肥満細胞の調節：過敏性腸症候群における腹痛の新規治療戦略

哉百名

2024年10月13日 16:34

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肥満細胞の調節：過敏性腸症候群における腹痛の新規治療戦略

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00527-5

Samuel Van Remoortel・Hind Hussein・Guy Boeckxstaens guy.boeckxstaens@kuleuven.be

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要旨

過敏性腸症候群（IBS）は、再発性の腹痛と排便パターンの変化を特徴とする最も一般的な消化器疾患の一つである。慢性の腹痛はIBSの特徴的な症状であり、患者のQOLに最も厄介な影響を及ぼすと報告されている。残念ながら、腹痛を軽減する効果的な治療戦略は欠如しており、その主な原因は、腹痛を引き起こすメカニズムの理解が限られていることにある。ここ数年、腸管免疫細胞と痛みを感知する神経との間のコミュニケーションの変化が、IBSに関連した腹痛の特徴的な原動力となっていることが、新たな知見として指摘されている。本総説では、疼痛シグナル伝達の変化の主なドライバーとしての神経-免疫クロストークの変化に関する現在の知見を、特に肥満細胞の機能変化に焦点を当てながら要約し、IBS患者の慢性腹痛に対する新規治療戦略として、肥満細胞を介したメカニズムを標的とすることの関連性を強調することを目的とする。

要旨

はじめに

過敏性腸症候群（IBS）は、器質的な原因がないにもかかわらず、腸習慣の変化に伴う腹痛を特徴とする慢性の消化管（GI）疾患である。通常、臨床検査、X線検査、内視鏡検査ではこれらの症状の根本的原因を特定できず、IBSの診断はRome IV診断基準1（図1A）を満たすかどうかに大きく依存している。主な便のパターンにより、IBS患者は4つのサブグループに分類される：下痢を伴う本症(IBS-D)、便秘を伴うIBS(IBS-C)、混合便パターンを伴うIBS(IBS-M)、分類不能のIBS(IBS-U)である。IBS の有病率は、診断基準にもよるが、一般人口の5～20％と推定されている。国際機能性消化管障害財団によると、IBSの経済的負担は、米国では年間210億ドル、欧州では患者1人当たり年間3,000ユーロと推定されている5,6。IBSの病因は複雑で、微生物叢-腸-脳軸の障害7,8,9、感染後反応性10,11、食物過敏症12,13、吸収不良14などがある。IBS患者の苦悩は、医師からでさえも理解されないことが多く、患者がよく口にするように、「問題は心にある可能性が高い」という誤った考えを助長している17 、18。IBSの病態生理学的メカニズム、特に腹痛に関する知識が不足しているため、IBSの臨床管理を改善する医療ニーズが依然として満たされていない。

図1 IBSの臨床的特徴

キャプション

この50年間、IBSの病態生理学研究の焦点は大きく変化してきた。当初、IBSは消化管疾患の肉眼的指標をもたない心身症と考えられていた。70年代から80年代にかけて、消化管の機能を研究するための新しいツールが開発されると、IBSの病態生理学の研究は、消化管運動の変化を研究する方向にシフトした。過去20年間、IBSの病態生理と腹痛を関連付ける研究の中心は、運動障害よりもむしろ内臓過敏症である。内臓知覚過敏とは、内臓に由来する異常な疼痛シグナル伝達を表す用語で、正常な刺激に対する疼痛反応（アロディニア）および／または疼痛刺激に対する疼痛反応の誇張（痛覚過敏）として現れる（図1B）。現在までのところ、内臓知覚過敏は腹痛の根底にある中心的な疾患機序と考えられており、内臓知覚過敏を引き起こす機序をより深く理解することが、この患者集団に対する新たな治療法の選択肢をもたらすことが期待されている。

本総説では、患者から研究室へのユニークなトランスレーショナル・アプローチによって、肥満細胞とそのメディエーター放出の増加が、IBSに罹患した腸の腹痛を引き起こす上で特徴的な役割を果たしていることが示されたことを概説する。本講演では、マスト細胞の活性の変化がどのように引き起こされるのか、それがどのように腸管痛シグナル伝達軸の活性化と感作の増加に寄与するのか、また、IBS患者の腹痛を管理するための新たな治療オプションとして、マスト細胞とそのメディエーターを標的とすることの臨床的意義を強調する。

