COVID-19に関連するリスク低減に関する多価不飽和脂肪酸の評価

2022年11月20日 10:53

Rev Bras Farmacogn. 2022; 32(1): 50-64. 2021年12月2日オンライン公開 doi: 10.1007/s43450-021-00213-x
PMCID：PMC8638948PMID：34876760
COVID-19に関連するリスク低減に関する多価不飽和脂肪酸の評価
Prodip Kumar Baral、# Mohammad Tohidul Amin、# Md. Mamun Or Rashid, and Mohammad Salim Hossaincorresponding author.
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要旨
多価不飽和脂肪酸と感染症との関連は、プールされた証拠によって伝えられている。エンベロープ型mRNAウイルスであるSARS-CoV-2もまた、多価不飽和脂肪酸と相互作用することが報告されている。本総説では、これらの多価不飽和脂肪酸の作用機序、免疫学、ウイルス感染時の影響について検討する。多価不飽和脂肪酸は、2つのSARS-CoV-2侵入ゲートウェイであるアンジオテンシン変換酵素-2と細胞プロテアーゼ膜貫通プロテアーゼセリン-2の機能に関連する脂質ラフトにおけるタンパク質複合体形成を制御している。α-リノレン酸は、臨床的に重要な2つのエイコサノイド、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の前駆体であり、ω-3脂肪酸の一種である。ドコサヘキサエン酸に由来するレゾルビン、プロテクチン、マレインは、炎症を抑制し、微生物の負荷を軽減する貪食作用を増強する。エイコサペンタエン酸由来の3系列プロスタグランジン、5系列ロイコトリエン、トロンボキサンA3は、抗炎症、血管拡張、血小板凝集抑制作用を示し、肺や心臓の既存疾患の抑制に貢献する可能性もあります。一方、ω-6リノール酸由来のアラキドン酸は、プロスタグランジンG2、リポキシンA4、B4、トロンボキサンA2などを増加させる。これらのサイトカインは炎症性で、免疫反応を高めるが、COVID-19の重症度を悪化させる。したがって、ω-3強化食品またはサプリメントの合理的な摂取は、COVID-19の合併症を軽減し、予防策になるかもしれない。

グラフィック・アブストラクト
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キーワード抗炎症、エフェロサイトーシス、免疫系、プロレゾルビン酸メディエーター、血小板凝集、ウイルス複製
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はじめに
コロナウイルス症-19（COVID-19）は、2019年12月から2021年7月までに全世界で1億9500万人以上の感染と418万人の死亡を要する（WHO 2020）。各国は、このとんでもないパンデミックに立ち向かうために近づいています。しかし、ワクチンの効果の低さ、ワクチン製造施設の不足、より毒性の強いSARS-CoV-2亜種の発生、世界のワクチン管理システムの困難、有効な抗ウイルス薬の開発不能など、さまざまな問題に直面しなければなりません（Johnson et al.2021年）。そのため、日に日にCOVID-19は多型感染で凶暴化している。そのため、発生から現在に至るまで、健康専門家は標準的な衛生管理を行い、栄養価の高い食品を摂取することでリスクを最小限に抑えることを提案しています（de Finger et al.2021）。栄養豊富な食事は、併発症のリスクを軽減し、体の免疫反応を高めるのに役立ちます。多価不飽和脂肪酸（PUFA）とは、骨格に二重結合を2つ以上含む脂肪酸のことです。乾燥油の特徴である必須脂肪酸など、多くの重要な化合物が含まれています。健康増進におけるそれらの極めて重要な役割は、十分に立証されています（Saini and Keum 2018; Sokoła-Wysoczańska et al.2018）。

α-リノレン酸（ALA）およびリノール酸（LA）は、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）、およびアラキドン酸（AA）などの他の臨床的に重要なPUFAを生じさせる2つの必須PUFAsである。それらは、身体のホメオスタシスに重要な役割を付与します（Saini and Keum 2018）。オメガ3（ω-3）PUFAの食事補充は、肥満、炎症、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、糖尿病、メタボリック症候群、神経・神経精神疾患、眼疾患における臨床状態を改善し、胎児の神経発達を助ける（Yashodhara et al.2009）。一方、ω-6 (ω-6) PUFAsに由来するエイコサノイドは炎症反応を促進し、食品中のω-6とω-3の比率が増加すると慢性炎症性疾患において増加する可能性があることが確認されている (Patterson et al. 2012)。

それにもかかわらず、最近のプールされたエビデンスでは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心血管疾患（CVD）、がん、脳血管障害（CVA）、糖尿病、高血圧、慢性腎臓病などの慢性疾患がCOVID-19患者における重症度と関連があることが一貫して報告されています（Baral et al.2021）。そこで、多価不飽和脂肪酸は、これらの併存疾患のリスクを軽減し、COVID-19陽性例の健康を改善するために不可欠な役割を果たすと考えられる（Asher et al.2021）。さらに、AA、EPA、DHAの抗炎症代謝物は、リポキシン、レゾルビン、プロテクチン、マレシンなどの特殊なプロリゾルビンメディエーター（SPM）として総称され、炎症を抑制する。マクロファージや他の免疫細胞の貪食作用が増強されると、微生物の負荷が減少し、治癒プロセスが促進される（Das 2020）。本総説は、COVID-19の重症度を軽減するためのPUFAの効果と合理的な選択を、考えられるメカニズムとともに実証することを目的としている。

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検索戦略
本研究は、COVID-19患者における多価不飽和脂肪酸のあらゆる可能性のある結果の積み重ねに主に焦点を当てた。そして、COVID-19発生以前に発表されたウイルス感染症における脂肪酸の役割に関する複数の文献を参照し、その結果を分析・支持した。2021年5月15日から2021年6月30日までに、PubMed、Google Scholar、Web of Scienceのデータベースから、前向き試験と後ろ向き試験の両方と支持論文を、英語を用いて拾い上げた。より頻度の高い検索キーワードは、"polyunsaturated fatty acids" または "omega-3" または "omega-6" または "PUFAs" と "COVID-19" または "coronavirus" または "SARS-CoV-2" または "severe acute respiratory syndrome-2" であった。1980年代から2021年6月30日までにピアレビュージャーナルで発表された論文からデータを収集しました。

