私たちは何を食べているのか？パーキンソン病における腸脳軸への食事の影響
オープンアクセスフィーチャーペーパーレビュー
私たちは何を食べているのか？パーキンソン病における腸脳軸への食事の影響
https://www.mdpi.com/2072-6643/14/2/380
著
マルゲリータ・アルフォンセッティ
,
ヴァネッサ・カステッリ
および
ミケーレ・ダンジェロ
ラクイラ大学生命・健康・環境科学部、67100 ラクイラ、イタリア
*
通信の宛先は著者です。
ニュートリエンツ2022, 14(2), 380; https://doi.org/10.3390/nu14020380
Received： 18 December 2021 / Revised: 14 January 2022 / Accepted： 2022年1月14日 / 公開：2022年1月17日
(この記事は、特集「栄養とパーキンソン病」に属するものです）
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レビューレポート バージョンノート
要旨
パーキンソン病は、運動症状と非運動症状を特徴とし、運動症状より先に腸管機能の異常が現れることもある。現在までに、これらの症状を改善する治療法はあるが、本疾患の発症や増悪を回避する治療法は存在しない。腸内細菌叢のディスバイオシスは、中枢神経系と腸管神経系の双方向コミュニケーションである腸脳軸に重要な役割を担っている可能性がある。食事は、腸内細菌叢の構成に影響を与え、腸脳軸の機能性に影響を与える可能性があります。プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、または他の食事手段による腸内細菌叢の修復は、PDの進行を遅らせる可能性がある。本総説では、腸と脳の双方向コミュニケーションに及ぼす食事の影響について述べ、この障害が腸から始まる可能性があるという仮説を支持することにする。また、食品を用いた治療がPDにどのような影響を与え、運動症状だけでなく非運動症状も改善する可能性があるのかにも焦点を当てます。
キーワード
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、パーキンソン病、神経変性、α-シヌクレイン、脳、腸、微生物叢、食事療法
はじめに
パーキンソン病（PD）は進行性の神経変性疾患であり、中脳、特に黒質部分コンパクトにおけるドーパミン作動性ニューロンの喪失と、不溶性のα-シヌクレイン凝集体からなるレビー小体という名の細胞質封入体の形成によって特徴づけられる [1]. しかし、PDの病態は、非ドパミン作動性ニューロンの変性も含んでいます。興味深いことに、α-シヌクレインの沈着は、消化器系（顎下腺、胃、腸）を含むいくつかの末梢臓器で観察され、PDの病因における腸の役割の可能性を疑問視しています [2] 。
PDは、環境因子と遺伝因子の両方が、ミトコンドリアの変化 [3]、活性酸素の形成 [4]、タンパク質の凝集、オートファジーの低下、神経炎症 [5,6] などの一連の共通の経路に関与する、多因子性病因を有する複雑な疾患です。
PDの臨床診断は、運動症状と非運動症状の観察に重点を置いています。安静時振戦、徐脈、硬直、姿勢反射の消失は、PDの主要な運動症状である。むしろ、二次的な運動症状として、構音障害、眼瞼反射、嚥下障害、唾液分泌障害、細字症、フェスティネーション、シャフル歩行、口渇、ジストニアなどがあります [7] 。PDは運動障害と考えられていますが、アノスミア、うつ病、睡眠障害、消化器機能障害、腸神経系の低悪性度粘膜炎症など、幅広い非運動性の特徴を伴います [8]。疾患の後期には、自律神経機能障害（起立性低血圧や泌尿生殖器機能障害）、疼痛、認知障害などの非運動機能が追加で現れることがあります [9]。
現在までに、これらの症状を緩和する治療法がありますが、この疾患の発症と進行を抑制する治療法はありません[10]。薬物療法としては、レボドパ、ドパミンアゴニスト、モノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害剤などのドパミン系製剤が初期治療として通常投与される [11]．レボドパは最も一般的に使用される薬剤で、一部の運動症状をコントロールし、ドーパミンの合成を改善することでドーパミン作動性細胞の減少に対抗する。しかし、この治療法には多くの副作用があり、ドパミン神経変性を抑制することはできず、非運動症状には影響を及ぼさない [12] 。さらに、PDに関連する胃腸機能障害はレボドパの効果変動の一因であり、レボドパによる経口治療は理想的な薬物代謝を決定するために最適な胃腸機能を必要とします。実際、レボドパは健常者において胃排出の遅延をもたらし [13] 、PD患者では胃腸症状を悪化させることが実証されています [14]。さらに、レボドパの反応性は、腸神経系（ENS）におけるα-シヌクレインの蓄積の程度と直接相関することが、さらなる研究で明らかになりました［15,16,17］。
脳深部刺激療法、MRIガイド下集束超音波療法、レボドパ・カルビドパ経腸懸濁液療法に代表されるより高度な治療法は、薬剤抵抗性の振戦やジスキネジアを持つ人々をサポートします[18, 19]。腸-脳軸
腸脳軸とは、中枢神経系（CNS）と脳神経系（ENS）の間の双方向コミュニケーションであり、感情および認知の脳領域と最外層の腸の機能との橋渡しをしていると定義されています[20]。このコミュニケーションは、CNS（脳と脊髄）、自律神経系、ENS、視床下部下垂体副腎（HPA）軸で構成されています[20]。
自律神経系の交感神経と副交感神経は、求心性経路（迷走神経からCNS）と遠心性経路（CNSからENS）に関与している［21］。
視床下部下垂体副腎は、いくつかのストレス要因に対する適応反応に役割を持つことが知られており、感情および記憶のプロセスにおいて重要な大脳辺縁系の構成要素である [22]．ストレス因子は、炎症性サイトカインの上昇とともに、視床下部からコルチコトロピン放出因子（CRF）の放出を誘発し、このシステムを活性化させます。下垂体から副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が放出されると、副腎からコルチゾールが分泌されます [23] 。コルチゾールは、脳を含むいくつかの器官と相互作用する重要なストレスホルモンである。したがって、免疫細胞、腸管神経細胞、平滑筋細胞、カハール間質細胞、エンテロクロマフィン細胞などの腸管機能エフェクター細胞の活動は、神経細胞系列とホルモンの両方から影響を受ける[24]。さらに、これらの細胞は腸内細菌叢の影響を受けている[25]。