ベッドサイドからベンチへ IBS患者の腹痛におけるメカニズム的洞察

現在までのところ、痛みのシグナル伝達異常がIBSの病因に関与する主要なメカニズムのひとつであることはよく知られている。1970年代初頭、Ritchieは直腸バロスタット実験においてIBS患者の疼痛反応の増加を報告した20。重要なことは、この所見がIBS患者の60％以上で繰り返し確認され、IBS患者の消化器症状の重症度と強く関連していることである。本節では、腸管痛のシグナル伝達に関与するメカニズムに焦点を当て、IBS患者における内臓知覚過敏の根底にあるメカニズムを、患者資料から出発したトランスレーショナル・アプローチによっていかに解明できたかを概説する。

腸管痛シグナル伝達の初見

腸は、腸神経系（ENS）または「第二の脳」と呼ばれる内在性神経支配と、しばしば「腸脳軸」と呼ばれる外在性神経支配の2つの複雑な神経ネットワークによって支配されている。内在性ENSは、分泌、吸収、運動などの基本的な消化管機能を維持することができる腸壁内の局所的な神経回路を示すが27、腸脳軸は、痛みを含む内臓感覚を腸から中枢神経系（CNS）に伝達する。この腸-脳軸において、痛覚は、腸侵害受容器とも呼ばれる特殊な「痛覚」ニューロンによって媒介される（図2）。腸侵害受容器の神経終末は腸壁に存在し、後根神経節（DRG）にある細胞体を介して脊髄や中枢神経系に情報を送る（図2）。このように、腸の侵害受容器は、熱刺激、機械的刺激、化学的刺激など、実際にあるいは潜在的に損傷を与える刺激を感知し、反応することに特化した感覚ニューロンの一種である。このような刺激の検出を可能にするため、腸の侵害受容器の末梢神経末端には、侵害受容促進性（または興奮性）または抗侵害受容性（または抑制性）のいずれかに分類される多数の受容体とイオンチャネルが備わっている2。 8親侵害受容体／イオンチャネルの代表例としては、一過性受容体電位（TRP）チャネル（TRPV1、TRPA1、TRPV4）、酸感受性イオンチャネル、プリン作動性受容体およびヒスタミン作動性受容体（H1-4R）、プロテアーゼ活性化受容体（PAR1-2）などがあり、一方、オピオイド受容体やカンナビノイド受容体は抗侵害受容体の代表例である。このことは、IBS患者にみられる痛覚シグナルの異常な亢進は、興奮性入力の亢進と腸管侵害受容器への抗侵害受容性入力の減少の両方から生じている可能性を示唆している。

図2 大腸侵害受容神経の神経解剖学的構造

キャプション

内臓知覚過敏に関与する因子とメカニズム

内臓知覚過敏に関与するメディエーターとその機序の理解に大きく貢献したのは、患者由来の粘膜生検上清の使用であった。生検上清は、大腸内視鏡検査で患者から採取した小さな粘膜生検を生理的溶液または培地中でインキュベートし、組織内に存在する局所メディエーターが生検から培地中に拡散するようにする。30,31,32,33ヒスタミンは、主にアレルギー反応を引き起こす役割で知られる生体アミンであり、主に自然免疫細胞、特に肥満細胞によって産生される。IBS患者の腸内では、プロテアーゼ、特に肥満細胞によって産生されるトリプターゼ30や上皮細胞によって産生されるトリプシン-3のようなセリンプロテアーゼ34の増加が一貫して観察されている。IBS-D患者の大腸生検では、セロトニンレベルの上昇も観察された33 、35。これはおそらく腸内分泌細胞数の増加に起因するものであろうが、肥満細胞の活性化がセロトニン産生の増加に寄与している可能性もある。重要なことは、これらすべてのメディエーターが侵害受容器を活性化することが知られており、環境中におけるこれらのメディエーターの増加により、腸の侵害受容器に対する持続的な侵害受容促進作用が生じていることである。実際、in vitroまたはin vivoでIBS上清をマウスの腸侵害受容器に適用すると、健常な生検上清と比較して、より顕著な神経細胞の活性化が誘導されるが、この効果はヒスタミンまたはプロテアーゼシグナル伝達を遮断することで逆転する30,36。同様に、IBS上清は健常上清と比較してヒト粘膜下ニューロンの活性化を増加させるが、この活性化はヒスタミン、セロトニン、プロテアーゼによって媒介される。

