神経変性疾患におけるケトジェニックダイエットによる腸内細菌叢の制御。分子的クロストーク

Front Aging Neurosci. 2022; 14: 1015837. オンライン公開 2022年10月14日 doi: 10.3389/fnagi.2022.1015837.
PMCID: PMC9614261PMID: 36313018
神経変性疾患におけるケトジェニックダイエットによる腸内細菌叢の制御。分子的クロストーク
Shobana Kaviyarasan, 1 Edmund Lee Chung Sia, 1 Thaarvena Retinasamy, 2 Alina Arulsamy, 2 and Mohd Farooq Shaikhcorresponding author 2 , *.
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要旨
腸内細菌叢は、中枢神経系（CNS）の恒常性維持に寄与する要因の一つである。近年、治療の対象としての食事の有効性、および様々な食事介入によって腸内細菌叢がどのように変化するかが研究の焦点となっている。特にケトジェニックダイエット（KD）の役割は、難治性てんかんのような他の疾患においても、腸内細菌叢の調節による神経細胞の安定とてんかん発症の予防効果が想定されており、十分に確立されている。そこで、本系統的レビューでは、ケトジェニックダイエット、神経変性、腸内細菌叢という3つの異なる主体間の相互作用を研究する現在の利用可能な文献を批判的に評価し、今後の神経変性疾患（ND）治療研究の焦点となるガイドとすることを目的とした。PubMed、Scopus、Ovid Medlineの3つのデータベースで包括的な文献検索を実施した。その結果、本研究の包含基準および除外基準に従った上で、合計12件の論文が批判的評価に付された。選択された論文から、NDの治療法としてKDに期待が寄せられていることが明らかになった。これらの人々は、主にProteobacteriaとFirmicutesの門のコロニー形成の増加を通じて、腸内細菌症を獲得すると言われているからである。このシステマティックレビューでは、Akkermansia Muciphilia sp.などの健康な腸内細菌の回復、認知機能の改善、神経炎症マーカーの低下などのプラスの効果が指摘されている一方で、αおよびβ種の多様性の減少、Bifidobacteriaceなどの健康な腸内常在菌の減少など、相反する結果も描かれている。また、eNOSの発現上昇により海馬腹内側への脳血流が増加し、p糖タンパクの発現上昇によりアミロイドβタンパクが血液脳関門を通過してクリアランスされるなど、プラスの神経調節作用も観察された。また、ケトジェニックダイエットの神経保護作用には、mTORの発現を低下させ、アルツハイマー病などの病態加速を抑制する作用も含まれています。このように、ケトジェニックダイエットによって示された、腸内生物種の豊富さの減少、有益な微生物の減少、断続的な絶食パターンでない限り認知機能の低下といった相反する結果のために、ND患者にケトジェニックダイエット治療体制を事前に推奨する前に、さらなる研究が必要であると思われる。

キーワード：ケトジェニックダイエット、高脂肪食、神経変性、腸内細菌叢、脳腸軸
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はじめに
神経変性疾患（ND）は、最終的に不可逆的な神経細胞死をもたらす、ニューロンの進行性構造的または機能的損失を伴う一連の多様な病理状態を指す（Przedborskiら、2003；DuggerおよびDickson、2017；Rekatsinaら、2020）。NDの疫学は、各病型によって異なる。アルツハイマー病（AD）の世界的な有病率は65～74歳で～3％であり、85歳以上では30％の激増が観察されているようです（Harper, 2020）。筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症率は10万人に1人程度であり、加齢とともに増加する（Checkoway et al.） パーキンソン病（PD）については、65歳以上の人口における有病率は2％であった（Checkoway et al.、2011）。これらの有病率データから外挿すると、高齢者（65歳以上）がNDの発症に対して最も脆弱である可能性が示唆されました。このことは、今後30年間で15億人に達すると推定される世界的な高齢化社会の予測（国連経済社会局、2020年）と相まって、NDは患者や介護者のQOL、さらには国の医療や経済にも大きな影響や負担を与える可能性があります。

疫学以外にも、ADではアミロイドベータ斑の細胞外凝集と細胞内タウ沈着が観察され、PDではレビー小体の蓄積と対照的であるなど、それぞれのNDには固有の病態生理がある（Dugger and Dickson, 2017）。しかし、すべてのNDの病態に共通する交差点には、長引く神経炎症、ミトコンドリア障害、血漿アミノ酸レベルのパターンの変化、酸化ストレスなどがあります（Aquilaniら、2020、2022; Piccaら、2020; Rekatsinaら、2020）。これらの病理学的プロセスは、腸内細菌叢を含む細胞および生体分子成分の配列によって支配されている可能性があります（Paoliら、2019）。腸内細菌叢は、消化管内の何兆もの微生物、主に細菌、そして少ないながらも真菌、古細菌、原生動物から構成されています（Paoli et al.、2019年）。個人の腸内細菌／微生物叢の明確なパターンは、体内状態を好ましい状態または不利な状態のいずれかに移行させる上で極めて重要な役割を果たす可能性があります。ある細菌は有益な抗炎症特性を有するかもしれないが（Tanら、2021）、他の細菌は神経変性などの病的な疾患プロセスを加速させる可能性のある広範囲の炎症を促進するかもしれない（Tanら、2021）。

