腸と関節の隠れた関係：腸内細菌はアスコルビン酸分解を促進することにより、関節リウマチを早期に発症させる

腸と関節の隠れた関係：腸内細菌はアスコルビン酸分解を促進することにより、関節リウマチを早期に発症させる
http://orcid.org/0000-0002-2816-8951Yan Zhao1、http://orcid.org/0000-0003-1243-5039Mingyue Cheng2、http://orcid.org/0000-0003-0899-2318Liang Zou1、http://orcid.org/0000-0003-2374-9965Luxu Yin1、Chaofang Zhong2、http://orcid.org/0000-0003-3702-9416Yuguo Zha2、http://orcid.org/0000-0002-7337-6186Xue Zhu2、http://orcid.org/0000-0003-4284-2604Lei Zhang3、http://orcid.org/0000-0003-3325-5387Kang Ning2、http://orcid.org/0000-0001-9269-4553Jinxiang Han1
Lei Zhang教授、山東大学、中国、済南；zhanglei7@sdu.edu.cn；Kang Ning教授、華中科技大学、中国、武漢；ningkang@hust.edu.cn；Jinxiang Han教授、山東第一医学大学・山東医学院、中国、済南；jxhan@sdfmu.edu.cn 宛にご連絡ください。
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325209

Altmetric.comの統計情報
記事のaltmetricスコアは8です
もっと詳しく見る

ツイート数：16
19人の読者がメンデレーに登録
補足資料
許諾のお願い
この記事の一部または全部を再利用したい場合は、以下のリンクからCopyright Clearance CenterのRightsLinkサービスへ移動してください。このリンクからCopyright Clearance CenterのRightsLinkサービスにアクセスし、簡単な料金と様々な方法での再利用許可を得ることができます。

許諾を得る
私たちは、腸内細菌群の変化が代謝の恒常性に影響を及ぼす可能性を示唆するAgusらの総説を興味深く読みました1。さらに、腸内細菌群の変化と代謝産物の乱れが連動して、関節リウマチ（RA）の早期発症に寄与する可能性があります2。そこで私たちは、微生物群-代謝産物-関節炎に関連する可能性を検出するためにマルチオミクスデータセットで3本立ての関連研究3 を実施しました。

健常者群（n=27）、変形性関節症（OA）群（n=19）、RA群（n=76）の122人の血液および膝関節滑液の腸内メタゲノム、臨床表現型、代謝物を含むマルチミクスデータセットを統合し、3つの関連フレームワークを使用しました（図1、オンライン補足資料）3 メタゲノム遺伝子はメタゲノム種（MGS）3 4に折りたたまれてKEGG機能モジュールにグループ化されています（図1A）3 さらに、共重和代謝物3は、メタゲノムと共重和し、KEGG機能モジュールにまとめられています。 さらに、臨床表現型（例えば、関節炎のタイプやサイトカインのレベル）と関連する機能モジュールを特定し、これらのモジュールと代謝物クラスターとの間のクロスドメイン相関を評価しました（図1B）3。

補足資料
[gutjnl-2021-325209supp001.pdf]

図1
図のダウンロード
新しいタブで開く
パワーポイントのダウンロード
図1
マルチオミクスデータセットを統合した3つの関連フレームワークの概要。(A）代謝物は共分散クラスターとしてまとめられ、微生物遺伝子はKEGGモジュールとMGSにグループ化され、さらに臨床表現型と統計的に正または負の関連性（スピアマン相関に基づく）についてフィルタリングされている。関節炎のタイプについては健常者、OA、RAのサンプルを使用し、サイトカインレベルについてはOA、RAのサンプルを使用して、関連性解析を分けた。括弧内の数字は、各分析モジュールにおける代謝物/代謝物クラスタ/微生物遺伝子/KEGGモジュール/MGSの数を表す。(B）フィルタリングされた特徴は、さらにクロスドメイン関連解析に使用される。各解析について、左図はKEGGモジュールと臨床表現型の間の有意な関連（Mann-Whitney U test FDR<0.1）を示し、色は有意に正の関連（赤）、有意に負の関連（青）または重要でない関連（灰）を示す。右図は、KEGGモジュールと代謝物クラスターとの関連を示し、色はKEGGモジュール内のKEGGオーソロジー（KO）を持つ代謝物クラスターからKEGGモジュールにないKOを持つものを引いた中央値スピアマン相関係数（SCC）を表している。Mann-Whitney U 検定の FDR を示す。+fdr<0.1; *fdr<0.01; **fdr<0.001. (C) 機能モジュールと臨床表現型の関連性に特に貢献したMGS。3つの密度プロット。破線はM00550のKOを持つ表現型（赤）とそれ以外のKOを持つ表現型（青）のSCCの中央値を表す。密度プロットは、あるMGS（短い縦線で示す）を解析から除外した場合の、M00550のKOを持つ表現型のSCCの中央値を示している。左下の点描画は、疾患発症の各ステージにおける患者間の上位3つの駆動MGS存在量の平均±SEMを示し、4つのRAステージをつなげて分散を表示している。FDR、偽発見率、IL-6、インターロイキン-6、MGS、メタゲノム種、OA、変形性関節症、RA、関節リウマチ、TNF-α、腫瘍壊死因子-α。