腸の侵害受容器の発火の増加もまた、ニューロン細胞膜における侵害受容体およびイオンチャネルの発現のアップレギュレーションと関連している。IBSに関しては、内臓知覚過敏の根底にある機序として、侵害受容性TRPチャネルの発現と活性の変化がいくつかの研究で示唆されている。TRPチャネルはリガンドゲート型イオンチャネルの一種で、侵害受容性感覚ニューロンに発現している。TRPチャネルは、動物種を超えて高度に保存されており、その活性化は侵害受容の中心的な要素である。ヒスタミンやセロトニン、さらには神経成長因子（NGF）などのメディエーターは、TRPチャネルの発現を増加させ、TRPチャネルの腸侵害受容器の細胞膜への輸送を誘導する。

侵害受容促進性TRPチャネルの発現上昇に加えて、これらのTRPチャネルの感作もまた、IBS患者における内臓知覚過敏の病態生理学において中心的な役割を果たしている。TRPチャネルの感作とは、細胞内残基のリン酸化によって誘導されるTRPチャネルの機能亢進と定義され、その結果、侵害刺激に対する活性化閾値が低下し、イオンフラックスが増加する。特にTRPチャネルTRPV1、TRPV4、TRPA1の感作は、IBSの病態生理と繰り返し関連している。直腸バロスタット試験で確認された内臓過敏症のBS患者は、内臓過敏症でない患者に比べ、TRPV1アゴニストであるカプサイシンを直腸に塗布したときの疼痛知覚が増大することを報告している42。驚くべきことに、これらの患者が直腸カプサイシンに対してより強い疼痛を訴えたにもかかわらず、直腸TRPV1のmRNAとタンパク質の発現量はIBS患者と健常人で同程度であったことから、この患者群ではTRPV1は高レベルで発現しているというよりも、むしろ感作されているようである42。IBS 患者の生検上清に曝露したマウス DRG ニューロンは、健常者の上清に曝露したニューロンに比べてカプサイシンに対する反応が増大し、TRPV1 が感作されていることが示された。同様の所見は、TRPV4やTRPA1といった他のTRPチャネルでも観察されている45。これらを総合すると、IBSの粘膜微小環境には、TRPチャネルの発現や感作を変化させる生理活性メディエーターが存在し、それがIBSにおける疼痛シグナルの変化に寄与していることが明らかになっている（図3）。

図3 IBS患者における異常な疼痛シグナル伝達に関与する分子機構

キャプション

これらの生理活性メディエーターのうち、ヒスタミンはIBSにおけるTRPチャネルの感作に関与する主要な候補の一つである。先に述べたように、IBS患者の粘膜生検ではヒスタミン濃度の上昇が繰り返し報告されている。腸の侵害受容器では、ヒスタミンは通常ヒスタミン1受容体（H1R）を介してシグナルを伝達し、細胞内のGタンパク質を介したシグナル伝達カスケードを開始し、下流のTRPチャネルのリン酸化と感作を引き起こす。同様に、TRPV1、TRPV4、TRPA1に対するIBS上清の感作作用は、H1R拮抗によって直接的に逆転することから、TRPチャネルの感作におけるヒスタミンの直接的な役割がさらに示されている。プロテアーゼの中でも、トリプシン-3やトリプターゼのようなセリンプロテアーゼは、IBSの微小環境で増加していることが明らかになっている。AR2は、プロテアーゼを介した受容体の細胞外N末端の切断によって活性化され、細胞内Gタンパク質を介したシグナル伝達と、TRPチャンネルなどのイオンチャンネルの下流での感作を誘導するリガンドとして作用する。前臨床試験から、プロテアーゼがin vitroでDRGニューロンの過興奮を促進し、in vivoで内臓知覚過敏を引き起こすことが示唆されている。