腸内細菌は、酪酸、プロピオン酸、および酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）の分子を産生することがあり、これは神経内分泌系へのリレーとして作用し、続いて血液脳関門（BBB）および腸の透過性の程度を調節することがある（Carabottiら、2015年）。また、これらの微生物は、神経炎症におけるアストロサイトの反応性の程度を調節している可能性がある（Carabotti et al.、2015）。さらに、脳は、迷走神経を介した副交感神経系を介して腸管神経系（ENS）を調節し（Carabotti et al.、2015）、消化管活動において円滑な流れを確保する可能性がある（Carabotti et al.、 2015; Tan et al.、 2021）。したがって、この現象は、図1に示すように、脳腸軸と呼ばれる脳と腸の間の双方向の動的相互作用を示し、体内の恒常性を調節していると考えられる（Rutsch et al.、2020）。したがって、この相互作用により、腸内細菌の基礎疾患を持つ個体は、腸脳軸のコミュニケーションに欠陥が生じ、その結果、神経変性の進行につながる可能性があるという仮説が導かれます（Carabotti et al.2015; Rutsch et al.、2020年）。

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図1
微生物叢、腸、脳の双方向のコミュニケーション（脳腸軸）。

近年の研究では、腸内組成は動的であると考えられ、ケトジェニックダイエットなどの特定の食事パターンの導入により、腸内細菌叢の構成状態が変調すると仮定された（Paoliら、2019年、Kohら、2020年）。ケトジェニックダイエットの多量栄養素の割合は、非常に低い炭水化物含有量（総カロリー摂取量の10％以下）および高い脂肪組成（〜60％）を含み（Masoodら、2021）、したがってしばしば高脂肪食とも交換可能に呼ばれます。このレビューでは、ケトジェニックダイエット（超低炭水化物）と高脂肪食（低炭水化物）が腸内細菌叢に独特の影響を与えることが先行研究で示唆されている（Ang et al.、2020）一方で、その違いは文献全体ではあまり確立されておらず、多くの研究者がこの用語を互換的に使用していることに留意した。したがって、本レビューでも同様のアプローチを採用した。

ケトジェニックダイエットによる炭水化物欠乏は、脂肪代謝を介して体をケトジェネシス状態に追いやり、腸内細菌叢をポジティブに調節し、最適なCNS機能とパフォーマンスを維持すると考えられていた（Koh et al.、2020）。ケトジェニックまたは高脂肪食は、腸内細菌叢を改善し、おそらく神経炎症および神経変性を減衰させると仮定されている（Paoliら、2019年）。

現在、NDのほとんど、特にAD、PD、ALSなどの壊滅的なNDに対して利用可能な有効な治療法は非常に限られているため、腸内細菌叢を標的とするケトジェニックダイエットの治療可能性を探ることは、ND患者とその介護者に新しい希望をもたらす可能性があります。そこで、このシステマティックレビューでは、ケトジェニックダイエット、神経変性、腸内細菌叢という3つの異なるエンティティの相互作用を研究する現在の利用可能な文献を批判的に評価し、将来のND治療研究の焦点となるガイドとなることを目的としました。

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方法
このシステマティックレビューは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに従って報告されています。

文献検索
2021年8月までの、神経変性の文脈におけるケトジェニックダイエットの腸内細菌叢への役割に関連するすべての既存論文を特定するために、文献検索を行った。検索語は、"Ketogenic diet", "High fat diet", "Gut microbiome", "Gut microbiota", "Neurodegeneration" および前項の同義語の3つの電子データベース； PubMed, Ovid MEDLINE, および SCOPUS を使用しました。この検索語を用いて、タイトル、抄録、キーワード検索が行われた。ブーリアン演算子 "AND "を用いて，すべてのデータベースで用語を連結した。論文は、まずタイトルと抄録でスクリーニングし、その後、関連する論文の全文スクリーニングを行った。

文献の選択
文献選択の際には、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis（PRISMA）ガイドラインを採用した（Moher et al.，2015）。選択過程では以下の包含基準を用いた；（1）ケトジェニックダイエット、腸内細菌／微生物叢および神経変性の相互作用を調査する査読済みの原著論文、（2）全文が利用可能な英語論文。除外基準は、(1)論説、シンポジウム、会議論文、解説、書籍の章、症例報告、システマティックレビュー、レビューと書かれた非原著論文、(2)重複論文、(3)英語でない論文、(4)神経変性の文脈におけるケトジェニックダイエット効果について調べていない論文、であった。

