肺がん免疫療法に対する肺がんの反応性低下への新たな洞察

2023年2月21日 13:53

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免疫療法への反応性が低い肺がんに対する新たな知見
2023年2月8日
肺がんイラスト
Credit: KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty Images
マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らは、肺に自然に存在する細菌が、肺に近いリンパ節でT細胞の活性化を抑制する環境を作り出すことをマウス実験で発見した。この発見は、肺がんに対する免疫療法がしばしば失敗する理由を説明しうるものである。この発見は、肺がんに対する免疫療法がしばしば失敗する理由を説明するものである。同じ免疫抑制環境は、皮膚に近い腫瘍の近くのリンパ節では見つからず、活性化は肺の近くに限られている可能性を示している。

この研究は、学術誌「Immunity」に最近掲載されました。

「と、MITコッホ統合癌研究所のメンバーであり、Immunity誌に掲載されたこの研究チームの論文の筆頭著者であるHoward S. and Linda B. Stern career development assistant professor of biologyのStefani Spranger, PhDは語っています。"我々は、肺腫瘍を標的とするT細胞を再活性化できるように、その抑制的反応を打ち消す方法を特定することを望んでいます。"

癌細胞が免疫抑制シグナルを送る能力の結果であるT細胞の消耗は、よく研究されており、癌免疫療法は、癌との戦いを再開させるためにT細胞を再活性化する方法として意図されています。免疫療法は、メラノーマ（悪性黒色腫）に対しては成功を収めているが、肺がんに対してはほとんど効果がない。MITの研究者たちは、これを覆す貴重な手がかりを見つけたのかもしれない。

「末梢寛容の制御機構に関する理解が深まれば、癌に対する免疫寛容を破壊し、抗腫瘍免疫の防御力を高めるための新たな治療法をひらめくかもしれません」と、研究者らは書いている。

Sprangerの最近の研究により、この免疫療法に対する反応の欠如を説明する可能性が出てきた。彼女の研究チームは、一部のT細胞は、発生の初期に活性化されないために、腫瘍に到達する前に機能停止してしまうことを発見した。「肺癌では、プライミングによって、CTL（細胞傷害性Tリンパ球）の分化を妨げ、免疫チェックポイント阻害（ICB）療法に対する抵抗性を駆動するT細胞機能不全プログラムが誘導されます」と、著者らは書いている。"したがって、プライミング中に利用可能なDC1由来のシグナルは、抗腫瘍T細胞応答の質を形成するために重要です。" と、著者達は書いています。Sprangerは、以前の研究で、機能不全T細胞の集団を特定し、それは、腫瘍に入った時に癌細胞を攻撃するのを妨げる遺伝子発現のパターンによって、正常T細胞と区別することが出来るようになりました。これらのT細胞は増殖しており、腫瘍に浸潤しているにもかかわらず、殺傷能力が認められていませんでした」とSprangerは説明する。

しかし、組織特異的な免疫制御機構が抗腫瘍T細胞反応にどのように影響するかについては、まだ十分に解明されていない。研究者らは、リンパ節で起こるこの活性化の失敗について、さらに詳しく調べた。「本研究では、T細胞のプライミング中に腫瘍反応性CD8+T細胞の機能不全を引き起こす肺がん特異的なメカニズムを明らかにしようとしました」と、研究者らは述べている。リンパ節は、近傍の組織から排出される体液をろ過し、また、キラーT細胞が腫瘍抗原を提示する樹状細胞と遭遇し、T細胞の活性化を助ける場所である。「細胞傷害性CD8+T細胞は抗腫瘍免疫に不可欠であり、ナイーブCD8+T細胞は、腫瘍排出リンパ節にあるタイプ1樹状細胞（DC1s）によるプライミングを受けて細胞傷害性機能を獲得します」と研究チームはさらに説明した。

なぜ一部のキラーT細胞が適切に活性化されないのかを調べるため、Sprangerチームは、肺または脇腹に腫瘍を移植したマウスを研究した。腫瘍はすべて遺伝的に同一であった。研究者らは、肺腫瘍から排出されるリンパ節のT細胞は、従来の1型樹状細胞に遭遇し、その細胞が示す腫瘍抗原を認識することを見いだした。しかし、これらのT細胞は、別のTH1型制御性T細胞集団に阻害された結果、十分に活性化されなかった。

これらの制御性T細胞は、肺から排出されるリンパ節で強く活性化されたが、脇腹にある腫瘍の近くにある腫瘍排出リンパ節では活性化されなかったと、研究チームは明らかにした。制御性T細胞は通常、免疫系が身体自身の細胞を攻撃しないようにする役割を担っている。しかし、研究者らは、これらのT細胞は、肺腫瘍を標的とするキラーT細胞を活性化する樹状細胞の能力をも妨害していることを発見した。「肺腫瘍と脇腹腫瘍を排出した縦隔LN（mLN）と鼠径LN（iLN）におけるT細胞応答をそれぞれ比較することによって、mLNのTreg細胞は、iLNの対応する細胞よりも、DC1を介したCTLのプライミングを効果的に抑制することを決定しました」と、Sprangerらは述べています。

研究者達は、これらの制御性T細胞が、樹状細胞表面から刺激性タンパク質を除去することによって、樹状細胞を抑制し、キラーT細胞活性をオンにすることができないようにすることも発見しました。"メカニズム的には、腫瘍排出mLNのTreg細胞は、CTL分化を成功させるために必要なDC1刺激シグナルを抑制していました。"

さらなる研究が、制御性T細胞の活性化が、肺から排出されるリンパ節の高レベルのインターフェロンγ(IFN-γ)によって駆動されることを明らかにしています。"抑制的にクローン拡大したTH1様Treg細胞は、組織特異的な量のインターフェロンγ(IFN-γ)に反応して、mLNで優先的に誘導されました。"実際、IFN-γは、iLNと比べて、腫瘍排出mLNで3.78倍も濃縮されていました。"と、チームは述べています。

インターフェロンγは、通常、感染を引き起こすことなく肺に生息する常在細菌の存在に反応して産生されます。"我々は、肺の環境におけるTH1様eTreg細胞応答が、常在菌によって誘導されるIFN-γのmLN特異的な豊富さによって駆動されることを発見しました "と、彼らは書いています。"我々の知見と一致して、肺のマイクロバイオームは、抗腫瘍免疫だけでなく、肺特異的免疫調節機構に直接影響を与えることができます・・・マイクロバイオームは、さらに、Treg細胞の抑制能と頻度を調節することが報告されています。"

研究者達は、この反応を誘発する細菌の種類や、インターフェロンガンマを生成する細胞はまだ特定できていませんが、インターフェロンガンマをブロックする抗体を用いてマウスを処理すると、キラーT細胞の活性が回復することを示しました。"抗体を介したIFN-γ遮断は、mLNで自然に増加したIFN-γの存在量に対抗し、Treg細胞の再分極と肺腫瘍に対するCTL反応の強化をもたらすことができました。"

インターフェロンγは、免疫シグナル伝達に対して、様々な影響を及ぼします。それをブロックすることは、腫瘍に対する全体的な免疫反応を弱める可能性があるので、キラーT細胞を刺激するためにこの戦略を使うことは、患者に使うには良い戦略ではないだろうと、Sprangerは言いました。彼女の研究室では、現在、キラーT細胞反応を抑制する制御性T細胞の阻害や、常在菌からのシグナルの遮断など、キラーT細胞反応の活性化を助ける他の方法を探っているところである。"異なる解剖学的部位で末梢寛容を制御する追加の刺激を見分けるために、さらなる研究が必要である "と、著者達はさらに述べています。

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