最近のヒトの研究では、VIP免疫反応性ニューロンは、HD患者の近位の神経節性腸に、健常対照と同じ頻度で見出された[51]。PACAP、ガラニン、NPYに関しては、HDのマウスモデルにおいて、健常対照マウスと比較して神経節性結腸で免疫反応性ニューロンの数が減少していることが判明した[52]。
腸管神経系の興奮性神経伝達物質として最も広く研究されているのがアセチルコリンであり、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）を含むコリン作動性ニューロンによって産生される[48,51]。アセチルコリンの過剰発現が、患部である無神経節の恒常的な収縮に重要な役割を果たすことは明らかであるが[51]、マウス[49]とHDのヒトの両方で、近位の神経節節ではわずかに発現が低下していることが示されている[51]。したがって、NOSとChATの発現には逆相関があることが示唆されている[49,51]が、これまでの研究は、研究対象者が少なく、追跡期間も短かったため、今後の研究が必要である。
Substance P（SP）は、よく研究されている興奮性神経ペプチドである。その存在は、HDモデルマウスの近位結腸において、健常対照マウスと比較して有意に減少していた[52]。しかし、他の著者は、マウス[49]とヒト[51]の両方でこの違いを見いださなかった。同様に、神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の発現も、HDモデルマウスの近位結腸では、健常対照マウスと比較して明らかに異なるものは認められなかった[52]。
腸管ペースメーカー細胞の異常発現
平滑筋細胞の協調的な推進収縮は、カハール間質細胞（ICC）の壁内ネットワークによって提供される電気的ペースメーカー活動に依存している[53]。ICCの他の2つの主要な機能は、筋神経支配の促進および感覚伝達の媒介である[53]。ICCを可視化する伝統的な方法は、そのc-Kit膜受容体チロシンキナーゼの免疫組織化学によるものである[53,54]。この方法を用いると、HD患者の近位神経節性結腸におけるICCの完全な減少が、健常対照と比較して観察された[54]。この観察結果は、c-Kit陽性ICCの分布に全体的な違いを見いださなかった他の研究者によっても議論されている[55-58]。しかし、HD患者におけるICC値の著しい変動が指摘されており、これはこの疾患の異質な性格を反映しているのかもしれない[55]。さらに、2つの研究では、患者の臨床転帰が悪いことと、ICCの数が非常に少ないこと、神経支配に対するICCの比率が低いことが関連している[55,59]。最近では、c-Kitの使用は、より特異的なICCマーカーであるanoctamin-1に置き換えられている[53,54,60]。このマーカーを用いると、非HDのコントロールの大腸と比較して、神経節性HDの大腸ではICC線維が中程度に減少していることが示された[60]。これらの矛盾した結果は、小さな研究集団から生じる可能性が高いが、ICCの分布が年齢や消化管の場所によって変化しうるという事実によって偏りが生じている可能性もある[53,54,60]。したがって、HD患者における持続的な腸機能障害におけるICCの構造的異常の役割は、まだ解明されていない。
ICCに隣接して、血小板由来成長因子受容体α陽性（PDGFRα＋）細胞がペースメーカー細胞の第二のネットワークを形成し、ICCや平滑筋細胞と密接に連携して腸の運動性を調節する[61]。PDGFRα+タンパク質の発現は、非HDコントロールと比較して、神経節性結腸で顕著に減少していることが判明しており[62]、今後の研究が必要である。
平滑筋細胞の異常
調整された大腸運動には、無傷の神経ネットワーク、バランスのとれた神経伝達物質と神経ペプチド、ICCとPDGFRα+細胞からの刺激だけでは不十分です。平滑筋細胞は、大腸運動のエフェクターである。化学的、電気的刺激が平滑筋の活動を誘発し、蠕動運動につながる。これらの刺激に対する平滑筋細胞の応答は、多種多様なイオンチャネルと受容体によって制御されている。さらに、平滑筋細胞は、筋肉の構造的・機能的な完全性を維持するために、無傷の細胞骨格を必要とする。
細胞骨格タンパク質に関しては、相反する報告がある。一方では、無神経性腸管ではデスミン、ジストロフィン、ビンキュリン[63]、ε-サルコグリカン[64]の欠如が認められ、他方では、神経節と無神経節でこれらの物質の一部が同等の量であることが報告されている[65]。残念ながら、ガングリオン性HD結腸と健常結腸の細胞骨格の違いについては、ほとんど知られていない。例外はZhuらによる最近の研究[47]で、近位ガングリオン性大腸の神経細胞にニューロフィラメントが蓄積しているHD患者では、術後1～6年の腸の機能が有意に悪化していることが示された。
一方、HD患者の神経節結腸では、健常対照者と比較して、多くのイオンチャネルや受容体の減少が報告されている： 小伝導性Ca2+活性化K+チャネル（SK3）[66,67]、2孔ドメインK+チャネル（K2PまたはKCNK）[68,69]の異なるメンバー、電圧依存性K+チャネル[70,71］、過分極活性化ヌクレオチドゲート（HCN）3チャネル［72］、電圧ゲートナトリウムチャネル1β（SCN1B）、塩化物チャネルサブユニットFXYD1［73］およびリアノジン受容体［74］。平滑筋細胞と化学的・電気的刺激との接続に重要なもう一つの因子はギャップジャンクションである。ギャップ結合チャネルはコネキシンタンパク質によって形成されるが、HD患者の神経節結腸では健常対照組織と比較してその減少が観察されている[75]。したがって、HD患者の神経節結腸におけるイオンチャネルおよびレセプターの欠損に関する証拠は、今日、数多く存在する。しかし、これらの異常が術後の腸機能の違いにつながるかどうか、またどのようにつながるかは、まだ解明されていない問題である。