品質評価
選択された関連論文の質を評価するために、異なるツールを使用した。臨床研究の評価には、Effective Public Health Practice Project（EPHPP）によるQuality Assessment Tool for Quantitative Studies（Project, 1998）を使用した。前臨床動物試験の質の評価には、Systematic Review Center for Laboratory Animal Experimentation Risk of Bias (SYRCLE RoB tool)を用いた。文献検索、選択、選択した論文の品質分析は、独立した2人の研究者によって行われた。

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結果
最初の文献検索では、PubMedから29件、Ovid MEDLINEから20件、SCOPUSから56件の合計105件の論文が3つのデータベースから一括して検索された。包括基準および除外基準に基づき、重複する45件の論文を削除した。残りの60件の論文はPRISMAガイドラインに従ってスクリーニングされた（図2）。その結果、原著論文でない、全文が入手できない、英語でないなどの理由で、合計34件の論文が除外された。残りの26の原著論文は、このシステマティックレビューの目的である神経変性/神経変性疾患の文脈におけるケトジェニックダイエットの腸内細菌叢への影響との関連性についてスクリーニングされました。その結果、本レビューの目的であるケトジェニックダイエット、神経変性、腸内細菌叢の相互作用に関連しないと判断された14件の研究が除外されました。その結果、最終的に12件の研究がこのシステマティックレビューに含まれ、批判的評価がなされました（図2）。これらの研究は、さらに異なる神経変性疾患に分類され、各カテゴリー内で臨床研究（3論文）と前臨床動物研究（9論文）にさらに細分化された。表1は、これらの論文から得られた重要な知見をまとめたものである。前臨床試験の多くは、カロリーの60%を脂肪、20%をタンパク質と炭水化物から摂取するケトジェニック／高脂肪食を採用している。

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図2
PRISMAのフローチャート図。

表1
腸内細菌叢と神経変性疾患との関連におけるケトジェニックダイエットの研究特性と有意な所見の概要

ND 研究の種類 標本の種類、年齢、性別／株 ケトジェニック・ダイエット（組成、期間） 有意な所見。腸内細菌叢とNDプロファイル 参考文献
病態のベースライン ケト後
軽度認知障害（MCI） 臨床（RCT） MCI11名、CN（認知機能正常）6名
64.6歳±6.4歳
女性12名、男性5名 地中海式ケトジェニックダイエット(MMKD)
炭水化物10％未満
60-65%脂肪
30-35% タンパク質
6週間 - ベースラインのαおよびβ多様性に有意差なし

• 低くなった。
  Meyerozyma属は、AB40および総タウと正の相関があった。

• 高くなった。
  Botrytis, Kazachstania, Phaeoacremonium, Cladosporium, Aspergillus属 - （有意差なし） α多様性の増加。

• 減少した。
  ボトリチス属、ハナエラ属

• Aspergillus属とCladosporium属はp-tauと負の相関を示した。

• 真菌群と細菌群の間で特徴的な共起が見られた Nagpal et al.
  軽度認知障害（MCI）臨床（RCT） MCI11名、CN（認知機能正常）6名
  64.6歳±6.4歳
  女性12名、男性5名 修正地中海風ケトジェニック食（MMKD)
  炭水化物10％未満
  60-65%脂肪
  30-35% タンパク質
  6週間 - ベースラインのαおよびβ多様性に有意差なし

• 高次：a) Proteobacteria*、Firmicutes、Tenericutesの各Fymla。

• Firmicutes は tau-p181 と正の相関がある。

• ProteobacteriaはAß42/Aß40比と正の相関がある b) Families Enterobacteriaceae* Mogibacteriaceae* 腸内細菌科* モギバク科

• 腸内細菌科は、tau-p181およびtau-p181/Aß42比と正の相関がある、 -減少 a) Family Bifidobacteriacea* b) Genus Lachnobacterium

• 増加：a) テネリキュート属、バーユミクロビ属

• TenericutesはAß42と負の相関がある b) Genera Akkermansia, Slackia Nagpal et al.