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考察
分類について
片末端にカルボキシル基、もう片末端にメチル基を持つ炭化水素は、化学的には脂肪酸として知られています。炭素数で表した鎖の長さ、炭素-炭素二重結合（不飽和）の数、二重結合の位置など、実質的な特徴はほとんどなく、脂肪酸の生物学的反応性を決定する（Patterson et al.2012）。ヒトの生理機能では、ほとんど合成できない脂肪酸を合成することができる。これらの特徴により、酸は4つに分類される（Fig.1）。一般的な「多価不飽和脂肪」という概念は、不飽和度が複数あることだけを示しているが、その性格や機能は、上記のすべての特徴に依存する。

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図1
脂肪酸の分類

脂肪酸はその鎖長により、短鎖脂肪酸（SCFA）（C2-6）、中鎖脂肪酸（MCFA）（C6-12）、長鎖脂肪酸（LCFA）（C12-18）、超長鎖脂肪酸（>18）（VLCFA）に分類される。LCFAsとVLCFAsは植物や動物に多く存在するが、SCFAsとMCFAsも比較的少量存在する（Schönfeld and Wojtczak 2016）。SCFAsとMCFAsは、主に一部の植物油や牛乳に含まれるトリグリセリドに含まれている。さらに、SCFAは、ヒト及び他の哺乳類の腸内において、非デンプン多糖類及びアミラーゼ耐性デンプンの細菌発酵によって生成される（Wongら、2006）。LCFAは通常、遊離脂肪酸または炭素数が偶数の不飽和脂肪酸と呼ばれる。動物または植物でアセチル-CoAから合成され、その後β酸化反応により分解される（Kaneko et al.） VLCFAは、いくつかの生化学的反応によって、親となる炭素数18の分子から派生している（Agostoni and Bruzzese 1992）。

第二の分類方法は、不飽和の度合いである。不飽和結合を持たない脂肪酸は、飽和脂肪酸（SFAs）と呼ばれる。オレイン酸のように二重結合を一つしか持たないFAはごくわずかで、一価不飽和脂肪酸（MUFAs）、例えばオメガ7やオメガ9脂肪酸と呼ばれる。天然に存在するFAのほとんどは、複数の不飽和二重結合を持ち、一般に多価不飽和脂肪酸として知られている（Agostoni and Bruzzese 1992; Saini and Keum 2018）。メチル末端（分子の反対側）から始まる最初の二重結合をカウントしてFAを分類し、ω、ω、またはn - FAと表記します。すべての不飽和脂肪酸は、この分類により、ω-3、ω-6、ω-9の3つのファミリーで特徴づけられます。α-リノレン酸（ALA, 18:3, n-3; C18H30O2）とリノール酸（LA, 18:2, n-6; C18H32O2）は、人体内で合成できないFAで必須脂肪酸（EFAs）と呼ばれる一方、その他のFAは非必須FAsとして知られています（Yashodhara et al.2009）。

臨床的に重要なPUFAs
必須 PUFA の ALA と AA はヒトで生成できないため、親 PUFA とみなされる。一方、エイコサペンタエン酸 (EPA, 20:5, n-3), ドコサヘキサエン酸 (DHA, 22:6, n-3), γリノレン酸 (GLA, 18:3, n-6) はそれぞれ ω-3 とω-6 系の内生的非必須 PUFA とされる。ALA と LA は、組織内の ω-3 および ω-6 LC-PUFAs 濃度を維持する上で重要な役割を担っている (Barceló-Coblijn and Murphy 2009)。しかし、EFAs が不足すると、病態生理学的に ω-9 PUFAs の合成量が増加する (Burdge 2011)。PUFA は、リポタンパク質濃度、血圧の調節、膜酵素と受容体の機能、膜流動性、エイコサノイド産生の調節、ミネラルの代謝に幅広い有益な作用を及ぼす（Simopoulos et al.1999）。さまざまなPUFAのうち、ω-3脂肪酸とω-6脂肪酸は特定の組織で合成・蓄積され、臨床的に重要な役割を担っています（Saini and Keum 2018）。

ω-3 PUFAs ω-3 PUFAsシリーズの最初のメンバーは、オール-シス-9，12，15-オクタデカトリエン酸（α-リノレン酸、ALA 18：3）である。ALAから派生したより重要なω-3 PUFAは、all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic (EPA 20:5), all-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoic (DPA 22:5), all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic (DHA 22:6) です (Fig. 2)。EPAやDHAは、シクロオキシゲナーゼ（COX-1、COX-2）、リポキシゲナーゼ（5-LOX、15-LOX）、エポキシゲナーゼ（チトクロームP450、CYP450）などの酵素によって酸化され、エイコサノイドと呼ばれる生理活性シグナル脂質が生成されます。
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Fig.2
臨床的に重要な多価不飽和脂肪酸ファミリー：ω-3、ω-6とヒトの病態生理に関連するメンバー；COX、シクロオキシゲナーゼ；LOX、リポキシゲナーゼ；EH、エポキシドハイドロラーゼ

エイコサノイドは一定の比率で生成されるわけではない。しかし、生合成後、エステル化されたEPAとDHAは中性トリグリセリドやリン脂質に貯蔵され、必要な時に、エイコサノイドや他の自己脂質の形成に動員されることが可能である。COX-2はEPAをシリーズ3のエイコサノイド（PG B3、D3、E3、I3、TXA3）に、5-LOXはシリーズ5のエイコサノイド（LT B5、C5、D6）に動員する（Calder 2003; Sabater et al.2011）。これらは、血管拡張や血小板の凝集を抑制する抗炎症性メディエーターである。さらに、DHAは炎症時にリポキシン、レゾルビン、プロテクチン、マレシンなどのSPMを代謝する（Scheme（Scheme11））。

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スキーム1
アスピリンは、ドコサヘキサエン酸（DHA）から特殊な解決促進メディエーターの生合成を活性化する。アスピリンはプロスタグランジンの生合成を阻害するだけでなく、アスピリントリガー型レゾルビン（AT-RvDs）およびリポキシン（AT-LXs）などの、抗炎症およびプロレゾルビンメディエーター（AT-SPM）と呼ばれる内因性脂質の産生を刺激する。