上記のように、消化管機能障害はPDの重要な非運動症状であり、障害のごく初期に現れることが多い。いくつかの研究では、PD患者は運動症状が現れる20年以上前から便秘に悩まされていることが立証されています [26] 。唾液分泌過多、嚥下障害、便秘、食道運動障害、胃の異常などのGI症状は、運動症状の何年も前に頻繁に起こり、健康な集団におけるそれらの発生率は、PD発症リスクの増加と関連しています[27]。さらに、GI異常との関連は、PDがGI管から始まるかもしれないというBraakの説を正当化し、他の身体部位やCNSに対してENSにレビー小体負担があることから支持されている[28]。
PD患者におけるレビー小体の分布を観察し、Braakと彼の研究グループは、α-シヌクレインの病理はENSで始まり、脳幹、中脳、前脳基底部を経て、最後に大脳皮質領域へと移動すると仮定しました［29, 30］。α-シヌクレイン凝集体は、通常、腸の副交感神経の支配に寄与する構造物に見られる[31]。このため、迷走神経は腸と脳の間のコミュニケーションチャネルを担っている可能性がある。実際、最近、完全な三半規管迷走神経切断術は、高度選択的迷走神経切断術や対照条件と比較して、PD発症リスクの低下に関連することが証明された [32,33]. この仮説に関する確かなデータはまだ不足しており、いくつかの研究では矛盾する証拠が示されている。
興味深いことに、ある臨床研究では、T. gondii感染と特発性PDとの間に有意な関連性はないことが示され [34]、別の研究では、神経細胞におけるドーパミン代謝の有意な増加が示された [35] 。さらに、ごく最近の論文では、Braakの理論に反して、α-シヌクレインの凝集体がPD患者の迷走神経と胃に見られるが、正常な老齢者には見られないことから、脳におけるα-シヌクレイン病理の始まりが示唆されている[36]。
消化器系におけるα-シヌクレインの蓄積は、腸管ニューロンの損傷と相関しており、実現可能性としては消化器系の機能障害を誘発する[37]。その損傷は腸管筋叢と粘膜下叢の両方に及び、食道から直腸に至るGI管全体に分布する[38]。従って、ラットモデルでは、α-シヌクレインが腸から脳へ逆行性に移動することが証明されている。in vitroおよびin vivoでの新たな研究により、α-シヌクレインはエンドサイトメカニズムを通じて近隣のニューロンに拡散し、そこで封入体を形成することが示された[38]。別の証拠では、マウスにロテノンを経口投与することでPD様の病態が誘発されることが示されており、ENSレベルでの農薬の局所効果は、ENSから脳へのPD兆候を誘発するのに十分であることが証明されています［39］。
嗅球とENSは、吸入や摂取を通じて環境物質に絶えずさらされているため、食事、毒素、微生物、さまざまな環境病原体などの要因が、おそらく遺伝的感受性を背景に、PD病態の進行を決定し伝播する可能性がある [40]．腸内細菌叢
ヒトの腸内には、数多くの細菌、古細菌、真菌、微生物性真核生物、ウイルス／ファージが生息しています。この微生物の詰め合わせは「腸内細菌叢」と名付けられ、それぞれの遺伝子は「マイクロバイオーム」と呼ばれます[41,42]。腸内細菌群集の典型的な構成は、バクテロイデーテス、ファーミキューテス、アクチノバクテリア、プロテオバクテリアおよびベルコミクレビアのフィラです。健康な人の場合、バクテロイデーテスとファーミキューテスは全細菌の90％以上を占め、その比率は宿主のゲノムや環境特性（衛生、抗生物質や薬剤の使用、ライフスタイル、食事）に依存する [43]. いくつかの病態が腸に影響を与え、ディスバイオシスを誘発します。これらの病態には、肥満、糖尿病、下痢、過敏性腸症候群などが含まれます[44]。
成人の腸内細菌叢は非常に安定しているが、細菌群は環境要因によって容易に変化する。食習慣はマイクロバイオームの多様性に影響を与える主な要因であり、栄養素と食事が腸内細菌叢に与える影響は広く研究されています[45]。新たな証拠は、食事と微生物叢の間の相互作用は、個々の微生物叢の構成に大きく依存していることを示しています。
腸内微生物は、消化、吸収、代謝、未消化の多量栄養素を人間の健康に有利な活性分子へと変換することに寄与している [46]。すべての大栄養素は腸内細菌叢に独特の影響を与え、大栄養素の割合、量、カテゴリーの変化は、細菌叢の構成に関連している[47]。炭水化物は、腸内細菌叢を変化させるのに最も効果的な大栄養素であり、特に食物繊維は重要である [48]。
現在では、腸内細菌属の同定と定量化により、食事が腸内細菌叢に与える影響を調査することができる。24時間から48時間の食事介入期間では、種およびファミリーレベル（ただし、フィラではない）の微生物組成に迅速な変化が生じることが示されている [49] 。同様に、齧歯類モデルでは、多量栄養素の摂取量の変化により、1日で腸内細菌叢の組成が変化することが示されている [50,51,52] 。これらの報告された変化は、食事組成だけでなく、概日リズムや摂食行動など、役割を果たす可能性のある内在的および外在的な要因によって引き起こされた [53,54]。新たな証拠により、特定の細菌が特定の食事成分に対してどのように反応するかが示されている。タンパク質、脂肪、消化性・非消化性炭水化物、プロバイオティクス、ポリフェノールはすべてマイクロバイオームに変化をもたらし、宿主の免疫・代謝マーカーに二次的な影響を及ぼす。
食事性タンパク質が腸内細菌叢に与える影響については、1977年に初めて報告されました。培養ベースの研究では、牛肉を多く食べるヒトでは、肉を食べない被験者と比較して、Bifidobacterium adolescentisのレベルが低く、BacteroidesとClostridiaの数が向上することが示されました[55]。ベジタリアンでは、ホエイとエンドウのタンパク質抽出物の摂取により、腸内共調性のビフィドバクテリウムとラクトバシラスが増加し、さらに、ホエイタンパクは病原性のBacteroides fragilisとClostridium perfringensを減らすことが報告されている［56］。また、エンドウタンパク質の摂取は、腸管バリアの維持に有益な腸内短鎖脂肪酸（SCFA）レベルの上昇と関連していました[57]。逆に、Bacteroides、Alistipes、Bilophilaなどの胆汁耐性嫌気性菌の数は、Roseburia E. rectaleグループの数の減少とともに、動物性タンパク質の摂取と関連しています[52, 58, 59]。