• Mogibacteriacea は Aß42/Aß40 比と正の相関がある c) Genera Coprococcus, Phascolarctobacterium

• より低い。Phyla Bacteriodetes, Verrucomicrobia（バクテリオデテス）属
  多発性硬化症（MS） 臨床（RCT） MS24名、コントロール14名
  (年齢、性別の分布は不明） ケトジェニック・ダイエット（KD）
  炭水化物 50g 未満 °>脂肪 160g
  タンパク質 100g 未満
  6ヶ月-低下

• 全実質群の多様性*を36%低下させる

• 全実質群の濃度* を 24% 低下させた。

• やや）高い

• Cor653, Cvir1414, Ehal, Ecyl387, Lab158, Rfla729 - 増加した。
  増加： 必須及び個々の実質的なグループ

• 減少した。
  個体先駆群・アッカーマンシア Swidsinskiら(2017)
  アルツハイマー病（AD）前臨床試験（対照試験） 雄ラット50匹（AD40匹、非AD10匹）
  年齢不明
  Sprague-Dawley系統 ケトジェニック食、AD-KD
  ° 0.1 En% 炭水化物
  81 En% 脂肪
  19 En% 脂肪
  間欠的絶食法(AD-IMF)
  0.1 En% 炭水化物
  81 En% 脂肪
  19 En% タンパク質
  8週間 対照食, AD-CON

• 高次クロストリジウム属

• B-アミロイド沈着量の増加

• 海馬でのTNF-a, IL-1bのmRNA発現の増加

• Aktリン酸化の減少

• FOXO-1リン酸化の減少 AD-KD

• 細菌種数の大幅な減少

• AD-CONと比較して、Shannon Indexが減少した。

• 増加 プロテオバクテリア門(腸内細菌科)

• B-アミロイド沈着とタウのリン酸化の増加

• Aktリン酸化の減少
  AD-IMF

• 減少 クロストリジウム属

• 増加 Lactobacillales（ラクトバチルス）。 (Park et al., 2020)

• AktおよびFOXO1リン酸化の増加

• B-アミロイド沈着、タウのリン酸化の減少
  アルツハイマー病（AD） 前臨床試験 イベリコ豚の幼獣28頭
  13 日齢 ケトジェニックダイエットレジメン
  フルクトース 10g
  20.6 g 脂肪
  ME 314.8 kcal
  高脂肪高果糖食（HFF） °+6.2*104 cfu/mL プロバイオティクス
  10週間 非該当 - アストロサイト反応性マーカーGFAと正の相関を示すバクテロイデス属、ビロフィラ属、シナジスト属、コプリモナス属、ブレイディア属、オルソネラ属の増加。

• Genus Sharpeoも上昇し、Olsonella属と並んで成熟神経細胞数マーカーNeuNと負の相関を持つことがわかった。 Zeltserら(2020)
  アルツハイマー病（AD） 前臨床試験 雄マウス52匹（AD40匹、Non-AD12匹）
  3ヶ月齢
  APP/PS1ダブルトランスジェニックマウスとパラサイトフリー野生型マウス ケトジェニックダイエットレジム
  60% 脂肪
  20%炭水化物
  20%タンパク質
  6 ヶ月 非該当 APP/PS1 トランスジェニックマウスにおいて、加齢に伴いアッケシソウ属の存在量が減少した。 Ouら(2020)
  アルツハイマー病（AD） 前臨床試験 雄マウス28匹（AD12匹、Non-AD16匹）
  3ヶ月齢
  5xFAD ヘテロ接合体マウス ケトジェニックダイエット regi
  ° 60% 脂肪
  20%炭水化物
  20％ たんぱく質
  4.5ヶ月 非該当 HFD処方後、WTおよび5xFADの両群で、固形物の増加、細菌類および放線菌の減少が認められた Reillyら(2020)
  神経変性（神経疾患） 前臨床試験 雄マウス40匹
  8週齢
  C57BL/6マウス ケトジェニックダイエットレジム
  60% 脂肪
  20%炭水化物
  20%タンパク質
  10週間 非該当 Bilophila属の増加、Akkermansia属の減少が観察された Bruce-Keller et al.
  神経変性（神経血管障害） 前臨床試験 健康な雄マウス18～20匹
  12～14週齢
  C57BL/6 マウス ケトジェニック食レジメン
  ° 3.2%の炭水化物
  75.1% 脂肪
  8.6% タンパク質
  16 週齢 非該当 - KD マウスにおける種の多様性の減少

• Desulfovibrio属*、Turicibacter属*、Clostrodium属*、Dorea属*で減少。

• mTOR発現量の減少

• Akkermansia Muciniphila、Lactobacillusの増加

• VMH領域への脳血流量の増加、eNOSレベル、P糖タンパク質の発現および活性レベルの増加 Maら（2018年）
  非アルコール性脂肪性肝炎（NASH） 前臨床試験 雄ラット40匹
  8週齢
  Sprague-Dawley ラット ケトジェニックダイエットレジム
  ° 39 g 脂肪
  ° 19 g 炭水化物
  2 g コレステロール
  27 g タンパク質
  14週間 非該当 ・ファーミキューテス類の割合が減少し、バクテロイデット類とプロテオバクテリアの割合が増加した。

