短期の高カロリー食は、男性の脳インスリン作用に長期的な影響を与える
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公開日：2025年2月21日
短期の高カロリー食は、男性の脳インスリン作用に長期的な影響を与える
Stephanie Kullmann、Lore Wagner、…Andreas L. Birkenfeld 著者を表示
Nature Metabolism (2025)この記事の引用
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要約
脳のインスリン反応性は、長期的な体重増加と不健康な体脂肪分布と関連している。本研究では、カロリーの高い甘いものや脂肪分の多いものを短期間に過食すると、肝臓に脂肪が蓄積し、脳のインスリン作用が乱れることが示された。この乱れは、健康的な体重の男性が摂取した期間よりも長期間持続した。したがって、インスリンに対する脳の反応は、体重増加前の短期間の食事の変化に適応し、肥満や関連疾患の発症を促進する可能性がある。
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主な
インスリン抵抗性は、肥満および2型糖尿病に共通する特徴であり、末梢1および中枢神経系2に有害な影響を及ぼす。健康な状態では、インスリンは脳内で食欲抑制的に作用し、食欲と食物摂取量を減少させる3が、インスリン抵抗性状態では、脳内インスリン作用はもはや末梢エネルギー代謝と摂食行動を適切に調節できなくなる2,4,5。同時に、インスリン反応が異常な人々は内臓脂肪組織の量が多く、末梢代謝が損なわれており6,7,8、生活習慣の改善後により多くの脂肪組織を再び得る7。さらに、数多くの研究結果から、人間の脳におけるインスリン反応性の崩壊が代謝性疾患、精神疾患、神経変性疾患を促進することが示唆されている4,9。しかし、人間の脳におけるインスリン反応性の発達経路は現在不明である。このギャップを埋めるため、私たちは、通常の食事に加えて、広く入手可能で一般的に消費されている高カロリーな加工スナックを含む5日間の高カロリー食（HCD）が、通常の食事と比較して、脳インスリン作用、体脂肪組成、末梢インスリン感受性にどのような影響を与えるかを調査しました。インスリン作用の脳特異的効果を研究するために、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）と併用した非侵襲的なインスリン脳送達法として、経鼻インスリン（INI）投与が用いられた。私たちの主な目的は、高カロリー食摂取直後、通常のカロリー食摂取直後、通常の食事に戻してから1週間後の脳インスリン活性を評価することでした。これまでの実験結果では、INIに対する反応に性差があり、食欲、代謝、記憶機能に影響することが示されています。3,10 したがって、私たちは、健康体重の男性被験者の過食に対する脳インスリン作用のみを評価し、不健康な食事に対する脳インスリン作用の時間的変化を調査しました。
非無作為化対照試験では、合計29名の男性ボランティア（年齢19～27歳、BMI（ボディマス指数）19～25kg/m2）が、5日間の高炭水化物食（n=18）または通常食（n=11、カロリー制限なし）に参加した（表1）。参加者は、約3～4週間の評価期間中に3回の来院（ベースライン、フォローアップ1、フォローアップ2）を完了した（研究デザインについては図1を参照）。HCD群の17名が3回の来院をすべて完了した。HCD群の被験者には、追跡調査1回目の5日前から5日間連続で、高カロリーの超加工スナックで1日当たりのカロリー摂取量を1,500kcal増やすよう指示した。その後、HCD群の被験者は、追跡調査2回目の7日前から通常の食事に戻した。11人の被験者は、研究期間中、習慣的な食事を維持した。