フラボノイド、アントシアニン、フェノール酸などの食餌性ポリフェノールは、その抗酸化作用から広く研究されています。これらの化合物は、果物、種子、野菜、茶、カカオ製品、ワインなど多くの食品に含まれており[60]、通常、腸内のBifidobacterium属とLactobacillus属の濃縮度を決定する[61、62、63、64、65]。ビフィズス菌属は、免疫調節、がん予防、炎症性腸疾患の管理など、いくつかの健康上の利点があることが知られています[66]。興味深いことに、フルーツポリフェノールの抗菌活性を調べたところ、黄色ブドウ球菌やSalmonella typhimuriumなどの腸内病原体がこれらのポリフェノールに特に感受性があることが示されました[67]。さらに、果物、種子、ワイン、茶の摂取後に、感染性のクロストリジウム種（C. perfringensおよびC. histolyticum）の低レベルが観察されました[62,65,68,69]。
標準的な西洋の食事は、飽和脂肪酸とトランス脂肪酸を多く含むが、一価および多価不飽和脂肪酸を少なく含んでいる。飽和脂肪の摂取量が多いと、総嫌気性微生物叢の数が増え、BacteroidesとBilophilaの相対量が増えることが示されている [51,70] 。高不飽和脂肪食による腸内細菌叢の変化を示す臨床研究はないが、in vivo研究（マウス）では、アクチノバクテリア（BifidobacteriumとAdlercreutzia）、乳酸菌（LactobacillusとStreptococcus）、およびVerrucomicrobia（Ackermansia muciniphila）が増加したことが報告されている［71］。
アルコールの摂取も腸内細菌叢を変調させる可能性がある。アルコールの吸収は主に小腸で起こり [72]、アルコール脱水素酵素（ADH）によって肝臓でほとんど代謝され、アルコールを組織や腸内細菌にとって致死的なアセトアルデヒドに変換する。さらに、アルコール摂取は、微生物叢のホメオスタシスの崩壊につながり、グラム陰性菌の数を増やし［73,74］、SCFA産生菌の数を減らし［75］、グラム陰性菌が産生する毒素によって腸管バリアの完全性を損ない［76］、腸管粘膜の透過性を高める［77］可能性があります。
アルコール摂取が腸内細菌叢の構成に直接影響する可能性を示唆する証拠が増えてきました。ラットに13週間アルコールを摂取させると、対照群と比較して、α多様性とβ多様性が減少し、乳酸菌の存在量が減少し、バクテロイデーテスが強化されました[72]。腸内細菌叢とPD
Yangら[78]は、微生物叢の異常がPDの原因である可能性を明らかにしました。具体的には、ロテノンを投与したマウスモデルにおいて、細菌の多様性が減少し、ファーミキューテスおよびバクテロイデーテスのレベルが高くなることで示される糞便細菌組成の変化が、α-シヌクレイン病理の発現に先行した [78]. ヒトでは、腸内細菌叢の組成はPDの進行に伴って変化し、これらの変化はPDの臨床症状と相関している[79]。PDにおける腸内細菌叢の異常がよく知られているにもかかわらず、腸内細菌叢の変化が病気の原因なのか結果なのかはまだ明らかではありません。
現在では、PD患者において微生物叢の組成が変化していることが確立されている[80,81,82,83,84]。特に、PD患者の糞便サンプルは、健康な集団と比較して、Prevotellaceaeの数の重要な減少（77.6％）とEnterobacteriaceaeの数の増加を示し、その結果は、姿勢不安定と歩行障害の重症度と相関している[85]。Prevotellaceaeの減少は、有益な神経活性SCFAのレベルを低下させ、チアミンと葉酸の生合成を減少させるため、PD患者におけるこれらのビタミンの不足の原因を示唆している[86,87]。
PD患者におけるPrevotellaceaeの減少は、「リーキーガット」としても知られる腸管透過性の増幅を定義するムチン産生の減少に関連していると考えられ、細菌の移動と炎症を誘発する細菌産物の産生を通じてαシヌクレインの凝集に関連しうる [88] (i.e.,、 腸由来のリポポリサッカライド（LPS）は血液脳関門の障害を引き起こす[89]）、消化器系での活性酸素の生成により、ENSレベルでのα-シヌクレインの蓄積を開始する[90]。ラットの黒質レベルにLPSを注射したin vivo研究では、炎症の誘発が観察され、黒質ドパミン作動性ニューロンの損傷につながったことから、このイベントが神経変性プロセスに関与している可能性が示唆された[91]。さらに、Goreckiら[92]は、ヒトα-シヌクレイン遺伝子をマウスに過剰発現させ、腸内細菌叢とα-シヌクレイン蓄積の間のコミュニケーションにおけるLPSの効果をさらに調査した。まず、著者らは、重症PD患者の糞便サンプルでは、ムチン分解性のVerrucomicrobiaeとLPS産生性のGammaproteobacteriaのレベルが高く、ヒトαシヌクレインを過剰発現させたマウスでは、Verrucomicrobiaeの数が少なくなっていることを明らかにしました。次に、LPSに暴露されると、細胞膜のタイトジャンクションを標的とした腸管バリア機能が変化することを明らかにした。さらに、α-シヌクレイン過剰発現マウスモデルを用いたin vivo研究では、LPS摂取により、早期の運動障害が顕在化したことから、炎症性の腸内細菌環境がPD発症の主要因であるという仮説が支持されました [92]。
最近、パーキンソン病マウスから正常マウスC57BL/6への腸内細菌叢移植が、運動障害や線条体神経伝達物質の減少に関連することが明らかにされました。具体的には、16S rRNAの塩基配列決定により、パーキンソン病マウスの糞便サンプルでは、糞便中のSCFAが増加するのと並行して、Firmicutes門とClostridiales目が減少し、Proteobacteria門、TuricibacteralesとEnterobacterialesが増加することが示された。特に、MPTP誘発PDマウスへの糞便微生物叢移植（FMT）は神経保護効果を発揮し、実際に、黒質におけるミクログリアとアストロサイトの活性化を抑制し、腸内細菌叢の変化を打ち消し、糞便SCFAを減少させ、身体障害を緩和させ、線条体のドーパミンとセロトニン放出を増加させた［93］。
PDにおけるファージ関連の生物学的異常は知られているが、最近の知見は、ファージがα-シヌクレインのミスフォールディングの主要な原因を表し、溶菌性バクテリオファージがPD発症に極めて重要な役割を持つ可能性があることを示唆している［94］。例えば、溶菌性ラクトコッカス・ファージはPD患者では健常者よりも多く、これはラクトコッカス菌の急激な減少に関係している［94］。なぜなら、これらの菌は神経伝達物質のドーパミン［95］を放出し、腸の透過性を調節することができるからである［96］。実際、PD患者における大量の厳格な溶解性ファージが引き金となったラクトコッカス菌の低レベル化は、α-シヌクレインのミスフォールディングの発生に関与している可能性がある [29,97,98].
