細菌はどのようにして脳に侵入するのか
細菌はどのようにして脳に侵入するのか
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特集神経学神経科学-2023年3月1日
要約：有害な細菌が髄膜の神経細胞を悪用し、免疫反応を抑制して脳内に感染が広がる。
出典 ハーバード大学
ハーバード大学医学部の研究者らが主導する新しい研究は、細菌が脳の保護層である髄膜を突破して、脳感染症、すなわち致死率の高い髄膜炎を引き起こす、段階的なカスケードを詳述している。
この研究はマウスで行われ、3月1日付けのNature誌に掲載されました。この研究で、細菌が髄膜の神経細胞を利用して免疫反応を抑制し、感染が脳内に広がることが明らかになりました。
「この研究は、脳の保護膜に存在する神経免疫軸が、細菌に乗っ取られて感染を引き起こすことを突き止めたもので、細菌の生存を確実にし、病気を蔓延させる巧妙な作戦です」と、HMSのブラバトニック研究所免疫学准教授で研究責任者のアイザック・チウは述べています。
この研究では、感染に至る分子連鎖の中心的な役割を担う2つの分子、すなわち、神経細胞から放出される化学物質と、その化学物質によってブロックされる免疫細胞の受容体を特定した。今回の実験では、どちらか一方を阻害することで、この連鎖を中断し、細菌の侵入を阻止できることが示された。
今回の発見が今後の研究によって再現されれば、生存者にも深刻な神経障害が残ることの多い、この治療困難な疾患に対する切望される治療法につながるかもしれない。
このような治療法は、細菌が脳の奥深くまで広がる前に、感染の重要な初期段階をターゲットとするものである。
「髄膜は、病原体が脳に侵入する前の最終的な組織障壁なので、この境界組織で何が起こっているかに治療の焦点を合わせる必要があります」と、この研究の筆頭著者で、Chiu研究室の元ポスドク研究員、現在はセントルイスのワシントン大学助教授のFelipe Pinh-Ribeiro氏は語っています。
新しい治療法を必要とする難治性疾患
米国疾病対策予防センターによると、細菌性髄膜炎は毎年世界中で120万件以上発生している。未治療の場合、感染者10人のうち7人が死亡する。治療により、死亡率は10人中3人に減少します。
しかし、生存者のうち5人に1人は、難聴や視力低下、発作、慢性頭痛、その他の神経学的問題など、深刻な事態を経験することになります。
現在の治療法、すなわち細菌を殺す抗生物質と感染に関連した炎症を抑えるステロイドは、特に診断の遅れによって治療開始が遅れた場合、この病気の最悪の結果を防ぐことができないことがあります。
炎症を抑えるステロイドは免疫を抑制する傾向があり、防御機能をさらに弱め、感染拡大を助長する。このように、医師は不安定なバランスを取らなければならない。ステロイドで脳にダメージを与える炎症を抑えつつ、免疫抑制剤で体の防御機能をさらに低下させないようにしなければならないのだ。
新しい治療法の必要性は、普遍的な髄膜炎ワクチンがないことによって、より大きくなっている。髄膜炎は多くの種類の細菌によって引き起こされる可能性があり、すべての病原体に対するワクチンを設計することは非現実的です。
現在のワクチンは、髄膜炎を引き起こすことが知られている、より一般的な細菌の一部のみを防御するよう処方されています。ワクチン接種は、細菌性髄膜炎のリスクが高いとみなされる特定の集団にのみ推奨されています。さらに、ワクチンによる予防効果は数年後には薄れてしまう。
Chiuたちは、細菌と神経系および免疫系との相互作用、そして神経細胞と免疫細胞とのクロストークが病気を誘発または回避することに長い間関心を寄せてきた。
Chiuが率いる以前の研究では、神経細胞と免疫細胞の相互作用が、ある種の肺炎や肉を破壊する細菌感染に関与していることが明らかにされている。
今回、ChiuとPinho-Ribeiroは、神経系と免疫系の関係が関与していると思われるもうひとつの疾患である髄膜炎に注目した。
髄膜は、脳と脊髄を包んでいる3枚の膜の上にあり、中枢神経系を傷害、損傷、感染から保護している。
