ミノサイクリン経口投与は筋痛性脳脊髄炎の初期症状を改善する

哉百名


Intern Med. 2021 Aug 15; 60(16)： 2577-2584.
オンライン公開 2021 Apr 26.
PMCID: PMC8429282
PMID: 33896862
ミノサイクリン経口投与は筋痛性脳脊髄炎の初期症状を改善する

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8429282/

三輪邦久1
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要旨
目的
筋痛性脳脊髄炎（ME）に伴う中枢神経系の機能障害が慢性疲労症候群の主な原因であることが示唆されている。慢性疲労の動物モデルにおいて、ミノサイクリンは神経の炎症を抑制する作用があることが報告されている。したがって、ミノサイクリンはME患者において良好な治療効果を示す可能性がある。
方法
ME患者100名にミノサイクリンを経口投与した（初日に100mg×2、その後100mg/日を41日間）。パフォーマンスステータスコア（0-9）、10分間起立試験における起立性不耐性、神経学的平衡障害、神経因性疼痛を投与前と投与後で比較した。
結果
治療終了後、27例（27％）でperformance status scoreが2点以上低下し、良好な効果が認められた。治療前、27人中6人に10分間起立試験ができない起立性不耐症がみられたが、治療後、この症状は4人で消失し、2人で改善した。さらに、治療後、姿勢起立性頻脈は8例中5例で消失し、平衡障害は8例中5例で消失し、線維筋痛症または神経障害性疼痛は5例中4例で軽減した。良好な効果は罹病期間の短さに依存しているようで、主に罹病期間が3年未満であり、発症後6ヵ月以内が最も多かった。しかし、吐き気やめまいを伴う急性の副作用により、38人の患者（38％）が最初の数日間で治療を中止した。
結論
ミノサイクリンの経口投与は、ME患者、特に発症初期において有効な治療選択肢となりうる。
キーワード：ミノサイクリン、筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労症候群、起立性不耐症、平衡障害
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はじめに
筋痛性脳脊髄炎(ME)に伴う中枢神経系の機能障害は、慢性疲労症候群(CFS)の主な原因であると考えられている。CFSは、重度の障害性疲労、労作後の長引く倦怠感、すっきりしない睡眠を特徴とし、日常生活動作の著しい低下や生活の質の低下を引き起こす(1,2)。この病気は、比較的若い人、主に女性に多く発症し、労働能力や収入を失う。公衆衛生上の負担が大きいにもかかわらず、MEに対する有効な治療法はまだ確立されていない。
中冨ら(3)は、ME/CFS患者の脳では、活性化したミクログリアを伴う炎症領域にトランスロケーター・プロテイン・リガンドが蓄積しているポジトロン断層撮影所見から、神経炎症過程が広く認められることを示した。さらに、動物モデルを用いた最近の研究では、疲労様行動が脳組織の神経炎症によって引き起こされることが証明されている(4,5)。
ME患者の多くは、インフルエンザ様症状や呼吸器症状を伴う急性の感染症発症を伴う(2)。さまざまな感染因子がMEと関連していることが示唆されているが、病気の原因となる病原体は証明されていない(6)。そのような病原体の1つがマイコプラズマであり、呼吸器感染や肺炎を引き起こすことが知られており、テトラサイクリン誘導体の抗生物質に感受性がある(7)。マイコプラズマの感染は、再活性化を伴う持続感染または潜伏感染として、中枢神経系に長期的な影響を及ぼす可能性がある。もう1つの病原体であるコクシエラ・バーネッティ(C. burnetti)は、Q熱の後に慢性疲労を引き起こすことが知られており(8)、この病原体に対する抗体を持つ患者では、ミノサイクリン療法が有効であることが報告されている(8,9)。