最近の研究では、無菌マウスに微生物の代謝物を経口投与すると、神経炎症が起こり、運動機能の変化が起こる可能性があることが示された [99]。特に、グラム陰性細菌であるヘリコバクター・ピロリは、消化性潰瘍を中心とする様々な消化器疾患の主要な原因であることはよく知られている[100]。さらに、多くの研究が、ヘリコバクター・ピロリとPDの因果関係を実証している[101,102]。ヘリコバクター・ピロリとPDの病態との関連については、数多くのメカニズムが提案されている：CNSに影響を与える毒素を放出する、あるいはグリコシル化を通じて、毒素のソテツと同じ分子構造を持つコレステリルグルコシドを生成する可能性。これらのコレステリルグルコシドは神経毒性があり、血液脳関門（BBB）を通過して、ドーパミン作動性神経変性につながる[103,104]。さらに、ヘリコバクター・ピロリは、単球などの免疫メディエーターの活性化を通じて免疫系を活性化し、重要な神経炎症反応を引き起こす可能性のあるインターロイキンおよびサイトカインの両方の放出を決定することができます［105］。この仮説に沿って、PD患者の大腸組織の生検を分析したところ、PDの状態では、TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL1-βなどの炎症性サイトカインの発現が増加し、腸管グリア細胞の活性化が見られることが明らかになった［106、107］。神経炎症は、BBBの破壊、ミクログリアの活性化、神経変性の主要な原因であり、ヘリコバクター・ピロリの存在は、神経炎症プロセスを拡張するドーパミン作動性ニューロンに対する自己抗体の産生を誘発する可能性があります［108］。最後に、ヘリコバクター・ピロリは、一酸化窒素とミトコンドリアのFas-FasL経路を通じてアポトーシスを誘発することができ、神経変性につながる可能性があります [109]。
健康な微生物叢の構成は、競合排除活動、免疫学的調節、ビタミン、二次胆汁酸、SCFAなどの物質の生産に有益である [110]。食物繊維は、多くの大腸菌が代謝性生物産物、特にSCFAを生成するための食物源として利用する [111]。
臨床研究では、「リーキーガット」の原因となるSCFA産生菌（Blautia属、Coprococcus属、Roseburia属）の減少と、日和見病原体および糖質代謝プロバイオティクスの増加との間に因果関係があると報告されています [112,113].
さらに、PDの糞便サンプルでは、健康なコントロールと比較して、酢酸、プロピオン酸、酪酸の大幅な減少が観察されている[114]。このSCFAの減少は、PDにおけるENSの変化や腸の運動障害に重要な役割を果たすかもしれない。さらに、Prevotellaceaeの数の減少とLactobacilliceaeの数の増加は、PD患者におけるグレリンの濃度の低下と関連している [115]。グレリンは黒質ドーパミンの機能の恒常性に関与する腸から分泌されるホルモンであり、PD患者はグレリンの分泌に障害を示す[116,117]。
注目すべきは、炭水化物自体が、チロシン（ドーパミン前駆体）のBBBを越えて脳脊髄液への通過を促進することにより、脳からのドーパミン産生を誘導することが示されていることである [118]. 全体として、炭水化物とタンパク質を混合したバランスのとれた食事は、PD患者の運動徴候を改善する可能性がある [119]。
さらに、多くの研究が、グルテンによる消化器疾患であるセリアック病とPDの病因を関連付けている [120]。しかし、この関連性とPDにおける食事の関連性を明らかにするためには、さらなる調査を実施する必要がある。
全体として、臨床研究やin vivoモデルで報告されているように、PDでは腸内細菌叢が深く変化していることを示唆する証拠が報告されており、このディスバイオシスを正常化することは、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスなどの栄養補助食品の使用や微生物叢移植アプローチなど、この疾患の新しい治療機会を開くと考えられる [115].PDにおける食事と腸内細菌叢-脳軸の関係
多くの疫学研究により、食事がPDを含む神経変性疾患の発症に（ポジティブまたはネガティブに）影響することが報告されている。PDのマイクロバイオームは、SCFAの産生低下とLPSの改善によって特徴付けられ、これらの変化はPDの発症または増悪を促進すると考えられる[121]。上述したように、食事は腸内細菌の構成に強く影響し、西洋食はPDのリスク上昇と相関するが、地中海食（食物繊維の摂取量が多い [122]）はPDリスクを低下させることができるかもしれない [123].