食事日記によると、HCDグループはベースラインとフォローアップ1回目の訪問の間に、1日当たりの総カロリー摂取量を平均1,200kcal増加させていた（P < 0.05; 拡張データ表1）。HCDグループ内でのベースラインとフォローアップ2回目の訪問時の差異は観察されなかった（P < 0.05）。主要な栄養素組成を含む総カロリー摂取量は、ベースライン時およびフォローアップ2回目の訪問時において、HCDグループと対照グループ間で差異は認められなかった（グループの主効果またはグループと訪問の交互作用なし；P > 0.05；拡張データ表1）。総カロリー摂取量およびすべての主要な栄養素組成については、ベースラインと追跡調査2回目との間に有意な主効果が見られた（P < 0.05）。両群とも、追跡調査2回目ではベースラインよりも報告された食物摂取量が少なかった。気分、食欲、食べ物の渇望に関する質問票では、絶食状態での来院間でのグループ間の差は認められなかった（拡張データ表2）。体重および体組成は、グループおよび来院間で差は認められなかった（P>0.05；表1）。しかし、肝臓の脂肪含有量はHCD群で増加した（群と来院の交互作用、推定値 -0.11、95% CI -0.19～-0.03、P=0.008；HCD群ベースライン対HCD群追跡1、推定値 -0.3744、s.e. = 0.104、d.f. = 30.4、t = 3.6、P = 0.005；Extended Data Fig. 1）、一方、対照群では変化は認められなかった（P = 0.958）。経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）から得られたMatsuda IndexおよびHOMA-IRに基づく末梢インスリン感受性、およびC反応性タンパク（CRP）、インターロイキン（IL）-6（表1）などの炎症マーカー、およびその他のサイトカイン（拡張データ表3）を含む代謝パラメータ（P>0.05; 表1）については、有意差は認められなかった。
表1 被験者の代謝特性
表全体
図1：研究デザインの概略図
図1
最初のスクリーニングの後、健康な体重の男性被験者は、前夜の絶食後（～午前8時）に2日間のベースライン評価を行った。脳MRI検査日には、拡散強調画像とINI 160IUに対するCBF反応をそれぞれ取得し、白質完全性と脳インスリン作用（∆CBF＝CBF MRI-2－CBF MRI-1）を調査し、その後、報酬学習課題を行った。別の検査日（1～3日間隔）に、体脂肪量と分布の測定のための全身MRI検査と、末梢インスリン感受性の測定のためのOGTTを実施した。その後、18人の参加者は、高カロリーのおやつで1日当たりのカロリー摂取量を1,500kcal増やすよう指示された。11人の参加者は通常の食事を続けた。追跡調査1では、5日間の高カロリー食または通常食の期間の直後に、両方の検査日を再度実施した。追跡調査2では、通常食を再開してから7日後に、脳MRI検査日を再度実施した。すべての検査日において、摂食行動に関するアンケートを実施した。来院の合間には、参加者は摂取した食品と1日の歩数を記録した。追跡調査のタイミングは、高カロリー食の記録の初日に合わせた。図はBioRender50で作成。
フルサイズの画像
本研究の主な目的は、通常の食事を維持する対照群と比較して、インスリン誘発性脳活動を、高カロリー食摂取前（ベースライン）、高カロリー食摂取直後（追跡調査1）、通常のカロリー食摂取を再開して1週間後（追跡調査2）に評価することでした。 脳血流（CBF）の絶対的変化を神経活動の代理指標として使用しました。フォローアップ1およびフォローアップ2において、HCD群と対照群の脳内インスリン活性の差を、個々のベースライン測定値を調整して分析した（図2a）。HCD群では、ベースラインを調整した追跡調査1において、右島皮質、左ローランド・オペキュラム、右中脳/橋の一部でインスリン活性が対照群と比較して有意に高かった（図2b）（PFWE <0.05、全脳補正、FWEはファミリーワイズエラーを示す。