ごく最近、Mas関連Gタンパク質共役型受容体（Mrgprs）のメンバーであるMrgpra3とMrgprc11が、 TRPA1を介したマウスの腸管求心性神経の感作に関与していることが判明したが、それらの推定リガンドと IBS病態生理学における正確な役割については、まだ研究されていない52。また、NGFや脳由来神経栄養因子のようなメディエーターは、TRPチャネルの発現と感作を増加させることが知られているが、IBS患者ではこれらの成長因子のレベルが上昇していることが明らかになっているものの、内臓過敏症におけるこれらの因子の正確な役割については、いまだ解明されていない。

結論として、IBSの微小環境における侵害受容促進メディエーターの増加、およびそれらが腸の侵害受容器におけるTRPチャネルの機能に及ぼす下流の作用は、IBS患者における疼痛シグナルの異常な亢進に重要な役割を果たしている。興味深いことに、この痛みシグナルの増加が、IBSでみられる腸の習慣の変化にどのように関係しているのかは、まだ解明されていない。もちろん、IBS上清に含まれるヒスタミンやセロトニンなど、IBSの微小環境で増加する侵害受容メディエーターは、侵害受容器の興奮性を高めるだけでなく、吸収・分泌や運動を制御するヒト腸管ニューロンの活性にも影響を及ぼす。

ast細胞が神経を刺激する： IBSにおける神経-免疫クロストークの変化の一例

異常な疼痛シグナル伝達を引き起こすメディエーターはどこから来るのだろうか？その答えは、腸管免疫系にある。IBS患者では明らかな巨視的・微視的炎症は観察されないが、過去数十年の累積的証拠から、IBS患者における粘膜免疫活性化の重要な役割が示唆されている。すでに2000年代初頭に、急性感染性胃腸炎のエピソード後にIBSを発症した患者の粘膜で、T細胞と単核球数の長期にわたる増加が観察された56 、57。IBSと健常人の粘膜生検によるサイトカイン遺伝子発現やサイトカイン放出を比較したデータは、IBS患者の血清サイトカインレベルに関するデータと同様、一貫性がない。同様に、不偏的な遺伝子発現アレイのアプローチにより、インターロイキン-1β（3倍）、プロスタグランジン合成酵素PTGS2（2.1倍）、肥満細胞特異的Mas-Related Gタンパク質共役受容体X2（MRGPRX2）（10.7倍）の発現上昇を示す患者のサブセット（33％）が明らかになったが、これらの発現変化は臨床的なIBS症状とは無関係であった62。それにもかかわらず、過去20年間の研究結果は、免疫活性化がIBSの病態生理に重要な役割を果たしている可能性を明確に示している。

現在までのところ、免疫活性化とIBSにおける腹痛との関連は、肥満細胞の活性化にある。肥満細胞は自然免疫系に属し、通常、粘膜表面に存在し、血流調節、凝固・創傷治癒、組織恒常性、抗菌防御、疼痛調節など、数多くの生理的機能を発揮する。ヒトの腸管には、プロテアーゼの発現に基づいて同定された、異なる肥満細胞サブタイプが存在する。この肥満細胞のサブセットはしばしば粘膜肥満細胞（MMC）と呼ばれる。粘膜下層（腸神経細胞、血管、結合組織のネットワークを持つ結合組織の深い層）では、MMCの表現型を持つ肥満細胞は少数派であるが、最大77％の肥満細胞がトリプターゼ、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼを含む。これは、皮膚にも見られる結合組織肥満細胞（CTMC）を彷彿とさせる。マスト細胞は、ヒスタミン、プロテアーゼ、セロトニン、サイトカイン、ケモカインなど、多くの生理活性メディエーターを産生・放出し、組織生理学において重要な役割を担っている。