テトラサイクリンの半合成第二世代誘導体であるミノサイクリンは、広範囲の好気性および嫌気性グラム陽性およびグラム陰性細菌、ならびにリケッチア、クラミジア、マイコプラズマを含むその他の微生物に対して活性を示す広域抗生物質である(10)。興味深いことに、テトラサイクリンは抗菌作用とは別に、抗炎症作用、免疫調節作用、神経保護作用など、さまざまな生物学的作用を示すことが報告されている(11,12)。実際、ミノサイクリンはin vivoおよびin vitroにおいて、マトリックスメタロプロテアーゼ-9産生の抑制を介した血液脳関門破壊の抑制（13）、虚血や脊髄損傷などの神経細胞傷害からの神経保護（14,15）、低酸素下の培養ミクログリアにおける誘導性一酸化窒素合成酵素の過剰発現を介した亜硝酸／硝酸塩産生の抑制（16）など、抗生物質以外の生物学的作用を示すことが示されている。ミノサイクリンは、疲労の動物モデルにおいて、神経炎症の発症を抑制することに成功した(4,5)。重要なことは、ミノサイクリンは神経保護という点で最も効果的なテトラサイクリン誘導体であるということである。この効果は、虚血の実験モデル（17）、外傷性脳損傷（18）、神経因性疼痛（19、 20)、またパーキンソン病(22)やハンチントン病(23)、筋萎縮性側索硬化症(24)、アルツハイマー病(25)、多発性硬化症(26)、脊髄損傷(27)などの神経変性疾患(21)でも確認されている。これらの前臨床研究により、神経細胞疾患であるME患者を対象とした臨床試験において、ミノサイクリンの有望な神経保護作用が評価されるようになった。
本研究では、ミノサイクリンの経口投与による治療効果の可能性について、ME患者を対象に、パフォーマンス・ステータス（PS）スコア、活動的起立試験中の起立性不耐性、神経学的平衡障害、神経障害性疼痛を治療前後で比較することにより検討した。
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材料と方法
研究参加者
研究対象者は、2016年4月から2020年4月までに著者のクリニックで治療を受けた連続100例の患者である。組み入れ基準は以下の通り：2011年国際コンセンサス基準(2)に基づくME診断で、試験前の罹病期間が2ヵ月以上であること、起立・歩行が可能であること、インフォームドコンセントによる参加同意の提供である。疲労やその他の症状に対する代替診断は除外された。妊娠中または授乳中の女性は本研究から除外された。1人の女性は、性器カンジダ感染を悪化させる恐れからミノサイクリンの経口投与を拒否したため除外された。100人の研究患者のうち、36人が男性、64人が女性であり、平均年齢は36±12歳（16～73歳）であった。感染発症は41例（41％）から報告された。
本研究は、みわ内科クリニック倫理委員会（承認番号：2016-001）および富山県医師会倫理委員会（承認番号：2016-010）の承認を受け、ヘルシンキ宣言に従って実施した。
実施手順
ME患者100例にミノサイクリンを6週間（初日100mg×2、その後100mg/日を41日間）経口投与した。治療効果の可能性を評価するため、全患者にPS評定、神経学的検査、従来の能動的10分間起立試験、および1990年に米国リウマチ学会（ACR）が提唱した18の特定圧痛点の指触診を行った(28)。すべての検査は、ミノサイクリン治療開始前と治療後1ヵ月以内に行われた。アドレナリン作動性β受容体遮断薬は投与されなかったが、栄養補助食品や多酵素錠を含む継続中の薬剤は、試験期間中、中止されなかった。
PS評価
主観的な症状の重症度は、前述のように患者から報告された(29)。患者の報告に基づき、PSは以下のように10点満点で評価された： PS 0, 患者が倦怠感なしに通常の日常生活活動や社 会活動ができる; PS 1, 患者がしばしば疲労を感じる; PS 2, 患者が全身倦怠感や疲労のためにしばしば休息を 必要とする; PS 3： PS3：月に数日、仕事や通常の活動ができない； PS4：週に数日、仕事や通常の活動ができない； PS5：仕事や通常の活動はできないが、軽作業はできる； PS6：毎日の休息は必要だが、「良い日」には軽作業ができる； PS7：身の回りの世話はできるが、通常の仕事はできない； PS8：身の回りの世話に手助けが必要； PS9：終日休息が必要で、手助けなしでは身の回りの世話ができない。
平衡感覚の神経学的検査
立っているときに目を閉じると姿勢の安定性が失われ、大きく揺れ、転倒する可能性がある場合（ロンバーグテスト陽性）、または、両足をそろえて目を開けて立つと不安定感があり、目を閉じるとさらに悪化する場合（ロンバーグテスト陽性）に陽性と診断された(30-32)。