拡張データ表4）。通常の食事を再開してから7日後の2回目の追跡調査では、HCD群では対照群と比較して、右海馬および両側錐体回において脳インスリン活性が有意に低下していた（図2c；PFWE <0.05、全脳補正；拡張データ表4）。HCD群と対照群のインスリンに対する視床下部反応には、追跡調査の2時点のいずれにおいても差は認められなかった（P>0.05）。ベースラインの来院時、INIの前後におけるCBFの絶対変化については、いずれの群間でも差は認められなかった（PFWE＞0.05）。INIとは無関係に、HCD群と対照群の間で局所CBFまたは全体CBF（HCD群と対照群の鼻腔スプレー適用前のCBF）に差は認められなかった（PFWE＞0.05）。
図2：高カロリーのおやつを短期間食べ過ぎた後の脳インスリン作用の混乱。
図2
a、HCD群と対照群の追跡1（5日間のHCDまたは通常食の直後）および追跡2（通常食再開の1週間後）における脳インスリン活性の変化。INI適用後のCBFに有意な変化が見られた領域を、HCD群と対照群で比較し、ベースライン測定日を調整して示した。カラーマップはt値に対応する（P < 0.001、表示用に補正なし）。b、ベースライン測定値を調整した対照群と比較したHCD群における追跡調査1でのインスリン活性の有意な上昇を示した脳の領域（PFWE < 0.05、全脳クラスターレベル補正）。n＝29（ベースラインおよび追跡1）。 c、ベースライン測定値を調整した対照群と比較したHCDにおける追跡2でインスリン活性が有意に低下した脳の領域（PFWE <0.05、全脳クラスターレベル補正）。 n＝29（ベースライン）、n＝28（追跡2）。箱ひげ図の中央に太い横線で示された中央値、上側および下側ヒンジはそれぞれ第1四分位数（25パーセンタイル）および第3四分位数（75パーセンタイル）に対応する。ひげはヒンジから最小値と最大値まで伸びており、最大値はヒンジの四分位範囲の1.5倍である。d、追跡調査1における高次脳インスリン反応性（ベースライン来院で調整）は、肝脂肪の倍数変化と有意に相関していた（n＝28、r＝0.434、P＝0.02）、 追跡調査1における飽和脂肪酸（SFA）摂取量の報告された倍増変化（n＝29；r＝0.531、P＝0.003）および報酬感受性の変化（n＝29）（r＝−0.460、P＝0.01）と、ベースラインを調整した追跡調査1における高次脳インスリン感受性との間には、有意な相関関係が認められた。
ソースデータ
フルサイズ画像
さらに、HCDが報酬と罰に対する感受性に変化をもたらすかどうかを評価した。対照群と比較すると、HCDは追跡調査1において報酬に対する感受性を低下させ（t(27)＝−3.6、Pboot＜0.001、ここでブートはブートストラップを示す）、罰に対する感受性を高めた（t(27)＝2.6、Pboot＝0.002）（拡張データ図2）。注目すべきは、各パラメータへの影響はもはや有意ではなかったものの（報酬感受性、t(26)＝−1.7、Pboot＝0.06；罰感受性、t(26)＝1.7、Pboot＝0.07）、このパターンは追跡調査2でも依然として明らかであったことである。相関分析により、追跡調査1におけるインスリン活性の高さが、肝臓脂肪の変化率、報酬学習の変化、および食物日誌で報告された脂肪および飽和脂肪酸摂取量の変化率と有意に関連していることが示された。特に、橋/中脳において（図2d）（P < 0.05; 拡張データ表5）。通常の食事を再開してから1週間後の扁桃体のインスリン反応性の低下は、食物日誌で報告された炭水化物摂取量の変化と有意な相関を示し、海馬のインスリン反応性の変化は、脂肪摂取量および飽和脂肪酸摂取量の変化と有意な相関を示した（P < 0.05；拡張データ表5）。 異方性（FA）および平均拡散率（MD）は、白質拡散性の要約指標である。HCD群では、主に下前頭後頭束、脳梁体、および前放射冠に位置するFA値が有意に低く（拡張データ図3；P < 0.05；閾値なしクラスターエンハンスメント（TFCE）補正）、追跡調査2における上放射冠のMD値がベースラインと比較して高かった。追跡調査1では、ベースラインとの間に有意差は認められなかった。ベースラインでは、全体的なFA値に群間差は認められなかった。しかし、ベースラインでは全体的なMD値に有意な群間差が認められた（P < 0.05）。対照群ではMD値が高かった。