細胞外マトリックスの異常
平滑筋細胞の周囲には、細胞外マトリックス（ECM）と呼ばれる3次元構造が存在する。ECMの組成は組織によって異なるが、主にコラーゲンと糖タンパク質の2種類の高分子で構成されている[76]。これらのECM成分は、構造的な骨格として機能するだけでなく、細胞の移動、増殖、生存、および/または分化に影響を与える[76]。したがって、ECMが腸管神経系の発達に重要な役割を持つことが判明したことは驚くべきことではない[77]。様々な研究により、HD患者の近位神経節結腸におけるECMの組成の不均衡が明らかにされている。
コラーゲンは、ECMにおいて最も豊富なタンパク質である[76,77]。中でもコラーゲンIVは、ヒト大腸の平滑筋細胞を囲む基底膜の主要成分である[65,78,79]。HD患者の無神経節ではコラーゲンIVの量が増加し[78]、健常対照者と比較して、ほぼ半数の患者で近位神経節にコラーゲンIVが観察されている[79]。同様に、コラーゲンVIの存在は、健常対照者と比較して、HD患者の近位の神経節性腸管セグメントで2〜3倍であった[80]。
ラミニンは、α鎖、β鎖、γ鎖からなる糖タンパク質の大家族である[65,76,77]。HD患者の腸管近位部では、対照群と比較してラミニン濃度の全体的な増加が認められた[79,81]。異なるラミニン鎖をより詳細に分析した結果、ほぼ半数のHD患者の近位神経節性腸管でラミニンα5鎖の蓄積量が増加していることが明らかになった[65]。ラミニンの過剰蓄積は、HD患者の大腸が未熟であることを反映している可能性があると考えられている[81]。
さらに、フィブロネクチンも糖タンパク質の一種で[76]、近位の神経節に比べ、無神経節組織で顕著な増加を示した[82-84]。フィブロネクチンの全体的な存在感を評価するために健常対照との比較は欠落しているが、健常結腸と比較してHD患者の近位神経節結腸でフィブロネクチン1遺伝子の発現が上昇したことが報告されている[85]。他の2つの糖タンパク質、tenascinとnidogenについては、近位ガングリオン結腸セグメントにおける免疫反応性の強さは、非HDコントロールの結腸と同様であった[83,86]。近位の神経節性大腸における上記のECM成分の異常発現は、HDの術後腸機能障害に影響を与える可能性があるが、これはまだ証明されていない。
今後の検討事項
高血圧症患者では、無神経節結腸を外科的に完全に切除しているにもかかわらず、腸の機能障害が成人期まで続くことが多く、治療法も限られている。現在、外科的治療を受けたHD患者の近位ガングリオン結腸における神経病理学的異常に関する証拠が増えつつあり、将来的に重要な臨床的意味を持つ可能性がある。しかし、ほとんどの研究は、検査所見の報告のみ、診断書に基づく機能的転帰の後方視的報告、短い追跡期間、小さな研究集団という制約を受けている。したがって、現在の知見は、手術管理を変更したり、標準的に行われている神経病理学的解析を拡張したりするには、あまりにも限定的である。
短期的には、近位部、神経節の結腸の構造異常と術後の機能的転帰との関連をさらに確立することが重要であろう。Brooksら[48]とZhuら[47]は、神経病理学的所見を前向きに得られた患者報告による腸の機能指標と関連付けた最初の研究者であり、これは正しい方向への最初の一歩である。最適なのは、HD手術後の患者報告による長期的な機能的アウトカムと、近位ガングリオン性結腸セグメントの術中および術後の詳細な神経病理学的解析の組み合わせであろう。したがって、さまざまな大腸細胞の複雑な壁内ネットワークを研究する新しい革新的な方法を探る必要がある。例えば、腸神経系の3次元画像は、新しい洞察につながるかもしれない[87]。このようにして、腸閉塞や他のタイプの術後機能障害を防ぐために、フォローアップや腸管管理を強化したほうがよい患者を予測することができるかもしれない。最終的には、これらの研究によって、術後に便秘や便失禁が持続する特定のHD患者に対する異なる評価や治療が行われるようになるかもしれない。
長期的には、ある種の高血圧症患者が外科的切除を追加することで利益を得られるかどうかが明らかになるかもしれません。そのためには、神経病理学的異常の程度や、構造的異常の永続的あるいは一時的な特徴について、さらなる研究が必要である。最後に、これらの知見は将来の治療法のターゲットとなる可能性があるが、まだその方向性を提唱するのは時期尚早である。
結論
HD患者の近位の神経節性腸におけるこれまで認識されていなかった神経病理学的異常を理解することで、プルスルー手術後に持続的な腸機能障害に悩む患者のフォローアップと治療が改善される可能性があります。将来的には、術後の機能的転帰の縦断的評価と基礎となる大腸神経病理学の詳細な研究の組み合わせにより、HDの革新的な手術技術、構造化されたフォローアッププログラム、および新しい標的治療オプションへのトランスレーショナルステップが可能になると思われます。
謝辞
本レビューの図は、Biorender.comで作成しました。
脚注
利益相反の声明 著者はこの論文について利益相反を宣言していない。
原稿の出典 招待原稿
査読を開始しました： 2021年2月12日
最初の決断 2021年5月4日
記事が掲載されました： 2021年7月5日
専門性の高いタイプ 外科系
原産国・地域 ドイツ
査読報告書の科学的品質分類