SPMは、好中球の浸潤の制限や停止、ケモカインやサイトカインの制御、好中球のアポトーシス誘導、マクロファージによるエフェロサイトーシス（アポトーシス細胞が貪食細胞によって除去される過程）などの解決過程を開始する。マクロファージが古典的活性化細胞（M1）から交代的活性化細胞（M2）へと変化し、非アポトーシス細胞が血管系やリンパ管に戻され、治癒が始まる。これらの事象は、ホメオスタシスバランスへの適切な復帰を促進する（Parkら2020；Lee 2021）。例えば、レゾルビンD1（1）とD2（2）は、傷害における炎症の解消と臓器損傷の保護に寄与する（Duffieldら、2006；Spiteら、2009）。さらに、レゾルビンD1は、壊死細胞の標的化とクリアランスを促進する（Gerlachら、2020）。もう一つの抗炎症メディエーターであるレゾルビンD6（3）は、神経の再疎通と感染後の治癒を誘導する（Pham et al.2020年）。また、ニューロプロテクチンD1（4）は、脳卒中、網膜変性、アルツハイマー病などの病態において、酸化ストレスを軽減する抗炎症メディエーターである（Bazan 2005; 2009）。さらに、マレシンMaR1（5）およびMaR2（6）は、創傷治癒における抗炎症および解決促進因子として作用する（Wang et al.2015；Tangら2018）。Ma R1は、制御性T細胞のデノボ生成を促進し、2型自然リンパ球と相互作用してTGF-β依存性サイトカイン産生を抑制し、肺の炎症を効果的に抑制し、肺線維症を減衰させた（Li et al.2020年）。リポキシンA4（7）およびB4（8）は、その受容体であるALX/FPR2の活性化を通じて頂乳頭の幹細胞の免疫抑制活性を介して炎症反応を減衰または防止する（Gaudin et al.）

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ω-6 PUFAs ω-6系の親型オール-シス-9,12-オクタデカジエノイン（リノール酸、LA、18：2）は、2つの重要なPUFA、オール-シス-8，11，14-アイコサトリエノイン（ジホモγリノレン酸、DGLA、20：3）およびオール-シス-5，8，11，14-アイコサテトラエン（アラキドン酸、AA、20：4）を生成している。シリーズ1のプロスタグランジンPG（PGE1、PGF1、トロンボキサンA1）およびシリーズ3のロイコトリエン（LT）、例えばLTA3、LTC3、LTD3は、それぞれ酵素COXおよびLOXによって生成される（Yashodhara et al.、2009）。EPAやDHAと同様に、AAはエステル化された状態で貯蔵され、ホスホリパーゼA2（PLA2）によって動員されエイコサノイドを形成する。COX-2はAAをシリーズ2のエイコサノイド（PGA2、PGE2、PGI2、TXA2）へと変換する。同様に、シリーズ4のエイコサノイド（LTB4、LTC4、LTE4）はAAからリポキシゲナーゼ（5-LOX）により合成される（Fig.2）。さらに、様々なヒドロペルオキシおよびヒドロキシルエイコサテトラエン酸（HPETEおよびHETE）誘導体やリポキシンA4もAAから生成される（Schmitz and Ecker 2008）。
DGLAとAAからの細胞シグナル分子の多くは、炎症性、血管収縮性、血小板凝集性、疾患促進性のものである（Robinson and Stone 2006）。しかし、炎症性調節の場合、PGE2は炎症促進および抗炎症の両方の役割を発揮する。PGE2はCOX-2および15-LOXを誘導し、それぞれ炎症性IL-6および抗炎症性リポキシンを生成する（Serhan et al.2003）。一方、PGE2の5-リポキシゲナーゼ阻害は、炎症性シリーズ4LTレベルを低下させる（Levyら、2001年）。

COVID-19感染におけるPUFAsの役割
PUFAs は人体の各臓器・組織の細胞活動に不可欠な役割を担っている。構造的・生理的意義のあるPUFAは，感染症や炎症などの病態に有益な効果を発揮する。COVID-19が呼吸器の重大な炎症を伴うウイルス性疾患であることを考えると、PUFAの補給が有益である可能性がある（Lee 2021）。研究証拠に基づく PUFA 補給の潜在的な有益な効果を図 3 に描いている。

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図3
重症 COVID-19 患者における PUFA 補給の潜在的な有益性。PUFAs, 多価不飽和脂肪酸; SPM, 特殊なプロ・リゾルブ・メディエーター; NF-κB, 核因子カッパB; COPD, 慢性閉塞性肺疾患; ACE-2, アンジオテンシン変換酵素-2

呼吸器系における役割必須のPUFAであるω-3およびω-6は、慢性炎症および感染過程を含む呼吸器の健康に潜在的に影響を与える炎症反応を調節する（Lemoineら、2020年）。しかし、PUFAs（特にω-3）は、血液レオロジー、宿主-微生物相互作用、および肺のサーファクタント産生に影響を与える（Knapp、1995年）。そのため、一般的にPUFAは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、アレルギーなどの肺疾患を予防するための必須栄養素と考えられている。しかしながら、これらの呼吸器系への作用の正確な様式は、主に未知のままである。ω-3 PUFAからのプロテクチン、レゾルビン、およびマレシンなどのSPMは、ω-6 PUFAの炎症促進メディエーターに対して気道好酸球性炎症を逆調節し、in vivoで炎症の解消を促す（宮田と有田2015）。
2つの研究では、6ヶ月から5歳までの乳幼児または小児における食物脂肪酸の補給が、1.5歳の時点で喘鳴の有病率を減少させ、気管支拡張薬の使用を少なくすることが示された（Mihrshahi et al.2004）。さらに、このような臨床介入は、3歳における咳アレルギー感作の有病率を減少させたが、喘息の有病率に対する効果は観察されなかった (Damsgaard et al. 2007)。ω-3 PUFAsを補給した他の臨床研究では、運動選手や喘息患者の成人において、多形核細胞からのLTの産生が減少し、運動後の気管支収縮が減少しました（Mickleborough et al.、2006年）。ω-3リッチサプリメントに関する別の研究では、介入前後の呼気NOレベルに対する有益な効果と抑制効果を明らかにしました（Schubertら、2009年）。