本研究により、体重、末梢インスリン感受性、食物への渇望に変化が見られない場合、健康的な体重の男性において、広く入手可能な甘い高脂肪のスナック菓子を通常の食事に加えて過剰摂取した後、短期間の食事内容の変更により脳のインスリン反応性が適応することが示された。しかし、この高炭水化物食により肝臓の脂肪含有量は大幅に増加し、これは食物報酬経路の脳インスリンに対する初期の反応増大と直接関係していた。さらに、報酬に対する感受性の低下と罰に対する感受性の増加が示しているように、報酬学習も乱されました。これらの初期の変化は、参加者が通常の食事に戻ってから1週間で正常に戻りました。注目すべきは、高炭水化物食を終えて通常の食事に戻った後の認知に関連する脳領域のインスリン感受性と脳の健全性の指標は、対照群と比較して高炭水化物食群の方が低かったことです。これらのデータは、糖分と飽和脂肪を豊富に含む高炭水化物食を短期間摂取しただけでも、その摂取期間をはるかに超えて脳に長期的な影響が残ることを示唆しています。甘いスナックや脂肪分の多いスナックを毎日習慣的に8週間摂取すると、体重や代謝の変化とは無関係に、低脂肪食品に対する嗜好性が低下する一方で、食物に対する神経反応が増加することが示されています。肥満に関連するインスリン抵抗性を持つ人々では、島皮質12および中脳13においてインスリンに対する高い反応性が観察されており、これはHCD後に観察された反応の増加と類似しています。さらに、肥満の人々を対象とした研究では、ドーパミン依存の報酬学習パラダイム14,15におけるパフォーマンスの低下が認められています。本研究では、高カロリー食品の過剰摂取後の健康体重の男性において同様の変化が確認され、体重増加の前に報酬学習の変化とインスリンに関連する脳領域の活動の増加が起こっている可能性があるという証拠が得られた。通常の食事に戻した後、HCD群では海馬と錐体回における脳内インスリンへの反応が減少していることが分かった。これらの領域におけるインスリンの活性は、視覚的な食物の合図に対する神経反応を弱めることや、記憶プロセスにおいて重要な役割を果たしている。16 健康な状態では、INIは学習および記憶課題のパフォーマンスを向上させ、17海馬の血流を増加させ、18、19海馬の機能的結合性を高める。注目すべきは、HCDの消費期間よりも長く、海馬および錐体回におけるインスリンへの反応が低下したことである。注目すべきことに、海馬のインスリン抵抗性は末梢インスリン感受性とは無関係に発症することがあり、これは齧歯類モデル20やアルツハイマー病患者の死後脳組織21で確認されている。同様に、今回の研究では、末梢代謝に顕著な乱れが見られないにもかかわらず、海馬の脳インスリン反応性が低下していた。このことは、食事によって引き起こされる脳インスリン反応性の変化が末梢インスリン抵抗性に先行することを示唆している。これらの知見は、脳インスリン抵抗性の発症に関する理解に新たな側面を加えるものであり、高カロリー食の有害な影響は不健康な栄養刺激を止めた後も持続することを示唆している。初期の証拠によると、特に女性では、海馬のインスリン感受性は加齢とともに低下する17。我々の知見が女性にも当てはまるかどうかは、今後の研究で調査する必要がある。インスリン抵抗性以外にも、肥満の病態生理に大きく関与する要因は数多くある。