• Ruminococcaceae、Lactobacillaceae、Lactobacillus属、Clostridium cluster IV、Bifidobacteriumが減少した。

• ペプトストレプトコッカス科、クロストリジウム科、腸内細菌科、デスルホビブリオナ科、バクテロイデス科、ブラウティア、ロンバスティア、ビロフィラ、エシェリアシゲラ科の増加が確認された Higarzaら（2019年）
  筋萎縮性側索硬化症（ALS） 前臨床試験 24匹 雌ラット（SOD1 14匹、10WT)
  10週齢
  B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J マウス ケトジェニックダイエットレジム
  60% 脂肪
  20%炭水化物
  20%タンパク質
  80日 該当なし - Rikenellaceae, Akkermansiaceae, Gastranaerophilales, gamma-proteobacteria (with etomoxir) の減少が確認された。

• Lachnospiraceae科とOdoribacterの増加 Trabjergら(2021)
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  MCI, Mild cognitive impairment; CN, Cognitively normal; MMKD, Modified Mediterranean-style Ketogenic Diet; MS, Multiple Sclerosis; KD, Ketogenic Diet; AD, Alzheimer's Disease; IMF, Intermittent fasting; CON, Control; eNOS, Endothelial Nitric Oxide synthase; NCD, 普通食; HFF, 高脂肪高果糖食; HFD, 高脂肪食; AKKsub, Akkermansia muciniphila subtype; C57BL/6, C57 black 6 mouse; APP/PS1, APPおよびPS1ダブルトランスジェニックマウス； 5xFAD, 5 familial AD mutationsのあるトランスジェニックマウス.

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考察
このシステマティックレビューでは、MCI、AD、ALSなどの神経変性疾患では、腸内細菌叢が変化し（腸内細菌症）、FirmicutesやProteobacteriaなどの有害細菌の増加、Verrucomicrobia（Akkermansia）などの有益細菌の減少から主に構成されていることを強調した。このレビューでは、ケトジェニック食がNDの腸内細菌症に及ぼす対照的な効果も明らかにされ、それは食餌期間、NDのタイプ、そしておそらく環境要因の影響に依存することが示された。

疾患モデルにおけるベースラインの腸内細菌叢の変化
認知的に正常な参加者と比較して、MCI参加者の腸内細菌叢のベースラインαおよびβ多様性の間に見られる有意差はなかった（Nagpalら、2019、2020）。一方、MS参加者は、健康な被験者と比較して、細菌の多様性が36％、細菌の平均総濃度が24％、全体的に有意に低下したことを描きました（Swidsinski et al.、2017年）。さらに、Swidsinskiらが収集したデータは、多発性硬化症の患者は、Faecalibacterirum prausnitzii（Fprau）などの必須細菌群の生物多様性と濃度の低下により、大腸ディスバイオージスが根底にあることを含意しました（Swidsinskiら, 2017）。Fprauは、酪酸を生成する能力により、抗炎症性微生物に分類されており（Bhargava and Mowry, 2014; Cantarel et al., 2015）、これはバランスを維持し、制御性T細胞（T-reg）およびTヘルパー17細胞（Th17）の最適比率の維持において中心的役割を果たすと考えられる（Bhargava and Mowry, 2014; Cantarel et al., 2015）。したがって、このバランスの崩壊は、今度は、炎症を誘発し（Bhargava and Mowry, 2014; Cantarelら, 2015）、それによっておそらく神経変性状態の悪化につながる可能性がある。

腸内細菌叢の分類学的評価により、NDを発症した患者の間では、ProteobacteriaおよびFirmicutesの系統が優勢であることが明らかになった。MCIを有する被験者の糞便サンプルにおいて、プロテオバクテリア科の有意な上昇があり、この細菌はADバイオマーカーであるAß42/Aß40比と正の相関があった（Nagpalら、2019）。さらに、腸内細菌科（プロテオバクテリア門）もMCI被験者で有意に上昇し、AD-バイオマーカーのタウp181およびタウp-181/Aß42比と正の相関を示しました（Nagpal et al.、2019）。アルツハイマー病においても、腸内細菌科細菌の高濃度保有は、疾患進行の悪化や認知機能の低下と関連していました。注目すべきは、Proteobacteriaを多く保有する患者は、Mini Mental State Examination（MMSE）およびMontreal Cognitive Assessment（MoCA）が有意に低かったことです（Liu et al.、2019年）。