アスコルビン酸分解における腸内細菌の機能（KEGGモジュール：M00550）は、関節炎の種類（健常者＝0、OA＝1、RA＝2、pWilcox＝2.15×10-4）および炎症性サイトカインTNF-α（腫瘍壊死因子-α、pWilcox＝6.59×10-4）およびIL-6（インターロイキン-6、pWilcox＝1.12×10-3）と正の相関を示すことが明らかとなりました。アスコルビン酸（ビタミンC）は、コラーゲン合成の促進、自己免疫反応の緩和、炎症の改善を通じて、炎症性関節炎の発症を予防することが以前に報告されています5。本研究では、アスコルビン酸分解の機能モジュールは、血中代謝物クラスターMB02（pWilcox=6.90×10-3）と正の相関を示し、パルミチン酸レベル（kME（eigengene based connectivity） =0.911、kIN（intramododivity） =0.911）で表されることが確認された。 911、kIN（モジュール内連結性）=3.46、オンライン補足表1）。炎症性関節炎のヒト軟骨細胞や線維芽細胞様滑膜細胞によるIL-6分泌を上昇させる、炎症促進因子として作用する8。さらに、アスコルビン酸分解物9と関節炎のタイプやTNF-α、IL-6のサイトカインレベルとの関連性を観察した結果、Escherichia coliとStreptococcus bovisが駆動種であることを見いだした（図1C）。次に、リウマチ診断基準10の包括的スコアに従って、RA患者をRASI：6-7、RASII：8、RASIII：9、RASIV：10の4段階でグループ分けしました（オンライン補足表2）。RAステージI（RASI）ではE. coliとS. bovisの両方が優勢であり、RASI後やOA群ではS. bovisが減少していることが観察された。S. bovisは主にRA初期に機能し、E. coliはRAおよびOAの全発生段階を通じて重要である可能性が示唆された。以上のことから、E. coliとS. bovisはアスコルビン酸の分解を促進し、その結果、炎症性関節炎の発症を促進するのではないかと推測された。

補足資料
[gutjnl-2021-325209supp002.xlsx]
補足資料
[gutjnl-2021-325209supp003.xlsx]
全体として、我々は、腸内細菌叢がアスコルビン酸分解の促進を介して関節炎の進行を促進する可能性を示し、腸-関節軸に干渉することによって関節炎の発症を予防するアプローチの可能性を提供した。本研究の結果は、以下のような文脈で期待される。第一に、我々の研究は、将来の研究のための腸-関節軸の基準として、潜在的なマイクロバイオーム-代謝産物-関節炎のリンクのリザーバーを提供します。第三に、関節炎の炎症経路がCOVID-19で再検討されたことを考慮すると11、本研究のマイクロバイオーム-アスコルビン酸-炎症のリンクがCOVID-19の治療に貢献できるかどうかは、さらなる調査に値すると思われる。