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P-レビュアー Lourencao P S-Editor： Ma YJ L-Editor： ウェブスターJR P-エディター チャン・YL
投稿者情報
Sanne J Verkuijl, Department of Pediatric Surgery, University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Frankfurt 60590, Germany. フランクフルト大学病院神経研究所（Edinger-Institute）、ゲーテ大学フランクフルト、フランクフルト60528、ドイツ。Department of Surgery, Division of Pediatric Surgery, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen 9700 RB, Netherlands. ln.gcmu@ljiukrev.j.s.
Florian Friedmacher、フランクフルト大学病院小児外科、ゲーテ大学フランクフルト、フランクフルト60590、ドイツ。
Patrick N Harter, Neurological Institute (Edinger-Institute), University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Frankfurt 60528, Germany.
Udo Rolle, Department of Pediatric Surgery, University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Frankfurt 60590, Germany.
Paul MA Broens, Department of Surgery, Division of Pediatric Surgery, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen 9700 RB, Netherlands.
記事情報
World J Gastrointest Surg. 2021 Aug 27; 13(8)： 822-833.
オンライン公開 2021 Aug 27. doi: 10.4240/wjgs.v13.i8.822
pmcid: pmc8394380
PMID:34512906
Sanne J Verkuijl, Florian Friedmacher, Patrick N Harter, Udo Rolle, and Paul MA Broens
Sanne J Verkuijl, Department of Pediatric Surgery, University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Frankfurt 60590, Germany; Neurological Institute (Edinger-Institute), University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Frankfurt 60528, Germany; Department of Surgery, Division of Pediatric Surgery, University Medical Center Groningen, Groningen 9700 RB, Netherlands. ln.gcmu@ljiukrev.j.s；
寄稿者情報
著者の貢献 Verkuijl SJとFriedmacher Fが原稿を作成し、Friedmacher F、Harter PN、Rolle U、Broens PMAが原稿を批判的に読み、修正した。
筆頭著者 Sanne J Verkuijl, BSc, Research Fellow, Department of Pediatric Surgery, University Hospital Frankfurt, Goethe University Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, Frankfurt 60590, Germany. ln.gcmu@ljiukrev.j.s
Received 2021 Feb 12; Revised 2021 May 12; Accepted 2021 Jul 5.
著作権 ©The Author(s) 2021. Baishideng Publishing Group Inc.発行。All rights reserved.
この記事は、社内エディターによって選択され、外部査読者によって完全に査読されたオープンアクセス記事です。クリエイティブ・コモンズ表示非商用（CC BY-NC 4.0）ライセンスに基づき配布されており、原著が適切に引用され、使用が非商用であることを条件に、他者がこの作品を非商用的に配布、リミックス、適応、構築し、その派生作品を異なる条件でライセンスすることを許可する。参照： http://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
World Journal of Gastrointestinal Surgeryの記事は、Baishideng Publishing Group Incの提供でここに提供されます。
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