同様に、Firmicutes門もベースラインでMCIを持つ人々の間で上昇し、AD-バイオマーカーのタウp-181と正の相関がありました（Nagpalら、2019年）。MS患者は、rRNA細菌Cvir1414（Clostridium viridae group）、Ehal（Eubacterium hallii）、Ecyl387（Eubacterium cylindroides）、Lab158（Lactobacillus, Enterococcus sp. )、およびRfla729(Ruminococcus albus)を蛍光インサイトハイブリダイゼーション法(FISH)による大腸微生物叢解析の結果、これらの細菌群はすべてFirmicutes門に属しており(Swidsinski et al.,2017)、これらの細菌群は統計的に上昇した。2017）が、これらの上昇は統計的に重要ではありませんでした。これに伴い、Sprague Dawleyラットでも、AD群ではFirmicutes門に属するClostridales目の存在量が比較的高いことが示された（Park et al.、2020）。

ケトジェニック食の微生物叢への影響
2つの研究で、ケトジェニック食は細菌種の多様性を減少させることが描かれました。例えば、AD-ケトジェニックダイエット群内のラットは、細菌種の著しい減少とシャノン指数（多様性）の減少を描いた（Park et al.、2020）。Parkらの発見は、健康なマウスにケトジェニックダイエット体制を導入した結果、種の多様性が減少したというMaらの以前の研究と一致している（Maら、2018年）。エトモキシルを投与したマウス、およびSOD1Cpt1a/Cpt1aとして知られるCPT1活性の低い遺伝子改変マウスにおいても、腸内細菌α多様性の濃縮という同様のパターンが観察された。しかし、これらのマウスに60%の高脂肪食を与えると、αダイバーシティが低下することがわかった。したがって、NDモデルにおいてケトジェニックダイエットによるCPT1のダウンレギュレーションは、腸内細菌叢の多様性を低下させ、病気の進行を抑制する可能性があると考えられる。さらに、高脂肪食開始後にもα多様性の低下が見られ（Bruce-Kellerら, 2015; Higarzaら, 2019）、高脂肪食群ではFirmicutesの割合が減少し、BacteroidetesとProteobacteriaの割合が増加することが観察された（Higarzaら, 2019）。さらに、高脂肪食群では、Ruminococcaceae、Lactobacillaceae、Clostridium cluster IV、Bifidobacteriumの減少、Peptostreptococcaceae、Enterobacteriaceae、Desulfovibrionaceae、Bacteroidaceae、Bacteroides属、Blautia、Rombustia、Bilophila、Escheria-Shigellaがすべて確認されています。

同様に、別の研究では、高脂肪食後にBacteroidetes門、Bacteroides属、Dorea属、Roseburia属、Bilophila属が増加し、Actinobacteria門、Cyanobacteria門、Tenericutes門、Bifidobacterium属、Odoribacter属、Dehalobacterium属、Turibacterが減少することが示されました (Bruce-Keller et al, 2015; 呉ら、2020). しかし、これらの研究では、食事介入の期間に対応する腸内細菌叢の変化の具体的なパターンは報告されていない。また、存在量差検定により、エトモキシル投与群では有害細菌属のRikenellaceae、Akkermansiaceae、Gastranaerophilales、⋎-proteobacteriaが有意に低下していることが明らかとなった。驚くべきことに、クラス⋎プロテオバクテリアとリケネラ科は炎症促進菌として広く取り上げられており、後者はtoll-like receptor（TLR）4シグナル伝達経路を介して腸管上皮の完全性の破壊と大腸炎症の悪化に関連している（Liuら、2019年）。

SOD1Cpt1a/Cpt1aマウス群では、それぞれの対照群と比較して、有益な細菌属であるLachnospiraceaeおよびOdoribacterの顕著な増加が見られる。Odoribacterは、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子-α（TNF-α）をより低いレベルで生成することが知られている（Trabjergら、2021年）。この有益な細菌組成の増加は、Akkermansia属でも見られ、ケトジェニック食介入後、Akkermansia属はMCI被験者で上昇し（Nagpalら、2019）、さらに健康マウスでも上昇しました（Maら、2018）。また、高脂肪食動物モデルにおいて、アッカーマンシアの力を借りてキヌレン酸の産生を高めることで、認知機能の低下が止まり、空間記憶が改善されることが示された（Wu et al.、2020）。また、アッケマンサはIL-10などの炎症促進マーカーの濃度を低下させ、抗炎症マーカーを増加させることで全身の炎症を和らげることが報告されました（Wu et al.） さらに、アッケマンサは、神経保護細菌であるビフィドバクテリウム属の濃度を高め、神経毒性のあるビロフィラ属とバクテロイデス属を減少させることによって、胃腸の生態系を回復することも描かれた（Wu et al.） さらに、アッカーマンシアは有益なSCFA、主に酢酸とプロピオン酸を産生する可能性があり、これは腸と神経細胞のコミュニケーションと恒常性に不可欠であることが示された（Wu et al.、2020）。これらの証拠を総合すると、ケトジェニック食は有害な細菌組成を減少させるだけでなく、Akkermansiaなどの有益な細菌種の繁殖を促進することが示唆される。さらに、Lachnobacterium属（Firmicutes門）などの有害細菌は、ケトジェニック食介入後のMCI患者においてダウンレギュレートされることが明らかになった（Nagpalら、2019）。同様に、炎症性細菌であるDesulfovibrio属とTuricibacter属の顕著なダウンレギュレーションも、ケトジェニック食のマウスで観察されました（Ma et al.、2018年）。実際、Desulfovibrioの濃度は検出されず、一方、Turicibacterは対照マウスと比較して2倍低い濃度になりました。同様に、ケトジェニックダイエット介入により、ポジティブな腸内細菌叢の変調が見られ、それにより、MS患者の細菌組成が、ダイエット後に回復し、健常対照被験者とほぼ一致しました（Swidsinski et al.）