特に、PD患者を対象とした研究では、大栄養素と微量栄養素の総カロリー摂取量と症状の重症度が相関しており、カロリー消費量が多いほど症状が悪化することが示されている [124]。動物性飽和脂肪を多く含む食事は、PDの発症リスクの高さに関連している [125]。PDの増悪と相関する他の食品には、缶詰の果物や野菜、ソーダ、揚げ物、加工食品、アイスクリーム、チーズ（すべて西洋食の典型）などがある。メカニズム的には、腸内細菌叢にLPS含有菌が多く、これが腸管バリアの完全性に影響を与え、内毒素血症（すなわち、全身性LPS）、NLRP3インフラマソームの活性化、インスリン抵抗性およびミトコンドリア障害とグルコネージョンを引き起こすためと考えられています［123］。逆に、「健康的」な食事は、SCFA産生菌の数を増やし、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）や脳由来神経栄養因子（BDNF）を含む成分の放出を誘導し、PDリスクに正の影響を与える［126］。
地中海食は、PD発症リスクの低下と関連している[127]。地中海食の特定の成分が、新鮮な果物や野菜、ナッツなどのドライフルーツ、オリーブオイル、ワイン、スパイスなど、このポジティブな効果の理由である。特に、フラボノイドを多く含む食品（ベリー類、果物、お茶、ワイン）の摂取は、PDを含む神経変性疾患の発症リスクに正の影響を与える[128]。多価不飽和脂肪酸（PUFA）もPDリスクと逆相関しており（ω3脂肪酸の摂取量の増加はPDリスクの減少につながる）、脂肪摂取による脳への影響を支持している［129、130］。
植物性炭水化物と食物繊維を豊富に含む毎日の食事は、PD患者に不足しているいくつかの特定の大栄養素を増加させることができる。対照的に、精製炭水化物や飽和脂肪、高脂肪商品、全乳製品が豊富な欧米食は、腸内細菌の異常を引き起こし、PDの病因に関与する可能性がある [131,132]. さらに、LPSやエポキソミシンからなる腸内細菌が産生する抗生物質や微生物毒素は、腸内細菌叢や炎症の実質的な変動を決定する可能性がある［133，134］。ライフスタイルの違いがPDの病態に関与しているという考えは、いくつかの研究で支持されている。コーヒーと喫煙がPDの発症を抑えることに貢献することが証明されており、この効果は腸内細菌叢によって媒介される可能性がある。コーヒーと喫煙の有益な効果は、腸の炎症メカニズムを緩和する腸内細菌叢の役割に起因する可能性がある [135] 。さらに、赤ワインと紅茶もPDの素因に対抗する可能性があることが研究により示された [136]。
腸内細菌叢-脳軸を直接ターゲットにしてPDを回避または遅延させる治療アプローチは存在しないが、食事は、微生物叢組成を修正することによって腸内細菌叢-脳軸の両方に影響を与え、ENSおよびCNSの神経細胞機能がPD病因の進行を改善する可能性がある [137]. 最近の調査では、特定の栄養膜前駆体および補酵素が、前臨床試験において、PDのシナプス損失および膜に関連するENSおよびCNSの障害を改善し、運動および非運動症状を軽減できることが示されている［138，139］。プレバイオティック繊維の摂取との組み合わせは、治療効果の改善を決定する可能性がある[126]。さらに、2つの循環型ホスファチド前駆体（ウリジン、およびドコサヘキサエン酸）の経口投与は、ドーパミン神経伝達、シナプス膜形成、および樹状突起スパインの密度の改善と関連していた［140、141、142］。PDにおけるプロバイオティクス介入
多くの研究が、特定のプロバイオティクス混合物が腸内細菌叢を回復させ、免疫反応を改善することができることを示している [143] 。プロバイオティクスは生きた微生物であり、十分な量を投与すると、腸内細菌叢の回復を促進し、宿主の免疫恒常性を改善することができる [144]。
最も一般的に使用されるプロバイオティクス細菌は、乳酸菌、腸球菌、ビフィズス菌、酵母、および異なる有益な細菌の組み合わせです [145]。プロバイオティクスの摂取によって発揮される治療効果や予防効果は、幅広いメカニズムを通じて媒介されると考えられています。腸内細菌叢は、栄養素との競合、腸管上皮への付着、拮抗、交差摂食を通じて、プロバイオティクスサプリメントによって影響を受ける可能性があります[146]。プロバイオティクス細菌による自己産生細胞外マトリックスに囲まれた3次元の細菌群集（バイオフィルム）は、宿主のGIシステムにおけるコロニー形成と持続時間の延長を刺激し、病原性細菌の粘膜濃縮を防止します[147]。
このプロセスは、GI pHを低下させる有機酸（すなわち、LactobacillusおよびBifidobacterium種による乳酸）、およびバクテリオシンの放出によって引き起こされ、これらは共にヒトGI系および尿路系における病原体の増殖に対抗できる［148］。特に、ヘリコバクター・ピロリの除菌治療中にラクトバチルス属のプロバイオティクス（特にラクトバチルス・カゼイ）を投与すると、明らかにピロリ菌に対する拮抗メカニズムによって除菌効果が向上した [149]。プロバイオティクス細菌と宿主微生物叢の相互摂食は、腸内で酪酸などのSCFAsの生産をサポートすることができます[150]。
プロバイオティクスはまた、自然免疫と適応免疫（細胞媒介性と体液性の両方）の両方を含む、幅広い宿主免疫機能を調節することができる。特に、プロバイオティクスは、食作用を改善し、抗体の分泌を促進することができ、病原体に対する免疫学的防御を高めることができる [151]。さらに、プロバイオティクスは様々な抗炎症因子を放出し、炎症性サイトカインをダウンレギュレートすることができるため [152]、腸の炎症に対抗する可能性があります。さらに、プロバイオティクスは、GIバリア機能を改善することができます[153]。例えば、ラクトバチルス菌やビフィドバクテリウム菌は、タイトジャンクションタンパク質を過剰発現させ、粘液分泌を刺激して有害な微生物の付着を回避することができる [154]。腸管上皮の完全性を改善し、バリア破壊に対抗し、粘膜免疫系の健全な恒常性を促進し、病原性細菌の増殖を阻止するプロバイオティクスが発揮する保護効果を実証する証拠が増えている［155、156］。
さらに、プロバイオティクス細菌のいくつかの株は、腸の運動を刺激し、高齢の患者を対象とした研究で実証されたように、プロバイオティクスが腸の動きを修正し、下痢や便秘などの症状を軽減することができます [157]。さらに、プロバイオティクスは、β-ガラクトシダーゼや胆汁酸ヒドロラーゼなどの酵素が存在するため、乳糖の消化不良に関連する症状を緩和する役割を担っており、宿主系での乳糖の消化を改善する[158]。
注目すべきは、多くの研究が、プロバイオティクスサプリメントによって不安やうつ病を改善し、脳機能を調整することが可能であることを実証したことである。自閉症スペクトラム障害（ASD）のin vivoモデルにおいて、Hsiaoら[149]は、Bacteroides fragilisの投与が腸管透過性の変化を打ち消し、ASD症状を改善することを示した[159]。さらに動物を用いた研究では、プロバイオティクス（Lactobacillus plantarum、L. rhamnosus、B. longumなど）の投与が、抗不安作用や抗うつ作用、認知活動の修正につながることが示されました[160]。