肥満細胞とIBSの病態生理学との関連は、IBS患者の終末回腸におけるMMC数の増加を報告した画期的な論文を発表したWestonらによって初めて紹介された67。しかし、健常者とIBS患者の肥満細胞数の差を検出できなかったり、IBS患者の生検で肥満細胞数が少なかったと報告したグループもあることから、肥満細胞数を見ることはバイオマーカーとしての信頼性が低いことが証明されている。重要なことは、肥満細胞の絶対数の増加よりもむしろ、肥満細胞の機能の変化がIBS病態生理の特徴であり、肥満細胞の活動亢進とメディエーター放出によって特徴づけられることが明らかになってきたことである71,72。実際、ヒスタミンやプロテアーゼなどの肥満細胞メディエーターレベルの増加は、IBS患者の粘膜で繰り返し認められている30,31,32,33,37。さらに、脱顆粒した肥満細胞はIBS患者の粘膜神経に近接して見られ、この所見はIBS患者が訴える腹痛の頻度や重症度と相関している。先に述べたように、マウス腸管侵害受容器やヒト粘膜下ニューロンをIBS上清にin vitroで暴露すると、神経細胞の過興奮とTRPチャネルの感作が誘導されるが、この作用は、ヒスタミン拮抗薬やプロテアーゼ阻害薬を用いて肥満細胞メディエーターを標的とすることで阻止することができる。n vivoでは、肥満細胞安定化剤、ヒスタミン拮抗剤、プロテアーゼ阻害剤は、マウスモデルにおいて内臓過敏症を効果的に抑制し、内臓過敏症の誘発と維持における肥満細胞の因果的役割を直接的に確認した。30,36,73これらの前臨床所見は、神経細胞感作の中心的な推進因子としての肥満細胞由来メディエーターの重要な役割を強調し、最終的にIBS患者における内臓過敏症と慢性腹痛の発症につながる。

IBSにおける腹痛の誘因に関する新たな知見

IBS患者の腹痛に対する効果的な治療法は、主にこの疾患の根底にある病態生物学的要因の理解が不十分であることに起因している。前節で述べたように、肥満細胞活性の亢進とメディエーター放出が侵害受容器の感作と腹痛に関与しているが、この経路を開始する機序については議論が続いている。食物、ストレス、腸内細菌叢、腸管透過性の乱れ、いわゆる「リーキーガット」など、いくつかの誘因が提唱されているが、腹痛との関連は依然として連想的であり、しばしば説得力のある実験的証拠を欠いている。興味深いことに、患者に焦点を当てた新たなトランスレーショナル研究が、肥満細胞活性化の主要な引き金としての食物の役割を強調している。

人は自分が食べたものである：腹痛の引き金としての食べ物

食べ物はIBS患者の症状の主な誘因である。興味深いことに、患者の50%までが、食後1時間以内に症状が出現し、食後症候群（機能性ディスペプシアなど）を重複して認めると報告している。このような観察から、大腸だけでなく小腸も食品に対する初期症状の発生に関与している可能性が示唆される13。これらの食品のうち、小麦、グルテン、牛乳・乳製品、カフェイン、脂肪分や香辛料の多い食品、発酵性オリゴ糖・二糖類・単糖類・ポリオール（FODMAPs）、または生体アミンを多く含む食品（発酵食品）が、症状の誘因として最も頻繁に報告されている。ODMAPsは小腸で吸収されにくい短鎖炭水化物で、浸透圧作用と大腸内細菌による発酵の結果、感作された腸で内臓痛の主な誘因である管腔膨張を引き起こす77。