能動的10分間起立試験
従来の能動的10分間起立試験は、既報(29)と同様 に行われた。患者は、足の位置を変えることなく、立ったままでいるよう求められた。試験中に心拍数が30拍/分以上増加した場合、起立性頻脈と診断した。瞬時または遅発性起立性低血圧は、収縮期血圧が20mmHg以上または90mmHg以下、あるいは拡張期血圧が10mmHg以上低下した場合と診断した。神経介在性低血圧は、検査中に心拍数が20拍/分以上低下した起立性低血圧と診断した。
圧痛点検査
慢性神経障害性疼痛または線維筋痛症を有する患者を含む全試験患者において、1990年にACRによって提唱された18の特定圧痛点(28)のデジタル触診による圧痛点の数を測定した。
統計分析
連続変数は平均値±標準偏差で示し、Studentのt検定を用いて比較した。比例データはフィッシャーの正確検定を用いて分析した。PSスコアの中央値を群間で比較するには、Mann-Whitney U検定を用いた。統計的有意性はp＜0.05とした。
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結果
ミノサイクリンの経口投与を開始した100人の患者のうち、38人（38％）が最初の3日間に副作用を経験し、主に激しい吐き気やめまいのために服用を中止した。残りの62例（62％）は6週間の治療計画を完了した。治療が完了した患者と完了しなかった患者の比較データを表1に示す。副作用を経験して治療を中止した患者では、複数（3種類以上）の薬剤に対するアレルギー歴の有病率が有意に高かった。
表1.
ミノサイクリンによる6週間の経口治療に耐容性を示したME患者と耐容性を示さなかったME患者の臨床データの比較。
忍容性のある患者
ミノサイクリンに耐性のある患者ミノサイクリンに耐性のない患者
ミノサイクリンp値患者数62 (62%)38 (38%)男性/女性25/3711/270.29年齢(歳)36±1236±130.98<3018 (29%)14 (37%)0. 51≧4026(42%)18(47%)0.68罹病期間(年)4.0±5.15.1±5.30.31感染症発症28(45%)13(34%)0.30ペット動物との接触6(10%)4(11%)1. 00複数の薬剤アレルギー1 (2%)10 (26%)<0.01マイコプラズマAb価≧4018 (29%)14 (37%)0.51performance status score3-93-8中央値スコア5.560.5410分間起立不能13 (21%)8 (21%)1.00Disequilibrium18 (29%)12 (32%)0.82Tender points≧812 (19%)10 (26%)0.46
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平衡障害：両足をそろえて目を閉じて立ったときの不安定感。値は平均値±標準偏差で示した。ME：筋痛性脳脊髄炎、Ab：抗体
PSスコアリング
治療を完了した62人の患者のうち、27人（44％）ではPSスコアが少なくとも2点低下したが、残りの35人（56％）ではほぼ横ばいであった。PSスコアが少なくとも2点低下したことは、ほとんどの症例において「良くなった」という客観的評価と関連しており、したがってミノサイクリン経口投与による良好な治療効果としてカウントされた。ME症状に対する良好な治療効果のあった患者となかった患者の比較データを表2に示す。良好な治療効果を示した患者では、MEの感染症発症の可能性は低かった。肺炎マイコプラズマ（M.pneumoniae）に対する血清抗体価の上昇率（≧40）は、良好な治療効果のある群とない群で有意差はなかった。平均罹病期間は、良好な治療効果を示した患者の方が、そうでない患者よりも有意に短かった。図に示すように、良好な治療効果は、罹病期間が3年以上の患者（22％）よりも、罹病期間が短い（0.5〜3年）患者（54％）に有意に多く認められた。特に、罹病期間が0.5年未満の患者における良好な治療効果の有病率は78％と高く、罹病期間が3年以上の患者における有病率よりも有意に高かった。良好な治療効果を示した各患者のデータを表3に示す。
表2.