実際、プロバイオティクスは、宿主とその微生物叢に影響を与えることができる多種多様な生物活性化合物を放出できることが示されている。特に、オキシトシン、γ-アミノ酪酸（GABA）、セロトニン、トリプトファン、トリプタミン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリンなどの神経活性化合物を放出することができます［161］。
特定のプロバイオティクスの摂取も、臨床研究において、脳のパフォーマンスにポジティブな結果を示しました。慢性疲労症候群の患者にラクトバチルス・カゼイ・シロタ株を摂取させたところ、不安に劇的に対抗することができました [162]。
PD治療のためのプロバイオティクス投与に関する研究は、非常に限られている。ある研究では、慢性便秘のPD患者がラクトバチルス・カゼイ・シロタ株を含む発酵乳を5週間摂取したところ、便の硬さが改善され、膨満感と腹痛が軽減されたと報告しています [163] 。プロバイオティクスは、PDの微生物叢の組成の変化に対処し、腸の漏出、細菌の移動、およびENSにおける関連する炎症を軽減することによってGI機能を改善する貴重なツールとなり得るが、プロバイオティクスによるGI機能の改善は、GI機能の改善および/またはGIシステムの保護のみならず、PD患者によく見られる不安、うつ、記憶障害などの運動および認知障害に対処しレボドパ吸収率を高めることができる [164,165] 。
乳酸菌、腸球菌、ビフィズス菌、酵母、特定の混合物など、最も一般的に使用されているプロバイオティクス [144,145] は、不安や抑うつを改善することによって脳機能を調節する可能性がある [162] 。実際、臨床研究やPDのin vivoモデルにおいて、プロバイオティクスは腸内細菌叢の組成を変化させることができ、その結果、消化管機能、神経炎症、さらにはレボドパ吸収を改善する可能性がある [164] 。
プロバイオティクスの神経保護効果やPDの潜在的治療法としての利用を研究するために、いくつかのin vivoおよびin vitroモデルが検討された [166]。特に、マウスモデルは最も一般的に使用されています。Hsiehと彼の研究グループは[167]、MitoPark PDマウスモデルにおいて、プロバイオティクスを投与した際の運動機能を、ビヒクルと比較しました。プロバイオティクスは、一般的なプロバイオティクス6株（Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium longum、Lactobacillus rhamnosus、L. rhamnosus GG、Lactobacillus plantarum LP28、Lactococcus lactis subsp. Lactis）からなる混合物で、これを投与したマウスでは運動性能に改善が認められた。特に、補給後16週目から歩行、バランス、協調性が改善された。さらに、プロバイオティクスを投与すると、ドーパミン作動性ニューロンの損失が減少したことから、プロバイオティクスの神経保護作用が示唆されました[167]。
同様に、L. rhamnosus GG、Bifidobacterium animalis lactis、Lactobacillus acidophilusを含む別のプロバイオティクスの組み合わせの神経保護効果は、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）およびロテノントキシン誘発PDマウスモデルで観察されています [168]. これらのモデルにおいて、プロバイオティクスの補充は、MPTPおよびロテノン誘発の神経毒性から黒質ドーパミン作動性ニューロンを救済する役割を果たす酪酸産生を促進しました。さらに、BDNFとグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）の高レベルとMAO-Bの阻害が検出され、ドーパミン合成の増加とドーパミン作動性ニューロンの生存促進につながり、細胞の生存と増殖を助けることができます [168].
別の研究では、6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）マウスにおいて、新規プロバイオティクスミックスSLAB51（Sivomixxとして販売、9つの細菌株で構成されている： Streptococcus thermophilus, B. longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, L. acidophilus, L. plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus and Lactobacillus. brevis）の9種類の菌株を投与しました[169]。この製剤は、微生物の代謝産物によるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPAR-γ）の活性化を介して、抗炎症および抗酸化作用、ならびにBDNFの増加、ひいてはその生存促進経路の活性化につながると推測され、黒質および線条体のドーパミン神経細胞の損失の減少という神経保護に関連していた[169]。
さらに、プロバイオティクスは、その有益な効果を高めるために、遺伝子操作することができます。最近の研究では、FangらがGLP-1発現ベクターを持つLactococcus lactis cremoriをMPTPマウスモデルに対する治療薬として使用しました[170]。治療したマウスは、対照群と比較して、黒質経路へのチロシン水酸化酵素の発現が増加し、運動障害が軽減され、炎症が軽減された。さらに、プロバイオティクスは、腸内病原体であるEnterobacteriaceaeの増殖に対抗し、プロバイオティクスLactobacillusとAkkermansiaの種数を増加させることもできた。興味深いことに、GLP-1はBBBを通過し、脳内のGLP-1受容体に結合することができます。このインスリンシグナル経路は、神経新生、神経細胞代謝、シナプス可塑性において重要であり[170]、GLP-1アゴニストは現在PD患者の臨床試験で治療されている[171]。
PDのCaenorhabditis elegans α-synucleinモデルにおいて、Bacillus subtilis PXN21による治療は、宿主におけるα-synuclein蓄積の減少に関連していた[172]。Bacillus subtilis PXN21は、宿主のスフィンゴ脂質代謝の改変を通じて、神経保護効果を発揮する可能性がある。この結果は、脂質代謝、特にセラミドやスフィンゴ脂質の変化がPDの病因に寄与しているという仮説と一致した[173]。さらに、枯草菌の有益な効果は、モデルの腸内でのバイオフィルム形成に部分的に起因している[172]。さらに、あるin vitro研究では、PD患者から分離した末梢血単核細胞とプロバイオティクス種（Lactobacillus salivarius, L. plantarum, L. acidophilus, L. rhamnosus, Bifidobacterium animalis subsp. lactis and B. breve）を共存培養することにより、炎症性サイトカインの放出を抑制し、同時に抗炎症サイトカインの放出を促進することが示されました [174]. 試験したプロバイオティクスのうち、L. salivariusとL. acidophilusは、主要な活性を示した。さらに、この研究では、プロバイオティクスは、Escherichia coliやKlebsiella pneumoniaeなどの潜在的な病原性細菌の増殖を抑制することができた[174]。PDにおけるプレバイオティクス介入