ケトジェニック食の臨床的障害への影響
ケトジェニック食を摂取したマウスは、有益な細菌であるラクトバチルス属の存在量が3.2倍に増強されたことを示しました（Maら、2018年）。ケトジェニックダイエットによるラクトバチリの増加およびデスルフォビブリオの減少は、腸内環境内を抗炎症状態にシフトすることを提供しました（Solasら、2017；Leigh and Morris、2020）。裏付けとして、ラクトバチルスを含むプロバイオティクスの投与は認知機能障害の回復を示したが、一方、デスルホビブリオを含むチャウの給餌は認知機能低下を永続させることが示された（Leigh and Morris, 2020）ことから、ケトジェニック食がこれら2つの細菌属に、おそらく神経変性にも正の影響を与えることが示唆された。Swidsinskiらが収集したデータは、MS患者が、Faecalibacterirum prausnitzii（Fprau）などの必須細菌群の生物多様性と濃度の低下により、基礎的な大腸ディスバイオシスを有することを含意した（Swidsinskiら、2017年）。Fprauは、酪酸を生成する能力により、抗炎症性微生物として分類されており（Bhargava and Mowry, 2014; Cantarel et al., 2015）、これはバランスを維持し、制御性T細胞（T-reg）およびTヘルパー17細胞（Th17）の最適比率を維持するのに中心的役割を果たすと考えられている。したがって、このバランスの崩壊は、今度は、炎症を誘発し、それによっておそらく神経変性状態の悪化につながる可能性がある（Bhargava and Mowry, 2014; Cantarel et al, 2015）。

ケトジェニック・ダイエットの他者への影響
ケトジェニック食は、抗酸化作用を発揮し、活性酸素および窒素種の増加レベルにそれぞれ対抗しうる酵素であるグルタチオンおよびカタチオンのレベルを増加させることにより、神経変性疾患、特にMSにおける酸化ストレスを減少させる能力を有する（Tobore、2021年）。ケトジェニックダイエット介入中のマウスは、グローバルな脳灌流の強化も示し、それによって視床下部内側（VMH）への局所血流が11.82％有意に増加しました（Maら、2018年）。さらに、ケトジェニック食下のマウスでは、Aβクリアランスも増強されました（Ma et al.、2018年）。分子的な観点からは、ケトジェニック食は、その遺伝子発現を減衰させることでmTORタンパク質の産生を29.9%減少させました。このタンパク質の過活性化は記憶障害と関連しているため（Jahrling and Laberge, 2015）、mTORタンパク質の発現抑制は認知機能低下の遅延に役立つと考えられます。それ以外にも、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）レベルも、ケトジェニックダイエットマウスで111.5％増と有意にブーストされることが判明しました（Ma et al., 2018）。 eNOSは強力な血管拡張因子として見られ、したがってケトジェニックダイエットによるeNOSの循環レベルの上昇は、特に視床下部への脳血流を促進すると考えられます（Liao et al.、2021年）。eNOS欠損マウスモデルからなる試験では、皮質の萎縮につながる白質量の損失、オリゴデンドロサイトの濃度低下、ミエリン鞘の欠如など、神経変性プロセスを示唆する病理学的徴候が描かれた（Liaoら、2021年）。このことから、eNOSが中枢神経系の健全な環境維持に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。さらに、脳からのAβクリアランスを助けると考えられる必須タンパク質であるP糖タンパク質の発現も、ケトジェニック食マウスでは50％有意に上昇し、その活性も185.38％促進されました（Maら、2018年）。Parkらの研究はさらに、間欠的な食事スケジュールとしてケトジェニック食を統合することがより好ましいことが証明されており、そこではFirmicutesの低下とAktリン酸化の増強が観察された（Parkら、2020）。Akt分子の上流シグナル伝達は、分子プロセスのカスケードの活性化を引き起こし、最終的に、Aβ沈着および神経原線維絡まりの形成の減少など、AD病因の減衰につながる可能性がある（Longら、2021年）。