Masclansら（1999）は、21人のARDS症例の48時間以内の末梢動脈、肺動脈、静脈系におけるTXB2、PGF1α、LTB4の血漿レベルを測定しました。ARDS患者では、健康な対照群と比較して、エイコサノイドがかなり有意であった。さらに、生存者は非生存者に比べて、全身の肺動脈で高いエイコサノイドレベルを示した。しかし、Aunerらは、LTB4濃度が呼吸器系疾患を持つ患者でかなり顕著であることを示し、LTB4レベルが肺炎、ARDS、呼吸不全、肺塞栓症などの呼吸器系疾患の生化学的マーカーであると説明している（Aunerら、2012）。別の研究でも、炎症性エイコサノイドLTB4が、肺損傷と重症ARDS患者の間の相関メディエーターとして観察された（Masclansら、2007）。したがって、これらの研究は、呼吸器の健康とPUFAsの間の明白な関係を描き、おそらくω-6 FAsファミリーの効果は、ω-3 FAsによって反対されています。

ウイルスの複製に対する役割長鎖および超長鎖のPUFAであるEPA、DHA、AA、ALAは、ウイルスの侵入、局在化、新しいコピーへの複製に対する免疫学的防御において重要な役割を果たす（Calder et al.2020）。PUFAは、膜リン脂質の構成成分であるため、膜の流動性や脂質ラフトにおけるタンパク質複合体形成などの膜機能を制御することができる。SARS-CoVの侵入口となるアンジオテンシン変換酵素-2（ACE2）および細胞内プロテアーゼの膜貫通型プロテアーゼセリン-2（TMPRSS-2）は、脂質ラフトに最も多く存在する（Ballout et al.2020）。ACE2およびTMPRSS2の発現、安定性および酵素活性は、脂質ラフトおよび非ラフトドメインの量とサイズに影響される可能性がある。Vero E6 細胞を用いた研究では、SARS-CoV の侵入に脂質ラフトが関与することが示され (Lu et al. 2008)、また Glende らによる別の研究では、脂質ラフトの調節により ACE-2 によるウイルス侵入が抑制されることが示唆されている (Glende et al. 2008)。他のPUFAと比較して、DHAは脂質ラフト形成に関与する最も強力な脂肪酸である（Wassall et al.2018）。
炎症性刺激物質における細胞の代謝的再プログラミングは、繰り返し起こる事象である。転写因子ステロール調節要素結合タンパク質（SREBP）とその異性体は、ウイルス感染した場合、細胞内の代謝を再プログラムされる。正常および病的な細胞活動に影響を与える多数のシグナルに関連する酵素を含む生体分子の調節は、長鎖ω-3脂肪酸に有利である。ウイルスの戦略の一つは、宿主の脂質代謝を再プログラムして、ウイルスの複製膜形成に必要な十分な脂質分子を供給することである。MERS-CoVが宿主細胞の脂質代謝に影響を与え、de novo SREBP依存性脂質生成経路をリモデルする1つの方法は、豊富な循環脂肪酸を維持することである（Yuan et al.2019）．また、SREBPはフラビウイルス感染時に活性化することが示されている（Pombo and Sanyal 2018）。これを受けて、ウイルス感染に対する治療介入として、SREBP ½を標的とした治療法が考案されています。EPAやDHAのようなω-3 PUFAは、SREBP1の不活性型から活性型成熟型への変換をブロックし、SREBP-1cのmRNAの分解を促進するので、ウイルスの活性化機構を防ぎ、その複製期間を短縮できると考えられる。この抑制の結果、成熟型SREBPの細胞内濃度は全体的に低下し、脂質生成遺伝子コード、特にアセチル-CoAカルボキシラーゼ、脂肪酸合成酵素、ステアロイル-CoAデサチュラーゼは減少する（Deckelbaum et al.、2006）。ウイルスは、C型肝炎ウイルス（HCV）によるヒト肝細胞の脂肪酸産生の活性化、デングウイルスによる肝細胞の細胞内脂質貯蔵量の消費など、宿主細胞の代謝に大規模な変化を引き起こすことがある（Matheson et al.）

炎症に対する役割 PUFAは、膜リン脂質の構造的完全性と柔軟性に極めて重要である。実験用マウスから採取したリンパ節や脾臓リンパ球などの免疫細胞は、しばしばPUFAをAAとして15～20％含み、EPAやDHAは比較的少ない（Calderら、1994）。これらの動物の飼料の脂肪酸の組成を調節すると、その免疫細胞の脂肪酸含量に変化が生じ、したがって、AA、EPA、またはDHAを強化した飼料は、免疫細胞におけるこれらのPUFAの蓄積を改善する（Petersonら、1998年）。PUFA はまた、遺伝子発現に影響を与え、サイトカインのような脂質メディエーター産生のための構成要素を提供する (Calder, 2001)。ウイルス刺激による炎症に対するAAカスケードの役割はよく知られているが、一方、EPAおよびDHA由来のエイコサノイドは抗炎症の可能性を秘めている（Riponら、2021年）。生理的あるいは病理的事象によって引き起こされるPLA2酵素活性は、炎症の促進段階において、炎症性サイトカインの発現のためにAAを動員する結果となる（Innes and Calder, 2020）。図2に表されるように、COX、LOX、チトクロームP450（CYP450）という3つの個別酵素が、AAの炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインへの酵素的酸化に関与している。ω-6 PUFAは、炎症促進局面を活性化することが示されているといえる。次に、冒された細胞や組織が恒常性維持プロセスとして回復しようとするのが炎症の解消期であり、ω-3 PUFAは炎症部位でこの解消期を刺激することができます。
炎症解消の主要な前駆物質は、EPAとDHAである。Calderは、EPAやDHAなどのω-3 PUFAが体内で好中球の細胞膜のリン脂質層に取り込まれ、PG、LT、マレシンなどの様々なメディエーターを生成することを実証した。その結果、傷害を受けた場合、これらの細胞膜の副産物は、西洋食でより頻繁に見られるAAやLAのようなω-6 PUFAよりも少ない炎症誘発性メディエーターを生成することができます（Calder 2011）。レゾルビン、マレシン、プロテクチンと呼ばれるEPAおよびDHAを介したSPMは、NF/kB経路を減少させることによって炎症性サイトカインの合成を阻害する（Basil and Levy 2016）。EPAとDHAから合成されるEシリーズおよびDシリーズのレゾルビンは、損傷組織における白血球の浸潤を減少させることにより潜在的な抗炎症活性を有し、一方、DHA由来のマレシンは好中球のマクロファージ貪食を誘導することにより炎症を解決することができる（Rius et al.2012）。西洋の食事は、多くの疾患の病因を高めることができる高いω-6/ω-3比を持つ素因があり、また米国の成人と子供は、不十分な量のDHAとEPAを消費しています（Sheppard and Cheatham 2018）。さらに、実験室研究では、ω-3 PUFAの抗炎症作用はω-6対応によって阻害されることが示唆された（Innes and Calder 2018）。Morinら（2014）は、別のマイナーなω-3 PUFAであるドコサペンタエン酸（DPA）が、肺の炎症解消に重要であると示唆しました。