ミノサイクリンを6週間経口投与し、良好な治療効果が得られたME患者と得られなかったME患者の臨床データの比較。
良好な
良好な効果を示した患者良好な効果を示さなかった患者
患者数27名(44%)35名(56%)男性/女性10名/1715名/200.79名年齢(歳)37±1336±110.81<309名(33%)9名(26%)0.58≧4010名(37%)16名(46%)0.61罹病期間(年)2.2±3.35.4±5.80.01感染発症10名(37%)18名(51%)0.31ペット動物との接触2名(7%)4名(11%)0. 69マイコプラズマAb価≧407（26％）11（31％）0.78パフォーマンスステータスコア3-83-9中央値560.30≧76（22％）13（37％）0.27≦515（56％）16（46％）0.6110分間起立不能6（22％）7（20％）1.00平衡障害8（30％）10（29％）1.00圧痛点≧85（19％）10（29％）0.39
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平衡障害：両足をそろえて目を閉じて立ったときの不安定感。値は平均値±標準偏差で示した。ME：筋痛性脳脊髄炎、Ab：抗体
図.
罹病期間の異なるME患者におけるミノサイクリン経口投与による良好な治療効果の比率の比較。各棒グラフの黒い部分は、罹病期間の異なるME患者のうち、経口ミノサイクリンで良好な治療効果が得られた患者を示す。ME：筋痛性脳脊髄炎
表3.
6週間のミノサイクリン経口投与によるME患者の臨床的特徴と良好な治療効果。
患者年齢/性別罹病期間感染発症マイコプラズマPSスコア10分間立位テスト平衡障害点#(年)抗体投与前投与後投与前投与後投与前投与後146/F0. 2(-)<403 → 1c → c(-) → (-)6 → 2222/m0.2(+)<403 → 1c, pot → c(-) → (-)0 → 0339/f0.2(-)×803 → 0c, pot → c(-) → (-)0 → 0431/f0. 2(+)×404 → 2C → C(-)→(-)3 → 2555/M0.3(+)<406 → 13分 → C(+)→(-)8 → 0645/F0.4(-)<406 → 47分 → C(+)→(-)12 → 8741/F0. 4(-)<404 → 2c → C(-)→(-)4 → 4836/F0.5(-)<404 → 2c → C(+)→(-)4 → 1921/F0.6(+)<403 → 1c → C(-)→(-)4 → 01025/F0.7(-)<406 → 1c → C(-)→(-)0 → 01122/M0. 9(-)<403 → 0c, pot → c, pot(-) → (-)4 → 21245/f1(-)<407 → 55'30" → c(+) → (-)4 → 01373/m1(-)<404 → 1c, oh → c(-) → (-)0 → 01435/m1(-)×407 → 4c → c(-) → (-)0 → 01554/f1. 5(+)<405 → 3c → c(-) → (-)4 → 11649/m1.9(+)<407 → 0c → c(-) → (-)0 → 01736/f1.9(+)×406 → 4c, pot → c(-) → (-)0 → 11832/f2(-)<404 → 2c → c(-) → (-)2 → 41922/m2.2(+)×403 → 1c → c(-) → (-)0 → 02048/m2. 3(-)<405 → 1c → c(-) → (-)0 → 02139/f2.5(-)×407 → 55'15" → 8'32"(++)* → (+)10 → 42232/f3(-)<405 → 3c, pot → c, pot(-) → (-)4 → 12322/m3. 3(+)<408 → 64分, POT → 6'11"(+) → (+)10 → 102422/M4(-)<406 → 4C, POT → C(-) → (-)0 → 02528/F5(-)×406 → 4C → C(-) → (-)0 → 02621/F5(-)<405 → 3C、 POT → C, POT(+) → (-)10 → 42753/F17(+)<408 → 67分 → C(+) → (+)6 → 8