特に、腹部肥満は炎症の原因となり22、食事の過剰摂取は、視床下部のアストロサイト、ミクログリア、タンジサイトなどの非神経細胞集団23,24や眼窩前頭皮質25を含む、前臨床モデルにおける脳の炎症を引き起こす可能性があります。ヒトの脳における炎症についてはあまり知られていないが、初期の画像研究では、視床下部と報酬経路の構造が肥満に関連する炎症の影響を受けやすいことが指摘されている26,27。同様に、今回の研究でも、参加者が通常の食事に戻した後に、報酬領域と認知領域の間の白質構造の完全性が低下していることが判明した。これは、肥満患者における変化と類似している28。MRI信号の性質から、白質におけるこれらの変化は脳内水分量の変化に基づくものであり、この水分量は肥満に伴う炎症によって媒介されることが知られています。26 全身性炎症がこれらの変化に寄与したかどうかは、今回の研究では明らかにできません。しかし、HCD直後にはサイトカインの変化は観察されませんでした。肥満および関連疾患の発症における脳のインスリン感受性と炎症の役割を解明するには、さらなる研究が必要であることは明らかである。なぜなら、低度で潜在性の炎症は代謝調節に影響を与えることがよく知られているからである。
結論として、一般的に使用されている高カロリーで高度に加工されたスナック菓子を短期間に過食すると、男性では肝臓の脂肪蓄積と短期間の脳インスリン作用の障害が引き起こされる可能性があることを示す。 体重増加前の短期間の食事の変化に脳が適応し、肥満および関連疾患の発症を促進する可能性がある。
本研究のサンプル数が少ないことが結果の一般化を制限しており、5日間の高カロリー食摂取後に末梢インスリン感受性の低下が確認できなかった理由である可能性がある。さらに、ゴールドスタンダード（高インスリン血症性正常血糖クランプ）に基づく全身インスリン感受性は調査していない。Knudsen ら29 は、体重に変化が現れる前に、過食と運動不足をわずか3日間続けただけで、全身インスリン感受性の変化を観察することができた。これは、運動不足によって、HCD単独よりも末梢インスリン感受性の低下がより急速に進行することを示唆している可能性がある。さらに、今回の研究デザインでは、過剰なカロリーが脳に及ぼす影響と、特定の主要栄養素の過剰なカロリーが及ぼす影響を区別することができない。健康的なカロリーの過剰摂取または運動不足が脳のインスリン活性に影響を与えるかどうかは、今後の研究課題である。追跡調査2では、肝脂肪測定およびOGTT中の採血は実施されなかった。したがって、肝脂肪の蓄積、炎症、遊離脂肪酸がHCD以外の重要な役割を果たしているかどうかは結論づけられない。また、研究期間が短すぎたため、HCDの長期的な影響を評価することはできなかった。我々は、男性被験者におけるHCDの影響のみを調査した。性別によるインスリン作用の食欲、代謝、記憶への影響に関する知見が報告されているが、その一部は月経周期に依存している。食事に対する脳のインスリン活性の適応は、女性ではホルモンの変動にも依存している可能性が高い。
方法
被験者
29人の男性被験者は、年齢19～27歳、健康体重（BMI 19～25 kg/m2）、非喫煙者、研究来院の少なくとも3か月前から体重が安定しており、食事制限をしていない、ビーガンまたはベジタリアンではない、食物アレルギーがない、運動は週2時間未満、夜間勤務ではない、投薬治療を受けていない、糖尿病、摂食障害、 違法薬物の使用やその他の病歴のない者とした。性別は自己申告に基づき決定し、テストステロンの測定値によって裏付けた。非無作為化対照試験では、18人の参加者が5日間のHCD（通常の食事に加えて軽食）に参加し、11人の参加者が対照群（カロリーを追加せずに通常の食事を維持）として登録された。データの収集と分析は、実験条件を伏せた状態では実施されなかった。参加者は、テュービンゲン大学の倫理委員会の規定に従って書面によるインフォームドコンセントに署名しました。本研究（813/2017BO2）は、2018年1月に地元の倫理委員会（エバーハルト・カール大学テュービンゲン医学部およびテュービンゲン大学病院倫理委員会）の承認を受け、関連するガイドラインおよび規則に従って実施されました。本試験はヒトを対象とした基礎的な実験研究であり、ClinicalTrials.gov（NCT03590561）に登録されています。試験終了後（6回の来院で合計23時間）、600ユーロの報酬が提供されました。