膨大なin vivoおよびin vitroの研究が開始され、PUFAの抗炎症の役割が強調されました。無菌性腹膜炎およびマウス多菌性敗血症状態へのω-3 PUFAエマルションを用いた1つの研究は、好中球の浸潤および炎症性メディエーター合成を減少させることによる潜在的抗炎症活性を示した（Körner et al.2018）。Saedisomeoliaら（2009）が、ライノウイルスという名前のウイルスによって誘発された気道上皮細胞の炎症におけるAA、DHA、およびEPAの抗炎症性潜在能力を特定するために行った別の研究では、DHAが気道上皮細胞からのIP-10の放出およびIL-6の放出を著しく減少させることが実証されました。抗炎症作用のメカニズムは、AAからのエイコサノイド合成の抑制と細胞性免疫機能の低下である。血液透析患者を対象に3ヶ月間実施された臨床試験では、DHAとEPAの追加摂取により、炎症のバイオマーカーであるCRP（C反応性タンパク質）の血清レベルが低下することが示されました（Saifullah et al.2007）。EPAとDHAを補給することで、血中脂質、血球、その他の組織部位における両脂肪酸が強化されることが示されている。Gerlingら（2019）が開始した別の臨床試験では、健康な若い男性に3g EPA + 2g DHA/日相当の魚油を12週間補給すると、ミトコンドリア膜と筋肉全体のω-3 PUFA含有量が増加し、同時にω-6/ω-3の比率が減少することが示されています。全体として、この研究の結果は、食事にDHAとEPAを取り入れることで、エイコサノイド合成のためのAAレベルを低下させ、抗炎症性を誘発することができることを表している。

De Souzaら（2020）による8週間の臨床研究では、肥満の2型糖尿病患者に1.44gのEPAと0.96gのDHAを強化した魚油を補給すると、炎症バイオマーカー（IL-1β、IL-6、TNF-α）レベルが低下することが実証された。白血球の化学走性の抑制、細胞接着分子の発現および白血球-内皮接着性相互作用の減少、脂質ラフトの遮断、核因子カッパB（NF-κB）の活性化不能、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）の活性化、Gタンパク結合受容体（GPCR）への結合が、EPAおよびDHAの抗炎症作用の基礎的尺度として示されています。ここでも、EPAとDHAの酵素酸化によるレゾルビン、マレシン、プロテクチンなどのSPMの合成は、経内皮好中球の移動とケモカインおよびサイトカインの生成を中断することによって炎症を解決できる（Calder 2013）。腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-17、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ケモカインCXCL-10（IP-10）などの炎症バイオマーカーがあります。monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and macrophage inflammatory protein-1α ( MIP-1α) は、臨床研究において、入院し集中治療を必要とするCOVID-19患者の血漿で上昇することが示された(Costela-Ruiz et al. 2020; Huang et al. 2020)。さらに、炎症性TNF-αとIL-6は、基質LAとALAからAA、EPA、DHAを合成するために必要なデサチュラーゼを適宜ブロックする。また、COVID-19感染時には、炎症性TNF-αやIL-6が過剰に発現し、細胞レベルでAA、EPA、DHAが不足する。その結果、リポキシン、レゾルビン、プロテクチン、マレシンなどの抗炎症メディエーターの合成速度が低下してしまうのです。この場合、PUFAを含む食事やサプリメントは不足分を補い、炎症の解消を助けると同時に、重度のCOVID-19（Das 2019）におけるサイトカインストームを防止することができるのです。

免疫系における役割 PUFAは、免疫系の機能において重要な役割を担っています。様々な飽和および不飽和脂肪酸は、免疫細胞のエネルギー生産のための燃料となります。 ω-6 PUFAは、AAと同様に、物理的および生化学的機能を支える細胞膜リン脂質の最も重要な成分の1つです。別の言い方をすれば、PUFAs は、遺伝子のシグナル伝達プロセスにおいて可能性を持ち、その結果、細胞機能を制御している。AA、DHA、EPA などの様々な PUFA は、PG、LT、リポキシン、レゾルビン、タンパク質などの様々な機能性エイコサノイドを合成する前駆体として機能する。その結果、サプリメントやその他の刺激によって膜リン脂質構造のPUFA組成が変化すると、免疫系の機能が変化します（Calder 2001; Innes and Calder 2018）。
リンパ節や脾臓リンパ球などの免疫細胞リン脂質は、脂肪酸として最も高い（15-20％）濃度のAAを含み、このため、このω-6 PUFAは、微生物感染や細胞傷害などの外部刺激によって合成が加速するエイコサノイドの主要前駆体と考えられています（Calder et al 1990, 1994）。AAを介した様々な炎症性エイコサノイドのうち、PGE2およびLTB4が優勢である。AAを介した炎症性エイコサノイドの合成は、炎症細胞（PGE2合成は単球系細胞で優勢、PGD2は肥満細胞で優勢）と刺激の性質に依存する。増加したEPAおよびDHAが細胞膜に取り込まれると、PGE2などのAA由来のエイコサノイドメディエーターの産生が減少することは、十分に立証されている。Petersonら（1998）は、ラットにEPAおよびDHAを強化した餌を与えると、免疫細胞膜リン脂質中のAA含量が変化し、その主要な前駆体であるPGE2産生量も変化することを示唆した。これは、基質となるAAの利用可能性が低下し、AAの代謝過程が阻害されることが一因である。一方、健康なヒトにAAを1.5 g/日の量で経口投与すると、末梢血単核細胞によるPGE2およびLTB4の合成が上昇した（Kelley et al.1998）。EPAはCOXおよびLOX酵素の基質として作用するので、もしEPAを膜リン脂質に取り込むことができれば、EPAを介したエイコサノイド（5系列LTおよびPGE3）合成が免疫細胞において促進されることになる。Grimmら（2006）およびWachtlerら（1997）は、ω-3強化魚油の補給が好中球からの5系列LTsの生産を増加させることを示唆し、研究証拠がこの仮説を支持している。