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(++)*: 目を閉じて立った時と目を開いて立った時の不安定さ。詳細は本文参照。ME：筋痛性脳脊髄炎、PS：パフォーマンスステータス、C：完了、POT：起立性頻脈、OH：起立性低血圧
10分間起立試験
治療効果が良好であった27例のうち、6例は治療前に10分間起立試験を完了することができなかった。治療後、6例中4例は試験を完了し、残りの2例は起立時間を2分以上に延長した。このテストでは、治療前の8例に対して治療後は3例で起立性頻脈が認められた（63％の減少）。起立性低血圧は治療前に1人の患者に認められ、治療後に消失した。
良好な治療効果を示さなかった35人の患者のうち、7人は治療前に10分間起立試験を完了することができなかった。このテストでは、治療前に6人の患者に姿勢起立性頻脈がみられたのに対し、治療後には5人にみられた。治療前に3人の患者にみられた起立性低血圧は、治療後も消失しなかった。神経介在性低血圧は、治療後に1人の患者にみられた。
平衡障害
平衡障害患者30人のうち18人が治療計画を完了し、6人（33％）に平衡障害の消失がみられた。治療効果が良好であった27例のうち、8例では治療前に平衡障害がみられた。この8人のうち、7人はRombergテスト（目を開けた状態で安定して立ち、目を閉じた状態で不安定になる）が陽性であり、1人は足をそろえて目を開けた状態で立ち、目を閉じた後に不安定さが悪化した。治療後、平衡障害のあった8人の患者のうち6人（75％）に良好な効果が認められ、5人に消失が、1人に顕著な改善がみられた（表3）。良好な治療効果がみられなかった35人の患者のうち、治療前に10人にみられた平衡障害は、治療後も全例にみられた。
神経障害性疼痛または線維筋痛症
ACR 1990診断基準(28)によると、9例が線維筋痛症（圧痛点11点以上）、22例が神経障害性疼痛（圧痛点8〜10点）と診断された。31人の患者のうち、15人が治療を完了した。デジタル触診では、線維筋痛症または神経障害性疼痛の患者5人（33％）において圧痛点の数が著しく減少した（3点以上）。良好な治療効果を示した27例のうち、線維筋痛症または神経障害性疼痛を有する5例中4例で圧痛点の数が顕著に減少した。特に神経障害性疼痛が完全に消失した患者は1人であった（表3の患者番号5）。
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考察
本研究は、ME患者におけるミノサイクリンの経口投与に関する初めての系統的な報告である。その結果、ミノサイクリン療法は今述べた患者群における様々な症状の改善に確実に有効であることが示された。ミノサイクリン療法は、日常生活機能または日常生活動作を改善し、日常生活動作の主要な決定因子である起立性不耐性（33）および最近起立性不耐性の重要な原因であることが示唆されている平衡失調（30-32）の症状を軽減し、筋痛症状を改善した。ミノサイクリンがこれらの患者の症状に対してこのような治療効果を示した機序を以下に示唆する。
中枢神経系に持続感染していると推定されるM. pneumoniaeに対する作用の可能性