また、プレバイオティクスは、腸内細菌叢を調節することで宿主に有益であると考えられる難消化性化合物です[175]。プレバイオティクスとは、「宿主微生物によって選択的に利用され、健康上の利益をもたらす基質」と定義されています。プレバイオティクスの多くは発酵性食物繊維ですが、すべての食物繊維がプレバイオティクスであるわけではありません。一般に、食事中の高い割合の食物繊維の消費は、細菌の多様性の増加を促進し、有害な細菌（例えば、腸内細菌科）の数の減少とともに、有益な細菌（すなわち、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、アッカーマンシア属、フェーカリバクテリウム属、ローズブリア属、バクテロイデス属およびプレボテラ）の拡大および／または活動の増加を導く［176］。
プレバイオティクスの例としては、ペクチン、イヌリン、フラクトオリゴ糖（FOS）、ガラクトオリゴ糖（GOS）などが挙げられる。特に、繊維の重合度、溶解度、粘度などの化学的特性は、消化管内での代謝を決定し、摂取後の微生物相の明確な変化をもたらす[177]。
前臨床試験および臨床試験では、β-グルカン（水溶性非デンプン多糖類）を含む全粒粉食品の摂取が、ラットおよびヒトにおいて乳酸菌およびビフィズス菌の増殖を助けることが示された。また、無傷の穀物繊維（全粒穀物、大麦繊維、小麦ふすま、ライ麦繊維など）の補給が、ヒトにおいてアクチノバクテリア、ビフィズス菌、クロストリジウム、ラクノスピラ、アクセルマンシア、ローズビアの増殖をサポートしたことが報告されている。最後に、レジスタントスターチの摂取は、ビフィドバクテリウム、フェーカリバクテリウム、ユーバクテリウムの増殖を決定し、ルミノコックス株の量を減少させた[178、179]。
さらに、食物繊維の溶解度も腸内細菌叢に影響を与える。水溶性食物繊維は、不溶性食物繊維と比較して、子豚の微生物組成と多様性に強い影響を与える。しかし、不溶性で非発酵性の繊維であり、果物や野菜の繊維源であるセルロースは、RuminococcusとFibrobacterによって変換され、そのため「セルロース分解微生物」と呼ばれる[180]。In vivoの研究では、セルロースの摂取により、Eptostreptococcaceae、Clostridiaceae、Akkermansia、Parabacteroides、Lactobacillus、Clostridium、Eisenbergiella、Marvinbryantia、Romboutsia、Helicobacter、EnterococcusおよびDesulfovibrioといった微生物種の増加とともにSuttellaceae、LactobacillaceaeおよびCoriobacteriaの増殖が低くなることがわかっています [43].
微生物叢の構成に及ぼす影響に加えて、食物繊維は微生物の酵素機能と代謝物の吸収に関与しています。食物繊維の溶解度や発酵性などの化学的特性は、微生物の発酵の程度や場所、どのタイプの代謝物が生成されるかに影響を与えます。重要な繊維は、ラクトースをベースにしたGOSと、フルクトースから合成されるFOSの2つです[181]。GOSとFOSは主に変化しないまま大腸に到達し、そのほとんどがビフィズス菌によって変換される。SCFA、乳糖、水素、メタン、二酸化炭素などの代謝産物は、大腸の酸性環境を誘導し、有害な細菌の死滅や増殖抑制につながる[182]。
多くの臨床研究で、炭水化物の摂取量や全粒穀物の摂取量を減らすと、ビフィズス菌などの酪酸産生菌やSCFA自体の量が減少することが実証されている[183]。水溶性食物繊維や発酵性食物繊維は、複雑な炭水化物を酢酸、プロピオン酸、酪酸などの健康増進に役立つSCFAに変換する微生物叢の酵素活性を強化することができます。これらのSCFA、特に酪酸は、大腸細胞の代謝に関与し、腸管バリア機能、グルコースのホメオスタシス、脂質の酸化に役立ち、抗炎症作用や粘膜免疫調節作用を有するとされている[177]。
不溶性繊維（すなわちセルロース）はSCFA生成に関与していないが、おそらくリノール酸、ニコチン酸およびニコチン酸アミド、グリセロリン脂質、グルタチオンおよびスフィンゴ脂質経路、ならびにバリン、ロイシンおよびイソロイシン代謝経路において役割を持つことが観察されている［184］。
実際、計算実験的な枠組みを通して、PDと分岐鎖アミノ酸トランスフェラーゼ1（BCAT-1）の関係が見出されました。この酵素は分岐鎖アミノ酸（BCAA）異化の第一段階に関与しており［185］、BCAT-1レベルは通常、健常人の脳のPD感受性領域で高く、散発性パーキンソン病患者の黒質ではその発現が低いことが発見されている［186］。このような相関が観察されたものの、根本的なメカニズムを明らかにするためには、in vivoモデルでのさらなる研究が必要です。さらに、グルタチオンは、活性酸素種（ROS）を還元する抗酸化作用を発揮し[187]、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）酵素は、グルタチオンと様々な電気物質との抱合を触媒し、ドーパミン作動性ニューロンの保護におけるGSTの役割は、パーキンソン病のいくつかのモデルを使って検証されている[188]。
プレバイオティックファイバーは、免疫系の活動、腸の可動性、便秘に有益であると考えられる。これらの理由から、プレバイオティクスを食事に豊富に取り入れることは、PD患者に生じる炎症とGI変化に有益である可能性がある。さらに、GOSとFOSは、ラットの海馬歯状回レベルでBDNFレベルの上昇を決定することが観察されています[189]。BDNFは神経細胞の保護、生存、可塑性に関与するニューロトロフィンであるため、食事におけるGOSとFOSの補給は脳の健康に影響を与えるかもしれない。PD患者におけるプレバイオティクスの使用は、すべての証拠が報告されているにもかかわらず、まだ調査されていませんが、PD患者はSCFA酪酸産生菌の存在量が少ないため、プレバイオティックファイバーはこのディスバイオシスを修正するための補助として使用できるかもしれません［190、191］。注目すべきは、SCFAはミクログリアを活性化し、T制御細胞を誘導してサイトカイン放出を増加させ、神経炎症メカニズムを制御することができることである [99] 。PDにおけるシンバイオティクス介入
シンバイオティックの概念は、プロバイオティクスとプレバイオティクスを融合させた食品成分や栄養補助食品を示す[192]。特に、シンバイオティクスは、プロバイオティクスの生存の難しさを克服する必要性から生まれ、そのため、これらの製剤では、プレバイオティクス化合物は、プロバイオティクス画分の上部消化管を通過する間の活性と生存を選択的に促進しなければならない［193］。シンバイオティクスは、GIシステムにおける微生物サプリメントの生存と定着を促進することで有益です。実際、シンバイオティクスは、少数の健康な細菌群の増殖を選択的に誘導し、代謝を活性化させる。pH、過酸化水素、有機酸、酸素、水分ストレスなど、さまざまな要因がプロバイオティクスの生存率に影響を与える[194]。シンバイオティクス製剤で最も一般的に使用されるプロバイオティクス株には、乳酸菌、ビフィズス菌、S. boulardii、B. coagulansなどがあり、使用されるプレバイオティクスには、FOS、GOS、キシロオリゴ糖（XOS）などのオリゴ糖、イヌリン、チコリやヤコンの根などの食品からのプレバイオティクスがあります。[66].