病原体や異物に対する免疫反応の基本的な段階は、貪食である。このプロセスは、最終的に、病原体または補足的あるいは抗体でコーティングされた病原体の貪食胞が表面受容体に結合し、その後、病原体の周りの細胞膜が侵食されることを含んでいます。貪食はまた、微生物に反応して獲得免疫を開始する。さらに、貪食細胞膜のPUFA含量レベルは、免疫細胞の貪食能力に実質的な役割を担っている。いくつかのin vitroおよびin vivoの研究アプローチがこの声明を裏付けている。マクロファージによる外来病原体の取り込みは、飽和および不飽和脂肪酸の取り込みと取り込みに大きく影響されることが示唆されている（Calderら、1990）。PUFA の取り込みが多いほど、食細胞による貪食活性が高くなる。健康なボランティアから得たヒト末梢血単核細胞を用いて行われた研究では、全体の約80％の好中球と25％の単球が活性化していることが示唆されている。それらの細胞の貪食活性は、膜リン脂質中のPUFA組成と高い相関があった。好中球と単球の貪食活性はともに、総 PUFA 含有量、総 ω-6 PUFAs および総 ω-3 PUFAs と正の相関があったが、パルミチン酸含有量および飽和 PUFAs 比とは負の相関があった (Samantha Kew et al. 2003a, b). 免疫細胞の貪食活性とω-6/ω-3脂肪酸比には負の相関があることから、ω-3 PUFAは貪食活性を向上させる可能性があると考えることができる。健康なボランティアを対象とした臨床研究の結果もこれを裏付けており、ω-3 PUFA（DHA＋EPA）の混合物を1.5g/日の量で投与すると、好中球の約40％、単球の200％の食作用が改善するとしています（Kew et al.2003a, b）。

T細胞の機能とシグナル伝達もまた、PUFAsの影響を強く受けている。この背景にあるメカニズムは、(i)T細胞の機能に影響を与える炎症性サイトカイン合成レベルの変化、(ii)細胞膜の物理的構造の変化、(iii)遺伝子シグナリングの変化、(iv)脂質ラフトへの影響（Milesら 2003; ZeydaとStulnig 2006）である。In vitroの研究では、魚油の補給は、T細胞の主要なシグナル伝達イベントであるホスホリパーゼC-λ1のリン酸化を変化させることが示唆されている（SandersonとCalder 1998）。マウスを使った別の研究でも、T細胞の増殖とIL-6の産生が減少することが示されたが、ヒトのT細胞のリピッドラフトがPUFA補給によってどの程度調節されるかは、まだ研究されていない（Fan et al.2004）。

抗原提示細胞（APC）は、主要組織適合性複合体（MHC）タンパク質を介して膜表面に抗原を発現する細胞であり、この複合体は T リンパ球細胞によって認識される。MHC-1とMHC-2は、病原体を介した抗原のT細胞への提示に関与し、結果としてAPCを死滅させる。Calderら（2007）によるin vitroの研究では、APCがEPAまたはDHAに曝露されると、MHC IIを介した抗原提示および発現が減少することが示唆されている。Sandersonら（1997）は、魚油を投与したラットにおいて、樹状細胞MHC-2の発現が低下していることを見出し、これはT細胞による抗原提示の低下と相関していることを明らかにした。別の in vitro 研究では、MHC-1 発現に対する PUFAs（AA, DHA）の影響を調べ、PUFAs に曝露すると MHC-1 発現が減少し、その影響は濃度感受性であると結論付けた（Shaikh and Edidin 2007）。AAとDHAのMHC-1発現抑制作用に関するこれらの知見は、PUFAが抗原提示を減少させるメカニズムに関する洞察を与えるが、EPAは検討されていない。

血小板凝集における役割 PUFAは、血小板の構造と機能に大きな影響を与える。ω-3およびω-6 PUFAsの補給は、細胞膜のリン脂質組成を変化させる可能性があります。その結果、血小板の凝固または凝集機能が低下し、凝固障害または心血管合併症を持つ患者に利益をもたらす可能性があります。Adiliら（2018）による、血小板機能に対するさまざまなPUFAの役割に関するin vivoおよびin vitro研究のレビューでは、上記の声明に同意しています。これは、脂肪酸をオキシリピン生成物に変換する血小板の代謝酵素COX-1、12-リポキシゲナーゼ（12-LOX）、CYPにPUFAが作用するためです。これらのオキシリピン生成物は、血小板の凝集と血栓症の機能を制御している。Barre と Holub (1992) は、AAが血小板の主要な脂肪酸成分 (13.5%) であり、凝固プロセスを促進する様々なPGを合成することを実証した。しかし、EPAやDHAのようなω-3脂肪酸の補給は、血小板の膜リン脂質中のAA組成を調整し、AAを介した凝固機能を低下させることができる。EPAを補給した健康なボランティアに対する別の28日間の研究では、血小板の機能が有意に低下したと述べられているが、DPAにはそのような機能はない（Park and Harris 2002）。
COVID-19の重症例では、血管内凝固がよく目立ちます。COVID-19患者183名を対象とした研究では、かなりの割合で感染から回復せず、回復した患者に比べDダイマー、プロトロンビン時間、フィブリン分解産物が有意に高く、アンチトロンビン、フィブリノゲンが低いことが明らかになりました（Tang et al.2020）。ここでもCOVID-19患者では、急性心筋梗塞が特に顕著で、重篤な臨床転帰と相関している（Huang et al.2020）。しかし、入院中のCOVID-19患者で気づいた心不全例（23％）は、すべて既存の心筋症ではありませんでした（Zhou et al.2020年）。動脈内凝固や血栓症は急性心筋炎の発症を促進する可能性がある。これらの問題を考慮し、重症のCOVID-19患者には抗凝固剤（ヘパリンなど）を積極的に使用することが推奨されています（Tang et al.2020年）。