最近の研究で、特定の食品がIBS患者の消化管においても免疫介在性反応を引き起こす可能性があるという興味深い証拠が得られている。ischoff博士らは、慢性的な腹部症状を有し、食物アレルギーの疑いがある患者を対象に、食物エキスを腸管粘膜に注射した78。その結果、患者の77％までに反応がみられたが、健常対照群では少なくとも1回の注射で反応がみられた者はいなかった。驚くべきことに、粘膜反応を誘発する注射抗原は、患者の愁訴を誘発する食品と一致していた。さらに、注射した抗原に対する粘膜反応は、注射部位の肥満細胞の活性化と関連していたが、血清中の総IgE濃度や抗原特異的IgE濃度の上昇、あるいは検査した抗原に対する皮膚反応とは関連していなかったことから、食物アレルギーは除外された78。IBS患者の腸壁において、食物が局所的な免疫反応を引き起こす可能性があるという概念は、共焦点レーザー内視鏡を用いた研究によってさらに探求された。共焦点レーザー内視鏡は、局所的または静脈内の蛍光色素と併用することで、リアルタイムの診断のための「光生検」を可能にする最先端の内視鏡画像技術である。食品抽出物（小麦、酵母、グルテン、牛乳）を十二指腸粘膜に塗布すると、食物アレルギーの明確な徴候のないIBS患者の2つのコホートにおいて、患者の3分の2で、上皮内リンパ球の増加、上皮間隙の形成、細胞の脱落を伴う陽性反応が誘発された79 、80。興味深いことに、肥満細胞と好酸球の総数はIBS患者と対照群で同程度であったが、食物抗原に対する陽性反応は好酸球カチオン性タンパク質の放出と関連しており、IBS粘膜における好酸球の活性化が亢進していることを示唆している。興味深いことに、ほとんどのIBS患者において、注入時に粘膜反応を引き起こす食物抗原は、食物によって誘発される症状の引き金となることが患者によって報告されている。

食物による肥満細胞機能の変化

IBS患者が食物抗原に対して粘膜反応を示すという観察結果は、食物に対する経口耐性の消失を示唆している。定常状態では、粘膜免疫系は、食物に関連した抗原のような無害な抗原に寛容になるようにプライミングされており、これは経口寛容と呼ばれる概念である81。経口寛容が誘導されないか、あるいは失われていると、抗原曝露時に免疫反応が誘発され、これが食物アレルギーやセリアック病のような疾患の原因となる82 、83。84食物抗原特異的IgE抗体は、食物アレルギー患者において全身的に認められ、血清中または皮膚プリックテストによって検出される。驚くべきことに、食物抗原に対する粘膜反応を示すにもかかわらず、IBS患者は皮膚プリックテストで食物抗原に反応せず、血清中の食物特異的IgE抗体価の上昇も示さない85。

最近、IBS患者の肥満細胞を活性化し、腹痛を引き起こす原因として、食物抗原に対する局所的なIgE 反応の役割を示唆する有力な証拠が出現した。IBS発症の主な臨床的危険因子のひとつに感染性胃腸炎があるが、この感染性胃腸炎は、セリアック病で同様に報告されているように、食物抗原に対する経口耐性を破壊する可能性があると我々は仮定した82。感染が治まった後、マウスは再びOVAに曝露された。その結果、IgEに依存した肥満細胞の活性化と、ヒスタミンを介した腸の侵害受容器のTRPV1感作が起こり、これらのマウスで内臓過敏症が発症した36。IgE遮断抗体で処理するか、IgE欠損マウスを用いると、OVA再曝露後の内臓過敏症の発症が抑制された。これらの観察から、食物アレルギーが食物抗原に対する経口的な耐性の全身的な喪失に起因するのに対し、IBSにおける食物誘発性腹痛は、むしろ食物抗原に対する局所的な耐性の喪失に起因することが示唆される。また、IBS患者の粘膜では、神経終末に近接してIgEに感作された肥満細胞の数が増加しており、この観察結果はIBS患者の腹痛の重症度と相関していた36。これらの知見を総合すると、IBSの病態生理学におけるパラダイムシフトがもたらされ、IBSにおける腹痛発症の免疫学的基盤が支持される。

IgEを介した活性化の他に、IgE非依存性の機序もマスト細胞を活性化することができ、IBSにおけるマスト細胞の機能異常への寄与の可能性が指摘されている。これらの反応に関与する受容体、Mas-related Gタンパク質共役型受容体X2 （MRGPRX2）は、最近発見されたばかりである。RGPRX2の活性化では、ヒスタミンの代わりにトリプターゼとセロトニンが優先的に放出され、マウスの対応するMrgprb2の活性化では、皮膚における疼痛過敏とかゆみが誘発されることがわかっている89 、90。前述したように、IBS患者の一部の大腸粘膜生検において、MRGPRX2をコードするmRNAの10.7倍の発現上昇が認められた62。このことは、これらの患者において、MRGPRX2を介した肥満細胞の活性化が腹痛の発症に関与している可能性を示唆しているが、今後の研究課題である。