ケトジェニック・ダイエットのネガティブな側面
一部の研究では、ケトジェニック食が腸内細菌叢に負の影響を及ぼすことが示唆されています。この相反する結果は、神経変性における腸内細菌の異常に対する治療法としてのケトジェニックダイエットが、特に臨床の場において、環境因子や腸内細菌叢の種間相互作用の影響がケトジェニックダイエットの治療効果を支配する可能性があり、さらなる研究の余地があることを示しています。高脂肪食摂取後に、炎症促進作用やエンドトキシン産生作用で知られるStreptococcaceaeやDesulfovibrionaceaeの存在量が急増し、Lachnospiraceaeが減少することは、高脂肪食の炎症媒介作用を示唆している（Li et al, 2021; Trabjerg et al, 2021）と報告されています。さらに、ADラット群ではケトジェニック介入後に腸内細菌の異常の兆候が観察され、腸内細菌目（プロテオバクテリア門）の増加が認められました（Parkら、2020年）。さらに、ケトジェニック食パターンでは、MCI被験者のベースラインからさらにEnterobacteriaceaeが増加することも確認された（Nagpal et al.、2019）。同様に、MCI患者のケトジェニック食に伴うビフィドバクテリア科（アクチノバクテリア門）の減少も、神経変性の文脈におけるこの食事パターンの好ましくない結果を描写した（Nagpalら、2019年）。さらに、MS集団内では、MCI被験者で見られた正の増加とは異なり、ケトジェニック介入6カ月後にアッカーマンシアのレベルの低下が観察されました（Swidsinskiら、2017）（Nagpalら、2019年）。

同様に、高脂肪食を受けたALSトランスジェニック動物モデルでは、神経学的スコアの悪化、振戦の早期発症、握力の低下、全体的な活動レベルの低下、およびY迷路試験での右折の減少が報告され、ALSにおける食事の可能な有害な結果をさらに例示しました（Trabjerg他、2021年）。これに対応して、病理学的側面からは、高脂肪食を摂取した被験者において、アストロサイト反応性マーカー、ミクログリアマーカー（Cx3cr1およびTmem119）、TLR 2&4の上昇、および神経血管統合性の低下を示すZO-1とclaudin 5の減少によって神経炎症の高まった状態も示された（Bruce-Kellerら、2015；Reillyら、2020；Zeltserら、2020）。高脂肪食はまた、腸のタイトジャンクションをより透過的にし（低空腸および大腸閉塞、DAOの増加）、それによって、大腸NOS、NFKDのp65サブユニットのリン酸化、血漿エンドトキシンおよび炎症性IL-1βの増加によって例示される全身性炎症の状態を誘発することが判明した（Bruce-Keller他、2015年；Trabjerg他、2021年）。実際、Wuらは、高脂肪食がマウスの記憶崩壊とうつ病を促進することも示し、高脂肪食は確かに有益というよりも有害である可能性を示唆している（Wuら、2020）。そのほか、ケトジェニックダイエット介入と高脂肪食介入で見られる対照的な行動・病理効果は、高脂肪食よりもケトジェニックダイエットで高い炭水化物欠乏状態に関連している可能性があります。このように、このシステマティックレビューで蓄積された証拠に基づいて、ケトジェニック食は、特に間欠的な食事スケジュールとして統合された場合、高脂肪食よりも神経変性疾患に対して有益であると考えられるが、食事の期間は厳密に監視されなければならない。健康な環境では、ケトジェニック食のポジティブな分子調節を提案する相当量の証拠があるが、これらのポジティブな調節が神経変性モデルで持続するかどうかは、さらなる調査が必要であろう。

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まとめ
神経変性疾患は、腸内細菌の発達を引き起こす可能性がある。この系統的レビューでは、神経変性疾患における腸内細菌叢と病的経路の相互作用の調節におけるケトジェニック食の効果に焦点を当てた。ケトジェニックダイエットは、Akkermansiaなどの有益な微生物を回復／促進し、脳実質への灌流を高め、アミロイドベータのクリアランスを増加させ、炎症性サイトカインを減少させることによって神経保護を与えることが示された。さらに、認知機能もケトジェニックダイエットによって制御され、記憶、学習、空間視覚化が改善されることが示されました。しかし、ケトジェニックダイエットによって示された、腸内生物種の豊かさの減少、有益な微生物の減少、断続的絶食パターンで提供されない限り認知機能の低下といった相反する／対照的な結果は、ND患者におけるケトジェニックダイエット治療体制を推奨する前に、神経変性疾患モデルにおいてさらなる調査が必要かもしれません。

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