ME患者(2)における中枢神経系機能障害の誘因として、M.pneumoniaeを含むいくつかの感染性病原体が示唆されている(7)。法医学的ポリメラーゼ連鎖反応を用いた M. pneumoniaeを含む4種のMycoplasmaの血液学的検査に より、ヨーロッパのCFS患者におけるMycoplasma 感染の高い有病率が明らかになった(34)。ミノサイクリンは、持続的かつ広範な 中枢神経系への影響を持つマイコプラズマ感染 に作用し、これらの症状を解決する可能性が ある。しかし、M.pneumoniae感染の 証拠である抗体価の上昇の有病率は、治療効果があ る患者とない患者で同程度であった。
中枢神経系に持続感染していると推定されるC. burnettiへの影響の可能性
MEの原因として提案されているものには、感染因子があり、リケッチアC. burnettiの関与が示唆されている(2)。実際、全身倦怠感、頭痛、関節痛、筋肉痛など、さまざまな非特異的症状がC. burnettiの長期感染に起因するQ熱後の慢性疲労は、最近の提案によるとMEの一種であると示唆されている(2)。近年、日本におけるミノサイクリンの非盲検 試験の結果、本抗体保有患者において、C. burnetti感染によるQ熱後のCFSと考えられる慢性非特異的症状の 改善に本薬剤が有用であることが示唆された(8,9)。しかし、その後の報告では、相反する データが得られている。無作為化試験において、同じテトラサイクリン系抗 生物であるdoxycyclineの長期投与は、Q熱に 伴う疲労症状のうち疲労重症度を減少させること ができなかったことから(35)、minocyclineによる好まし い効果は、抗菌作用によって発揮されるものでは ないことが示唆された。本研究では、C. burnettiに対する抗体価は測定していない。
神経炎症に対するミノサイクリンの抑制効果の可能性
ミノサイクリンには、抗菌作用のほかに、ミクログリアの活性化の抑制や神経細胞傷害からの神経保護といったユニークな生物学的作用がある(4,12)。ミノサイクリンの非抗生作用に関与するメカニズムとしては、抗酸化活性、いくつかの酵素活性の阻害、アポトーシスの阻害、免疫細胞の活性化と増殖の制御などが挙げられる(11,12)。ME患者の研究でみられたミノサイクリンの治療効果を得るためには、持続的な微生物感染は必須ではないことが示された。その代わりに、ME/CFS患者における中枢神経機能障害の発症には、神経炎症が重要な役割を果たしていることが示唆されている(6,36,37)。片岡ら(4)は、疲労と神経 炎症の動物モデルにおいて、ミノサイクリン の前処置により、ポリリボイノシン酸：ポリ リボシチジル酸誘導性の脳におけるインター ロイキン-1βの発現、一過性の発熱、運動活 動の低下が抑制されることを示した。サイトカインレベルの上昇を含む 炎症性および細胞媒介性免疫経路の活性化は、 疲労や身体症状を誘発することが知られてい る(38)。ミノサイクリンは、アストログリアやニューロンに影響を与えることなく、さまざまな病理学的条件下でミクログリアの活性化を抑制する(39)。さらに、Yasuiら(40)は、 CFSのラットモデルにおいて、脊髄内のミクログ リアの活性化を抑制することにより、ミノサイクリン の髄腔内投与が筋痛覚過敏と機械的アロディニアを 緩和することを報告している。前臨床試験から得られたこれらの知見は、 活性化ミクログリアが疲労の発症に重要な役割を果た していることを示している。中枢神経系における組織損傷は、炎症が長期化し、炎症性サイトカインやその他の炎症性メディエーターが上昇したままである場合に生じると考えられる。