ベンチからベッドサイドへ： IBSの新規治療法としての肥満細胞の活性化

IBS患者に対する現在の臨床管理戦略は、IBS-D患者に対しては止瀉薬、IBS-C患者に対しては緩下剤を用い、排便パターンの変化を是正することに主眼が置かれている。残念ながら、腹痛を対象とした効果的な治療法は非常に限られている。しかし、IBSの病態生理学における肥満細胞の役割が明らかになり、IBS患者の腹痛に対する新たな治療戦略として、肥満細胞を標的とした治療を試みる新たな研究への道が開かれた（図4）。

図4 IBSの新規治療戦略としての肥満細胞標的療法

キャプション

肥満細胞の脱顆粒を誘導する

肥満細胞を標的とした治療法として、肥満細胞安定化薬の使用が考えられる。クロモリンナトリウムやケトチフェンなどの肥満細胞安定化薬は、活性化された肥満細胞におけるカルシウムイオンの流入を阻止し、カルシウムによる肥満細胞の脱顆粒とメディエーターの放出を抑制する。肥満細胞安定化剤のクロモリンナトリウムは、喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性気道障害の症状や重症度を軽減し、肥満細胞症患者の下痢や腹痛を軽減するために効果的に使用されている91。同様に、別の肥満細胞安定化薬であるケトチフェンによる治療が、内臓過敏症を減少させ、症状を改善することを以前に示し、IBSにおける肥満細胞安定化薬の治療可能性をさらに確認した93。一般的な肥満細胞安定化に代わる方法として、最近発見された食物誘発性腹痛における局所的IgE介在性肥満細胞活性化の役割のように、肥満細胞活性化機序を特異的に標的とすることが考えられる36。オマリズマブは、重篤なアレルギー性喘息の治療薬として承認されているヒト化モノクローナル抗IgE抗体であり、最近では食物アナフィラキシーに対しても承認されている。興味深いことに、最近の症例報告では、オマリズマブを投与された重症の喘息患者においてIBS症状が臨床的に改善したことが報告されており95、IBS患者においてIgEを介した肥満細胞の活性化を局所的に阻害する治療法としても使用できる可能性が示唆されている。さらに、MRGPRX2-、IgE非依存性のシグナル伝達を標的とする治療は、アトピー性皮膚炎などの2型炎症性皮膚疾患における新規治療戦略として大きく進歩している96 、97。IBSにおけるMRGPRX2-介在性シグナル伝達については、さらに研究を進める必要があるが、IBS患者のサブセットに対する新規治療戦略にもなりうる。あるいは、肥満細胞の活性化を直接阻害する膜レセプターを標的にすることも、新たな治療の可能性を提供する。なかでも、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン（Siglec）-8（Siglec-8）は、マスト細胞に発現する抑制性レセプターであり、モノクローナル抗体によるターゲティングにより、IgE媒介性および非IgE媒介性のマスト細胞の活性化とアレルギー性炎症の両方を直接抑制することが示されている98。

肥満細胞メディエーターとそのシグナル伝達の解明

肥満細胞由来のメディエーターによる腸の侵害受容器の活性化および/または感作が内臓知覚過敏に大きな役割を果たしていることから、腹痛を治療するための代替戦略は、これらのメディエーターの侵害受容作用を遮断することである。腸の侵害受容器を活性化し感作することが知られている重要な肥満細胞メディエーターであるセロトニンシグナル伝達の遮断は、IBS患者の腹痛治療に用いられてきた。20年前、5-HT3受容体拮抗薬であるアロセトロンが、十分な鎮痛効果、切迫感と便の回数の減少、便の硬さの増加を示し、有望な結果が得られた。しかし、虚血性大腸炎などの副作用があるため、この化合物の使用は現在米国では制限されているが、欧州では使用できない。プロテアーゼ阻害剤を用いてプロテアーゼの活性を阻害することは、前臨床モデルにおいて内臓過敏症の治療としての有効性が証明されているが、臨床研究はまだ行われていない。