倫理に関する記述
論文発表のための患者同意書
必要なし

倫理的承認
本研究は、山東第一医科大学第一附属病院倫理委員会の承認を得た（No.2017-02）。

参考文献
↵ Agus A , Clément K , Sokol H . 代謝異常の中心的な制御因子としての腸内細菌叢由来代謝産物。Gut 2021;70:1174-82.doi:10.1136/gutjnl-2020-323071 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33272977 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Zaiss MM , Joyce Wu H-J , Mauro D , et al . 関節リウマチにおける腸-関節軸。Nat Rev Rheumatol 2021;17:224-37.doi:10.1038/s41584-021-00585-3 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33674813 PubMedGoogle Scholar
↵ Pedersen HK , Forslund SK , Gudmundsdottir V , et al . 潜在的なメカニズム的リンクの同定のためのハイスループット「-オミックス」データセットを統合するための計算フレームワーク。Nat Protoc 2018;13:2781-800.doi:10.1038/s41596-018-0064-z pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30382244 PubMedGoogle Scholar
↵Nielsen HB , Almeida M , Juncker AS , et al . 参照ゲノムを用いない複雑なメタゲノム・サンプルのゲノムと遺伝要素の同定とアセンブル. Nat Biotechnol 2014;32:822-8.doi:10.1038/nbt.2939 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24997787 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Pattison DJ , Silman AJ , Goodson NJ , et al . ビタミンCと炎症性多発性関節炎の発症リスク：プロスペクティブ・ネステッド・ケース・コントロール研究。Ann Rheum Dis 2004;63:843-7.doi:10.1136/ard.2003.016097 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15194581 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵カーAC、マギーニS 。ビタミンCと免疫機能. Nutrients 2017;9:1211.doi:10.3390/nu9111211 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29099763 CrossRefPubMedGoogle Scholar
↵ Abrams E , Sandson J . リウマチ滑膜液に対するアスコルビン酸の効果。Ann Rheum Dis 1964;23:295-9.doi:10.1136/ard.23.4.295 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14178014 FREE Full TextGoogle Scholar
フロマーKW、シェフラーA、レハートS、他 ↵。遊離脂肪酸：リウマチ性疾患における潜在的な炎症性メディエーター。Ann Rheum Dis 2015;74:303-10.doi:10.1136/annrheumdis-2013-203755 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24285492 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
↵ Yew WS , Gerlt JA . 大腸菌K-12によるL-アスコルビン酸の利用：yjf-sgaおよびyia-sgbオペロンの生成物への機能割り当て。J Bacteriol 2002;184:302-6.doi:10.1128/JB.184.1.302-306.2002 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11741871 Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ . 関節リウマチの分類基準：American College of Rheumatology/European League against rheumatism collaborative initiative（米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会共同イニシアチブ）。Arthritis Rheum 2010;2010:2569-81.Google Scholar
↵ Schett G , Manger B , Simon D , et al . COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol 2020;16:465-70.doi:10.1038/s41584-020-0451-z pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32561873 CrossRefPubMedGoogle Scholar

訂正のお知らせ この記事はOnline Firstに掲載された後に訂正されました。また、図をわかりやすくするために差し替えました。

貢献者 YZとMCは研究の設計、データ解析、原稿執筆を行った。YZ、MC、LZ、LY、CZ、YZ、XZは、試料の採取、実験の実施、データ解析に参加した。LZ、KN、JHは本研究を監督し、原稿を修正した。

資金提供 この研究は、中国国家自然科学基金（助成番号32071465、82003766、31871334、31671374）、山東第一医科大学学術振興プロジェクト（助成番号2019LJ001）、科学技術省国家重点研究開発計画（助成番号2018YFC0910502）により資金提供されたものである。

競合利益 なしとした。

証明と査読 委託ではなく、外部査読。

補足資料 この内容は、著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited (BMJ)の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。本コンテンツは、BMJ Publishing Group Limited (BMJ)の審査を受けておらず、査読を受けていない場合があります。BMJは、コンテンツに依存することから生じるすべての責任および義務を負いません。コンテンツに翻訳物が含まれる場合、BMJは翻訳の正確性と信頼性を保証せず（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤投与量を含むがこれに限らない）、翻訳および翻案から生じるいかなる誤りおよび不作為に対しても責任を負わない。

その他のおすすめコンテンツ
メタゲノムおよびメタボローム解析の統合により、発症初期の大腸がんにおける腸内細菌由来の異なる表現型が明らかになった
Cheng Kongら、Gut、2022年
腸内細菌群のメタゲノム全関連研究により、日本人集団における関節リウマチの新規病因が明らかになった
岸川俊宏ら、Ann Rheum Dis、2020年
ab0085 肝-関節軸のキーファクターとしてのチグリコールニチン
H. Wangら、Ann Rheum Dis、2022年
高脂肪食誘発性糖脂質代謝異常モデルマウスにおけるメトホルミンの腸内細菌叢の変調
Haoran Wuら、Open Diab Res Care、2022年
ショットガンメタゲノミクスにより、強直性脊椎炎患者における潜在的な交差反応性細菌エピトープの濃縮、およびマイクロバイオーム構成に対するTNFi治療の影響が明らかになった
Jian Yinら、Ann Rheum Dis、2020年
潜在性動脈硬化症における腸内細菌：人口ベースのマルチフェノタイプ解析
Sibo Zhuら、Rheumatology誌
食事の多様性と腸内細菌、糞便代謝物、および宿主代謝との関連：2つの前向き中国人コホートからの結果
Congmei Xiaoら、アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション誌、2022年
P774 炎症性腸疾患患者とその近親者のメタゲノミクスとメタボロミクス
M. Vancamelbekeら、Journal of Crohn's and Colitis誌。
商業用豚コホートにおける腸内マイクロバイオームと飼料効率の関係の同定
Hui Jiangら、Journal of Animal Science誌
バイオセプト、CSFリキッドバイオプシー脳転移アッセイで初のFDA進出を準備中
プレシジョン・オンコロジー・ニュース、2021年