臨床試験において、シンバイオティクス摂取がもたらすポジティブな効果は、（1）乳酸菌とビフィズス菌のレベルを増加させるバランスのとれた腸内細菌叢、（2）肝硬変患者の肝機能改善、（3）免疫系の機能強化、（4）手術後の患者における細菌の移動抑制と院内感染の発生抑制である [195].
便秘は、PD患者のQOLに影響を与える主な症状の1つです。シンバイオティクスは、免疫機能、ディスバイオシス、腸の機能を改善することにより、PDに関連する非運動性の副作用に有用であると考えられます。ある臨床研究では、ラクトバチルス・サリバリウスは健康な被験者の炎症マーカーを減少させることができ、プレバイオティクスとの併用でより高い効果を発揮しました [196] 。また、別の調査では、便秘症の女性にビフィズス菌とプレバイオティクスを含むシンバイオティクスヨーグルトを摂取させたところ、コントロールと比較して腸の動きと排便が増加しました [197] 。さらに、複数のプロバイオティクス株とプレバイオティクス繊維を含む発酵乳を4週間毎日摂取することで、PD患者の完全な排便回数が増加することが評価されている[124]。
PDのもう一つの主な症状は小腸細菌の過剰増殖（SIBO）であり、SIBO陽性の患者は通常、運動機能障害の増加を示す [198]。Khalighiら[199]は、抗生物質治療とBacillus coagulansとプレバイオティクスを含むシンバイオティクス補給の関連性が、治療反応を改善することを実証した。さらに、それは腹痛、鼓腸および下痢を減少させた[199]。
全体として、このレビューで報告されたエビデンスは、PD患者におけるプロバイオティクス、プレバイオティクスおよびシンバイオティクスの補充が持つ可能性を支持しています。考察と結論
PDは、最も一般的な神経変性疾患の1つであり、運動症状および非運動症状によって特徴付けられ、運動症状の前に現れることもある腸の機能障害も含まれます。PDの基本的なメカニズムには、酸化ストレスの増大と神経炎症が関与している [200] 。これまでのところ、既存の治療法はPDに関連する症状を緩和することができますが、この疾患の発症と悪化を抑制する治療法はありません。蓄積された証拠は、腸内細菌叢の重要な役割と、腸-脳軸を介した中枢神経系への影響を示唆し、様々な経路を媒介します。特に、健康な微生物叢は、PDを含む中枢神経系疾患の発症リスクの低下と相関し、微生物叢の異常はPDの発症率の上昇と相関しています。食事は、神経変性疾患の発症にプラスにもマイナスにも影響する可能性がある。具体的には、地中海食（繊維、フラボノイド、PUFAが豊富）は腸内細菌叢にプラスの影響を与えるため、PDの発症や増悪を抑える可能性があり、一方、西洋食（肉、加工食品、揚げ物が豊富）は腸脳軸に有害な影響をもたらす可能性があります（図1）。
図1. 腸-脳軸の代表的な図式。さまざまな食事の影響と、プロバイオティクス、シンバイオティクス、プレバイオティクスが腸内細菌叢に及ぼす潜在的な影響。PD：パーキンソン病。
プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスを用いた食事介入は、マイクロバイオームの組成を改変することにより、脳の健康を改善し、PDの発症リスクを低下させる可能性があることが、数多くの前臨床試験および臨床試験で示唆されています（図1）。
食事介入は、特にPDのごく初期段階において高い重要性を持っています。PD患者は、便秘、嚥下障害、低体温、うつ病などの非運動症状を初期段階で経験することがあり、それが食事の選択に影響を与える可能性があるため、PDで報告されている栄養状態の変化の原因になっている可能性があります[201,202]。例えば、前述のように、PD患者は運動症状の発現の20年以上前から便秘に悩まされているため、この段階でプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスなどの栄養補助食品による介入を行うことは、高い関連性を持つ可能性がある［127，203］。
PDにおけるさらなる研究は、腸-脳軸の役割を考慮する必要があり、基礎となるメカニズムについてより深い調査が必要である。さらに、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの使用によるENSのタンパク質および酸化的恒常性の維持における潜在的な有益性を定義し、神経変性疾患の患者に対するこれらの介入の生化学的影響をより理解するための追加研究が必要である。また、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスへの継続的な曝露が、長期的に腸内細菌叢の組成に影響を与えるのか、あるいは介入を中止すると、細菌叢の組成は元に戻るのか、という点も考慮しなければならない。
また、介入期間、投与量、異なる介入の組み合わせを考慮した研究をデザインすることが重要である。最後に、このシナリオでは、PDに対するプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスに基づく最良のアプローチを定義することが重要であり、一人の患者の特定の腸内細菌叢組成を分析することは、個別化治療の作成に役立つと考えられます。全体として、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスは、PDに対する潜在的な治療アプローチであると言えるでしょう。
著者貢献
構想、V.C.およびM.d.、方法論、M.d.およびV.C.、ソフトウェア、M.d.、執筆-原案作成、M.A.、執筆-レビューおよび編集、V.C.およびM.d.、資金獲得、V.C、図の作成、M.A。 すべての著者がこの論文の出版版に対して合意し読んでいる。
資金提供について
AMCEN 2020-2021: ラクイラ大学の資金による「Progetti di avvio alla ricerca」は、V.C.が獲得した。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセント（同意書
該当事項はありません。
データ利用可能性ステートメント
該当事項はありません。
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言している。
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