最近では、ヒスタミンとその侵害受容器へのシグナル伝達経路を標的とする抗ヒスタミン薬の使用が、IBS-D患者に対する潜在的な治療選択肢として注目されている。エバスチンのような第二世代の抗ヒスタミン薬は、ヒスタミン受容体H1を選択的に遮断することで、ヒスタミンが介在するシグナル伝達を阻害する。ヒスタミン受容体H1を遮断することで、IBS生検上清による神経細胞の興奮が抑制され、前臨床モデルにおいて内臓過敏症が効果的に軽減されるという観察結果に基づき、IBS患者を対象としたH1R拮抗薬エバスチンの効果を評価するパイロット試験が計画された。これらの臨床データと同様に、直腸バロスタット試験でも、エバスチンを投与されたIBS患者における内臓過敏症状の有意な軽減が確認された。

おわりに

ここ数年、IBS患者における異常な疼痛シグナリングの根底には、神経と免疫のクロストークの変化があることが明らかになってきた。特に、肥満細胞メディエーターは、疼痛シグナリングの亢進と内臓知覚過敏を引き起こす侵害受容性の微小環境を生成する。消化管感染症が経口寛容を破壊し、食物抗原特異的IgE抗体の局所産生と肥満細胞の活性化を引き起こすという発見は、IBSの理解において確かに画期的なことであるが、IBS患者においてこのような局所的アレルギー反応を引き起こす上流の免疫学的機序は依然として不明である。間違いなく、ストレス、微生物叢、腸管透過性の乱れなど、他の多くの因子が免疫活性化や内臓過敏症を引き起こす可能性があり、今後の研究課題である。この点で、シングルセルオミクスの出現は、IBS患者の腸壁における免疫細胞の転写や機能状態、および他の細胞タイプとの相互作用について、偏りのない見解を提供する可能性がある。重要なことは、われわれの基礎研究で得られた知見が、IBS患者に対する新規で効果的な治療選択肢に効果的に反映されていることである。腸の侵害受容器に対する肥満細胞メディエーターの侵害受容促進作用を阻止するために、既存の抗ヒスタミン薬を使用することは効果的であることが証明されており、大きな治療的価値がある。この点で、今後の重要な課題は、H1R拮抗薬に反応しないIBS患者の腹痛を引き起こすメカニズムを明らかにすることである。

結論として、ベンチからベッドサイドへのトランスレーショナルなアプローチにより、IBS患者における異常な疼痛シグナリングの根底にあるメカニズムについて新たな知見が得られ、この患者集団に対する新規の有効な治療法の発見に向けた継続的な努力が期待される。

謝辞

.V.R.はFWO上級博士研究員（1289225N）の助成を受けている。.B.はKU Leuvenの内部助成金（GOA14-011, C14/18/086）およびFWOの助成金（G0A9516N）を受けた。図はBiorender.comで作成した。

著者貢献

論文のためのデータ調査、内容の検討、原稿の執筆、校閲、編集に貢献した。

利害関係

著者らは、競合する利益はないことを宣言する。

参考文献

ロスマン、D.A.・ハスラー、W.L.

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肥満細胞の調節： 過敏性腸症候群における腹痛の新規治療戦略

肥満細胞の調節： 過敏性腸症候群における腹痛の新規治療戦略

要旨

要旨

はじめに

ベッドサイドからベンチへ IBS患者の腹痛におけるメカニズム的洞察

腸管痛シグナル伝達の初見

内臓知覚過敏に関与する因子とメカニズム

ast細胞が神経を刺激する： IBSにおける神経-免疫クロストークの変化の一例

IBSにおける腹痛の誘因に関する新たな知見

人は自分が食べたものである： 腹痛の引き金としての食べ物

食物による肥満細胞機能の変化

ベンチからベッドサイドへ： IBSの新規治療法としての肥満細胞の活性化

肥満細胞の脱顆粒を誘導する

肥満細胞メディエーターとそのシグナル伝達の解明

おわりに

謝辞

著者貢献

利害関係

参考文献

記事メトリクス

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