COVID-19患者において、適量のω-3脂肪酸はヘパリン様機能を発揮することも可能です。WanderとPatton（1991）が行った研究は、ω-3脂肪酸の消費とCOVID-19凝固障害の改善との相関を裏付けています。彼らは、健康なボランティアがEPA含有魚のサケ＋ギンダラ＋ヒラメ＝200g/日を18日間適度に摂取することにより、出血時間の増加、血小板EPA含量の増加、血小板凝集の減少が見られたことを実証している。COVID-19重症例におけるPUFA補給の血栓症に対する効果については、まだ実質的な臨床研究は行われていないが、プラスの効果が大いに期待される。

COVID-19の併存疾患における役割感染症の併存疾患は、感染の可能性と重症度を高める。COVID-19では、慢性呼吸器疾患、循環器疾患、高血圧、糖尿病、悪性腫瘍、腎臓病が最も影響力のある病的状態であることが示唆されている。PUFAs に関する驚異的なレポートは、ダブルスタンダードを伝えるものもあるが、これらの罹患にポジティブな影響を与えることを実証している。PUFAs は抗炎症作用と抗酸化作用を併せ持つ。したがって、COPDのような慢性呼吸器合併症を改善することが言及されている。120,175人を対象とした2つのコホート研究により、魚の摂取はCOPDのリスクと負の相関があることが明らかにされました。それにもかかわらず、脂肪酸とω-3 PUFAの影響は有意ではありませんでした（Varraso et al.2015）。別の研究では、ω-3脂肪酸のタバコを吸う人のCOPDに対する影響を示し、量に依存した形でリスクとの逆相関を示しました（Shaharら、1994）。しかし、興味深いことに、ω-3と同様に、ω-6 PUFAについても、いくつかの研究によってCOPD予防の疫学的根拠が矛盾なく報告されています（Hirayama et al.2010; Varraso et al.2015 ）。
1970年代、初めてグリーンランド・エスキモーが、典型的な西洋食を摂取する集団よりも心血管疾患（CVD）の有病率が低いことを報告しました。この研究は、海洋食品に含まれるω-3 PUFAsシリーズの存在が、血小板凝集性の低下によって虚血プロセスを防ぐという、魚の摂取と心臓保護との関係を描いた（Dyerberg and Bang 1979）。最近の包括的レビューでは、ω-3 PUFAによるCVDリスクの有意な減少が認められ、RR（95％CI）は0.89（0.82-0.98）から0.90（0.85-0.96）でした（Chareonrungrueangchai et al.2020）。また、ω-3効果に関するメタアナリシスによるプールされた推定値は、対照群と比較して冠動脈心疾患および心筋梗塞のリスクを減少させた（Hoang and Kim 2020）。米国で28,100人の女性を対象とした無作為化対照試験では、食事によるω-3およびω-6 PUFSは高血圧のリスクと関連がないことが証言されている（Wang et al.2010）。一方、ごく最近の研究では、DHAとEPAの血管拡張作用が最終的に血圧を低下させることが報告されています（Bercea et al.2021）。

さらに、いくつかの研究では、PUFAが糖尿病を予防し、化学的に誘導された糖尿病動物における酸化ストレスを減衰させることができると報告されている（Suresh and Das 2003）。アジア人は欧米人に比べ、魚や海洋性ω-3系PUFAをより多く摂取している。したがって、アジア人は欧米人よりも糖尿病のリスクが低く、同じ所見をRice Bradleyが述べている（Bradley 2018）。様々なコミュニティからの情報が少ないにもかかわらず、PUFAと末期腎臓病の関連を示すことができなかった研究はほとんどありません（Malhotra et al.2016）。悪性腫瘍については、Donat-Vargasら（2017）が、EPA-DHAの摂取により悪性黒色腫のリスクが80％低下すると報告している。一方、57例を対象としたメタ分析では、ω-3 PUFAとさまざまな種類の悪性腫瘍との間に有意ではない、弱い関係が報告されています（Lee et al.2020）。

安全性に関する考察
ω-3 と ω-6 の PUFA は、栄養不足を防ぐために毎日の食事カレンダーに入れるべき必須栄養素である。PUFAsの最適な1日の必要量はまだ不明であるが、非常に高い摂取量には副作用のリスクが伴う可能性がある。臨床的な介入は、ω-6 PUFAsの大量摂取が生体内の脂質過酸化を促進するという考えを支持している。それにもかかわらず、ω-3 PUFAの大量摂取が脂質過酸化に及ぼす影響は不明である(Eritsland 2000)。過酸化分解は、環状過酸化物、アルデヒド、ケトンなどの生成物群を生じます。これらの分子はフリーラジカルの発生に関与し、炎症、動脈硬化、癌などの慢性的かつ致死的な病態につながる（Spiteller 2005）。

ω-3 PUFAを多く摂取すると、血小板膜のアラキドン酸がエイコサペンタエン酸に置き換わり、トロンボキサンやプロスタサイクリンが多くなる。血管拡張と抗凝集のプロファイルを高め、皮膚出血を長引かせる（Dyerbergら、1978年）。仮説としては、n-3系PUFAの過剰摂取は感染症に対する防御機構を弱める可能性があるが、今のところ、そのような臨床データはない（Eritsland 2000）。しかし、PUFAの過剰摂取は、免疫抑制、グルコースホメオスタシスの障害、高脂血症に関連する可能性がある。In vitroおよびin vivoの実験では、COVID-19関連の合併症を軽減するω-3脂肪酸の潜在的な効果が十分に立証されているが、SARS-CoV-2感染時の大量補給のリスクは十分に調査されなければならない。

PUFAsの供給源、サプリメント、および投与量
COVID-19患者は，いくつかの研究においてω-3 PUFA投与後に有意な改善を示したと報告されている．したがって、これらのFAsは、緩和医療として提案されるべきである。ω-3系脂肪酸の供給源は何か、サプリメントはあるか、どのような経路で投与すれば効果的か、どの程度の量を摂取すればよいか、などである。

自然は必須PUFAsの最高のリポジトリです。動物や植物に由来する食品から、それぞれが十分なω-3およびω-6 PUFAを摂取することができます。専門機関は、健康に役立つω-3 PUFAsの1日の必要量を満たすために、魚の摂取を推奨しています。しかし、植物油にもかなりの量のω-3 FAが含まれています。ω-3 PUFAが多い順に、亜麻仁油、亜麻仁油、カボチャ種子油、カノーラ油、大豆油、紅花油、ひまわり油です（Yashodhara et al.2009）。ボックス1は、ω-3およびω-6 PUFAsを強化した食品と、食べるべきか避けるべきかの推奨事項を示している。Olivieriの勧告は、主に心血管疾患を避けることに焦点を当てていますが、2種類のPUFAの同様の正/負の影響により、COVID-19に適用される可能性があります（Olivieri 2019）。