3層のうち一番外側にある硬膜には、信号を感知する痛覚ニューロンがあります。このようなシグナルは、衝撃による機械的な圧力や、血液を通じて中枢神経系に侵入する毒素などの形で現れることがある。
研究者らは、細菌と保護境界組織が最初に相互作用する場所として、この最外層に注目した。
最近の研究から、硬膜には免疫細胞も多く存在し、免疫細胞と神経細胞は隣り合っていることが分かってきたため、邱氏とピノ＝リベイロ氏は注目した。
「髄膜炎に関するこれまでの研究のほとんどは、脳の反応を分析することに重点を置いてきました。しかし、感染が始まるバリア組織である髄膜の反応については、これまであまり研究されてきませんでした」と、リベイロは述べている。
細菌が侵入したとき、髄膜ではいったい何が起こっているのでしょうか？また、細菌はそこに存在する免疫細胞とどのように相互作用するのだろうか。これらの疑問は、まだ十分に解明されていないと研究者たちは述べている。
脳の保護膜を突破するバクテリアの仕組み
今回、研究チームは、ヒトの細菌性髄膜炎の主な原因である肺炎球菌と膠原病菌の2つの病原体に注目した。一連の実験の結果、細菌が髄膜に到達すると、その病原体が一連の現象を引き起こし、播種性感染に至ることがわかった。
まず研究チームは、細菌が髄膜の痛みニューロンを活性化する毒素を放出することを発見した。研究者らは、細菌毒素による疼痛ニューロンの活性化が、髄膜炎の特徴である激しい頭痛を説明する可能性があると指摘している。
次に、活性化された神経細胞は、CGRPと呼ばれるシグナル伝達物質を放出する。CGRPは、RAMP1と呼ばれる免疫細胞受容体に結合する。RAMP1は、マクロファージと呼ばれる免疫細胞の表面に特に多く存在する。
この化学物質が受容体に結合すると、免疫細胞は効果的に機能しなくなる。通常、マクロファージは細菌の存在を検知すると、直ちに細菌を攻撃し、破壊し、飲み込むために活動を開始する。また、マクロファージは他の免疫細胞に救難信号を送り、第二の防御を行う。
研究チームは、CGRPが放出されてマクロファージ上のRAMP1受容体に結合すると、これらの免疫細胞が仲間の免疫細胞から助けを求めるのを妨げることを実験的に明らかにした。その結果、細菌は増殖し、広範囲に感染を引き起こした。
研究チームは、細菌によって誘導された疼痛ニューロンの活性化が、脳の防御機能を無効にする重要な第一歩であることを確認するため、疼痛ニューロンを持たない感染マウスに何が起こるかを確認した。
痛覚ニューロンを持たないマウスは、髄膜炎を引き起こすことが知られている2種類の細菌に感染しても、脳の感染症はそれほど重症化しなかった。このマウスの髄膜には、細菌に対抗するための免疫細胞が多く存在していたのである。一方、痛覚ニューロンが残っているマウスの髄膜では、免疫反応が弱く、活性化した免疫細胞の数もはるかに少なかった。これは、ニューロンがバクテリアに乗っ取られて、免疫保護を阻害されていることを示している。
CGRPが実際に活性化シグナルであることを確認するため、研究者らは、痛覚ニューロンが無傷の感染マウスの髄膜組織と痛覚ニューロンが欠損したマウスの髄膜組織におけるCGRPのレベルを比較した。
このことから、脳
この研究により、神経細胞から放出される化学物質と、その化学物質によって遮断される免疫細胞の受容体という、感染につながる分子連鎖の中心的な役割を担う2つの物質が同定された。画像はパブリックドメインです
痛みの神経細胞を失ったマウスの脳細胞では、CGRPのレベルがほとんど検出されず、細菌の存在の兆候もほとんど見られなかった。一方、痛覚ニューロンが損なわれていない感染マウスの髄膜細胞では、CGRPのレベルが著しく上昇し、細菌の存在もより多く確認された。
別の実験では、化学物質を用いてRAMP1受容体をブロックし、活性化した疼痛ニューロンが放出する化学物質であるCGRPとの情報伝達を阻害した。このRAMP1阻害剤は、感染前の予防治療としても、感染が起こってからの治療としても有効であった。