注目すべきは、ミノサイクリンが神経保護に最も効果的なテトラサイクリン誘導体として登場したことである(41)。ミノサイクリンは経口で使用した場合、他のテトラサイクリン系薬剤よりも優れた薬物動態を示し、迅速かつ完全に吸収され、半減期が長く、組織への浸透性に優れ、ほぼ完全なバイオアベイラビリティを示す(11,12)。脂溶性が高いため、ミノサイクリンは血液脳関門を容易に通過する(41)。ミノサイクリン投与後、脳内の炎症性メディエーターの発現が減少することは前臨床試験で繰り返し示されており、虚血モデルにおける梗塞サイズの抑制効果(17,42)や、神経炎症プロセスに関連した行動合併症に対するプラスの効果(43)が説明されている。これらの研究の多くは、当初、ミノサイクリンがミクログリアの活性化を抑制する能力に基づいていた。ミクログリアは、神経新生や神経細胞の生存に悪影響を及ぼすプロセスであり、神経炎症性疾患や神経変性疾患の治療におけるミノサイクリンの潜在的な有効性を説明するものである(12,17,21,44)。ミノサイクリンの抗炎症作用は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路に対する阻害作用を通じて発揮されるという報告もある(45,46)。ミノサイクリンの治療の可能性を最大限に生かすためには、神経炎症に対する作用に関与する分子メカニズムのさらなる理解が必要である。ミクログリアの活性化と神経炎症は、ME患者を治療するための有望な標的となりうる(43)。
良好な治療効果を得るための患者集団
研究対象は、ME基準（2）に基づく罹病期間が6ヵ月未満の患者である。注目すべきは、ミノサイクリン経口投与の効果は罹病期間によって異なることである。有益な効果は、可能な限り早期に、特に発症から6ヵ月以内に投与を開始した場合に明らかに増強される。ミノサイクリンの抗侵害受容作用は、最近、神経障害性疼痛のさまざまなモデルで、特に初期段階での治療で確認されており(18)、ミクログリアの活性化抑制に起因すると考えられている。一般論として、罹病期間が短いほど治療成績は良好である。いくつかの主要な診断基準(1,47)で必須とされてきた6ヵ月の待機期間は、もはや必要ないようである。早期診断により、病態の初期段階に関する新たな知見が得られるかもしれないし、迅速な治療により疾患の重症度や影響が軽減されるかもしれない。実際、本研究では、罹病期間が3年以上の患者では、良好な効果はあまり認められなかった。
重要なことは、吐き気やめまいといったミノサイクリン経口投与による直接的な副作用が頻繁に観察され、その有病率は38％に達したことである。これらの既知の最も一般的な副作用は、主に薬剤投与開始後早期に発現し、投与中止後まもなく消失する。複数の薬剤に対する薬物アレルギーの既往歴がある試験患者のほとんどは、経口ミノサイクリンに耐えられなかった。この不耐性の根底にあるメカニズムはまだ不明である。
限界
本研究にはいくつかの限界がある。第1に、デザインは二重盲検ランダム化比較試験ではなかった；したがって、可能性のあるプラセボ効果を除外することはできなかった。第2に、本研究では罹病期間の短い患者（6ヵ月未満）を対象としており、最初の6ヵ月間の自然経過に関する報告はない。このような患者は疾患活動性が安定していなかった可能性がある。したがって、初期段階における疾患の自然経過の一部として、いくつかの症状が改善した可能性は否定できない。
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結論
6週間のミノサイクリン経口投与は、相当数のME患者、特に罹病期間が3年未満の患者、特に罹病初期（最初の6ヵ月）における症状の改善に有効であった。一般的な観察では、罹病期間が短いほど治療成績は良好である。しかし、多くの患者は吐き気やめまいなどの急性副作用のためにミノサイクリンの経口投与に耐えることができなかった。ミノサイクリンは神経炎症を標的とし、その結果良好な効果をもたらすと考えられるが、この患者集団においてミノサイクリンが症状を改善する正確な機序を明らかにするためにはさらなる研究が必要である。
著者は利益相反（COI）はないと述べている。
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謝辞
三輪貴子氏の技術的助力に感謝する。
謝辞
参考文献

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