ボックス1. PUFAが濃縮された一般的な食品と相対的な成分に基づく提案
脂肪酸の種類 ω-3 PUFAs (ALA, EPA, DHA) ω-6 PUFAs (LA, AA)
推奨避ける推奨避ける
長鎖のもの ALA、LA ALAが比較的多い：亜麻、くるみ、緑葉野菜 ALAが比較的少ない：キャノーラ油、大豆油 - LAが比較的多い：ひまわり油、紅花油、コーン油、綿実油、大豆油
超長鎖のもの EPA、DHA、AA 比較的多い EPAとDHA：サバ、サケ、アンチョビ、イワシ、マグロ、ニシン、イカ、貝類、野生動物の肉、牧草飼育の動物の肉 - 比較的少ない AA：卵、鶏、牛、豚、レバー、人間の母乳比較的多い AA：養殖魚、雨水飼育の動物の母乳
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これらの食事からの摂取のほかに、ω-3系FAのさまざまなサプリメントが販売されています。集中治療患者には、経口カプセルや脂質注入乳剤の静脈内投与が推奨されています。消化器系に不耐性のある患者の多くは、魚油を強化した脂質エマルジョンを摂取できる（Sabater et al.） 19人の敗血症性ショック患者を対象とした研究では、10人の患者がω-3 FA乳剤（350 ml/日、14 gのDHA + EPAに相当）を3日間静脈内投与するよう無作為に割り付けられた設計になっている。この乳剤は、ω-3 とω-6 PUFA の比率を 2.5:1 にし、炎症性メディエーターである TNF-α、IL-6、および IL-8 を有意に減少させた (Mayer et al. 2003)。PUFAサプリメントには、必要量を調整するために、便利な投与経路を持つさまざまな投与形態が関与している。

食事中のω-3 FA含有量は、欠乏症状を防ぐために栄養学的に適切でなければならない。しかし、正確な必要量を測定することは、いくつかの理由から困難である：遺伝的決定要因、年齢及び性別に基づくω-3 FA代謝の個人間変動、食事組成、高ω-6 PUFA及び飽和FAはω-3の機能を妨げる、天然魚などの特定の食材の入手性及び食品汚染物質 (Molendi-Coste et al.2011)。理想的なバランスの取れた食事は、祖先の栄養学から推測され、脂肪は総エネルギー摂取量の20〜30%未満であるべきです。さらに、脂肪部分はEPA- + DHA- ω-3 PUFAを5-6 g/日満たす必要があり、ω-6とω-3の比率は平均1であるべきです (Sanders 2000). 冷水魚や特定の経腸栄養剤を摂取すると、EPAとDHAが不足する（ほぼ1g/日）ことがある。それにもかかわらず、Bistrian（2020）は、重症のCOVID-19感染患者における高炎症状態を管理するために、4〜6g/日のEPAおよびDHAを提案している。PUFAs、特にω-3 FAsは、コロナウイルス感染症における緩和ケアを提供するための薬となる可能性がある。したがって、そのサプリメントの安全性と有効性を確保するために、剤形、用量、投与経路について適切な検討が必要である。

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展望と今後の方向性
PUFAは、健康に建設的で有益な影響を与えることがよく知られています。ウイルス感染に関するある種の研究は、脂肪とウイルスの相互作用経路が免疫化学を調節することを明らかにした。したがって，PUFAはCOVID-19治療における治療薬およびリスク低減薬として世界的に考えられている有望な分子である．しかしながら、SARS-COV-2に対する油脂の研究は、これまでほとんど行われていない。しかし、SARS-COV-2に対する油脂の研究は、これまでほとんど行われていない。

また、ウイルスの特性は非常に複雑であり、作用機序が不明確である。そのため，生体分子との相互作用部位やPUFAによる干渉の程度について総合的な検討が必要であることは明らかである。COVID-19はこの10年間の不屈の伝染病であり、最近では時間との並存が考えられている。そのため，感染リスクを低減するために，その潜在的な対象を的確に探る必要がある。今後、免疫学的効果、血液学的パラメーター、呼吸器系の治癒、共存するストレスの軽減などに焦点を当てた研究を行い、疾患管理の徹底的な方向性を示すことが必要である。

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結論
SARS-CoV-2は、呼吸器系の飛沫によって伝播する伝染力の強いウイルスである。SARS-CoV-2は、呼吸器系だけでなく、多臓器に感染し、重症化の指標となるサイトカインストームを引き起こす。臨床的に重要な脂肪の一群である多価不飽和脂肪酸は、重症度を軽減するためのかなりの選択肢である。多価不飽和脂肪酸は、ウイルスの侵入、局在化、新しいコピーへの複製に対する免疫学的防御において重要な役割を担っている。しかし、それはまた、血液レオロジーと肺のサーファクタントの生産を制御することによって、呼吸器の健康に関連しています。さらに付け加えると、PUFAは、心血管疾患、COPD、糖尿病などのCOVID-19合併症に有意な利益をもたらすかもしれません。しかし、すべてのPUFAが機能的に同じではありません。ω-3 PUFAsのメンバー（ALA，EPA，DHA）は抗炎症作用に関連し，一方，ω-6 PUFAs（LA，AA）は炎症性である。例外的に、AAに由来するリポキシンのようなSPMは、COVID-19の重症度を軽減するような抗炎症作用を示すものはほとんどない。したがって、ω-3 PUFAを強化した食品やサプリメントは、サイトカイン競争において良い選択肢であり、COVID-19の合併症を減少させる可能性がある。COVID-19の管理におけるPUFAの使用について、さらなる臨床的およびレトロスペクティブな研究が必要である。

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著者寄稿
PKBとMTAは研究のデザインと原稿に等しく貢献し、MMRは構想および本文の修正に関連し、MSHは研究の構想とデザインに貢献した。全著者は原稿を批判的に修正し、研究の完全性と正確さを確保するために全面的に責任を負うことに同意し、最終原稿を読んで承認した。

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脚注
Prodip Kumar BaralとMohammad Tohidul Aminは、この研究に等しく貢献した。

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