脳内インスリン作用を調査した過去の研究6では、肥満に関連するインスリン抵抗性（健康体重対肥満）を検出するには、各グループ18人の被験者で、Cohenのd＞1という大きな効果量を得られることが示されています。両側t検定のα＝0.05および80%の検出力と仮定すると、サンプルサイズは合計で少なくとも25人必要であると算出されました。
研究概要
脳内インスリン作用は、高脂肪食または通常食の前、直後、および1週間後に、脳内へのインスリンの経鼻投与とfMRIを組み合わせて評価した。追跡調査のタイミングは、高脂肪食の摂取初日に合わせた。研究期間中の食事摂取量と身体活動量は記録した。さらに、末梢インスリン感受性、体脂肪分布/肝内脂肪量については全身MRI、報酬学習課題を実施するために、松田とデフランゾの方法30 に従って5ポイント75g経口ブドウ糖負荷試験（oGTT）を2回実施した（研究概要については図1を参照）。各研究参加者は、12時間の夜間絶食後、午前8時頃に研究センターに到着した。採血は、OGTT実施中と各fMRI測定の前に1回ずつ実施した。参加者は栄養士から食事摂取量を日記に記録し、食事の写真をすべて提出するよう指示され、Fitbit ウォッチ（Fitbit Inspire または Fitbit Inspire HR、Fitbit LLC、米国）を使用して1日4,000歩未満の歩行を指示された。高カロリーのおやつは、ベースライン訪問前に得られた嗜好性評価に基づいて参加者に提供された。高カロリーのおやつを習慣的に（少なくとも週4回）摂取している参加者のみを対象とした。
高カロリー食
参加者の嗜好評価に基づき、栄養士が異なるスナック（例えば、スニッカーズ、ブラウニー、ポテトチップスなど、脂肪47～50%、炭水化物40～45%の栄養組成を含む）を1,500kcalずつ5日分用意した（補足表1参照）。
食事日記
HCD群の参加者は、介入前の3日間連続、介入中の5日間連続、および追跡調査2の前の評価期間終了時の3日間連続で食事日誌を記入した。対照群は、ベースライン/追跡調査1と追跡調査2の間の時間に対応する2つの時点において、3日間連続で食事日誌を記入した。食事の構成は、検証済みのソフトウェア（DGE-PC 3.0；ドイツ栄養学会）で推定した。さらに、参加者は摂取した食品をすべて写真に撮り、食事日記に記載された情報の妥当性を検証した。
脂肪組織の定量化のための全身MRI
3T全身用スキャナー（Magnetom Vida; Siemens Healthineers）で、一晩絶食後の早朝に、1cmのスライス厚と1cmのスライス間ギャップで、全身のT1強調高速スピンエコー画像を取得した。MRI検査後、肝臓の第7区分の後部でシングルボクセルMRスペクトロスコピーを実施し、IHLを定量化した。IHLは、脂質信号と水＋脂質信号の比率によって算出された。
全脳MRI測定と前処理
スキャンは、20チャンネルのヘッド/ネックコイルを備えた3T全身用シーメンススキャナー（Magnetom Prisma）で実施した。脳のインスリン反応性は、fMRI記録とINIの適用により定量化した。測定は絶食状態で実施した。基礎測定の後、160Uのインスリンを鼻腔内投与した（インスリンActrapid、ノボ ノルディスク）。30分後、2回目のfMRI測定を実施した。CBFマップを取得するために、周波数オフセット補正の反転パルスとエコー平面イメージング読み取りを使用したPICORE-Q2TIPSシーケンス（近位反転によるオフ共鳴効果の制御、単一サブトラクションによる灌流の定量イメージング）によるパルス動脈スピン標識画像を6,33取得した。