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RAMP1ブロッカーを前投与されたマウスは、髄膜における細菌の存在が減少していることを示した。同様に、感染から数時間後にRAMP1阻害剤を投与し、その後も定期的に投与したマウスは、未投与の動物と比べて症状が軽く、細菌を除去する能力も高かった。
新しい治療法への道
今回の実験から、CGRPまたはRAMP1のいずれかを阻害する薬剤が、免疫細胞が適切に仕事をし、脳の境界防御機能を高めることができる可能性が示唆された。
CGRPとRAMP1をブロックする化合物は、片頭痛の治療薬として広く使われている。片頭痛は、髄膜の最上層である硬膜に起因すると考えられている疾患である。これらの化合物は、髄膜炎を治療するための新薬の基礎となりうるのだろうか？研究者らは、この疑問はさらなる調査が必要であると述べている。
将来的には、CGRPやRAMP1阻害剤を抗生物質と併用することで、髄膜炎を治療したり、防御力を高めたりすることが可能かどうかを検討することも考えられる。
「髄膜炎が悪化して広がる前の感染初期に、髄膜炎の治療に影響を与える可能性のあるものがあれば、死亡率の低下やその後の損傷の最小化に役立つ可能性があります」とPinho-Ribeiro研究員は述べた。
より広い意味では、髄膜における免疫細胞と神経細胞の直接的な物理的接触は、研究の新たな道筋を示すものである。
「マクロファージと痛みの神経細胞がこれほど密接に共存するのには、進化的な理由があるはずです」とChiu教授は言う。「今回の研究で、細菌感染時に何が起こるかが明らかになりましたが、それ以外にも、ウイルス感染時、腫瘍細胞存在時、脳損傷時などにどのように相互作用するのか？これらはすべて、重要かつ魅力的な将来の問題です」。
ChiuとRibeiroは、米国特許出願2021/0145937A1「Methods and Compositions for Treating a Microbial Infection」の発明者で、これにはCGRPとその受容体をターゲットにして感染症を治療することが含まれています。
この細菌と神経科学の研究ニュースについて
執筆者 プレスオフィス
出典 ハーバード大学
連絡先 プレスオフィス - ハーバード大学
画像はイメージです。画像はパブリックドメインです
オリジナル研究。クローズドアクセス。
「細菌が髄膜神経免疫軸をハイジャックして脳への侵入を促進する」Isaac Chiu et al.
要旨
細菌は、髄膜の神経免疫軸を乗っ取って、脳への侵入を促進する。
髄膜は、痛みや頭痛を媒介する侵害受容性感覚ニューロンが密に支配している。細菌性髄膜炎は、髄膜や中枢神経系に生命を脅かす感染症を引き起こし、年間250万人以上が罹患している。痛みと神経免疫の相互作用が髄膜の抗菌性宿主防御にどのように影響するかは不明である。
我々は、Nav1.8+侵害受容器が、感染時に神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を介して髄膜の免疫細胞にシグナルを送ることを明らかにした。この神経免疫軸は宿主の防御を阻害し、細菌性髄膜炎を増悪させる。
侵害受容器ニューロンのアブレーションは、2つの細菌性病原体による髄膜および脳への浸潤を減少させた。Streptococcus pneumoniaeとStreptococcus agalactiaeである。肺炎球菌は、孔を形成する毒素ニューモリシンを介して侵害受容器を活性化し、神経末端からCGRPを放出させた。CGRPは髄膜マクロファージの受容体活性調節タンパク質1（RAMP1）を介して、マクロファージケモカインの発現、好中球の動員、硬膜の抗菌性防御を抑制し、転写反応を極性化するように作用した。
マクロファージ特異的なRAMP1の欠損またはRAMP1の薬理学的遮断は、髄膜と脳における免疫反応とバクテリアクリアランスを強化した。
したがって、細菌は髄膜マクロファージにおけるCGRP-RAMP1シグナルをハイジャックして、脳への侵入を促進する。髄膜のこの神経免疫軸を標的とすることで、宿主の防御を強化し、細菌性髄膜炎の治療法を生み出す可能性がある。
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