さらに、高解像度のT1強調解剖画像も取得した。画像の前処理には、SPM12（ウェルカム・トラスト・センター・フォー・ニューロイメージング）のASLtbxを使用した。機能画像は動き補正され、個々の解剖画像と位置合わせされ、平滑化された（半値幅6mm）。灌流画像は、周辺減算法によりコントロールタグ差分を計算することで生成された。正確なCBFの定量化（ml 100 g-1 min-1）には、脳脊髄液の関心領域から抽出した独自のM0値を使用した。34 絶対灌流の定量化には一般的な動態モデルを使用した。最近の信頼性研究と我々の測定では、CBFマップの再現性と信頼性が高いことが示されている。34,35
拡散強調画像は、INI投与前の各来院時に取得し、白質の完全性を調査した。エコー平面イメージングシーケンス（70軸方向スライス、220 mm2の視野、2 mmのスライス厚、TE = 54 msおよびTR = 6,500 ms）を35方向（b = 1,000 s mm-2）およびGRAPPA加速因子2で取得した。さらに、11の非拡散強調ボリューム（b0）を散在させて記録した。信号対雑音比を改善するために、2つの平均値が算出された。測定時間は合計8分3秒であった。標準的な前処理と統計分析は、FMRIB（Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brains、オックスフォード大学）ソフトウェアライブラリ（FSL v.6.0）を使用して実施された。すべてのFA画像について、FMRIB58_FAテンプレートをターゲット画像として使用し、MNI152空間における非線形レジストレーションが実施された。全被験者および全セッションの平均FA画像をプールし、計算して、主要な白質線維を表す骨格を作成した。その後、4次元の骨格化FA画像を位置合わせし、部分容積効果を低減するために閾値処理（FA≧0.2）を行った。MD画像をMNI空間に非線形登録するために、FA画像の変換パラメータを適用し、骨格化した。白質線維の一部が切断される不完全なスライス位置決めのため、1名の被験者を解析から除外した。
統計
特に記載のない限り、データは平均値±標準偏差で示されている。主な分析は、介入前（ベースライン）と介入後2回（フォローアップ1およびフォローアップ2）のインスリン誘発性の脳活動の変化を評価することだった。この目的のために、INIスプレーの適用前と適用後の各被験者のCBFの絶対変化が、さらなる統計処理に使用された（∆CBF、鼻腔スプレー適用後30分後のCBF−鼻腔スプレー適用前のCBF）。全脳分析は、SPM12のボクセル単位のアプローチを使用して実施された。ベースライン測定日の∆CBFを追跡調査から差し引き（∆CBFfollow-up 1/2 − ∆CBFbaseline）、柔軟な要因計画に組み込み、被験者内の変動（被験者内要因、 被験者IDおよび来院（フォローアップ2およびフォローアップ1）、被験者間の因子であるグループ（HCDおよび対照）を考慮に入れながら、柔軟な要因計画を立てた。統計的な閾値として、P < 0.001（未補正）およびPFWE < 0.05（クラスターレベル補正済み）を、脳全体のレベルで適用した。
HCD群と対照群の白質構造の完全性の違いを調査するために、骨格化データから、ベースラインから追跡1および追跡2（追跡1/2 - ベースライン）までのFAおよびMD値を各参加者に計算した。HCD群と対照群の間で、FAおよびMD値について、それぞれ2標本非対応t検定を実施した。全体的なFA/MD値を興味のない共変量として含めた。 経路ベースの空間統計解析には、FSLのモジュールrandomizeを使用した。これは、統計マップの推論のためのノンパラメトリックな並べ替えテストである36。 複数の比較を補正した有意なクラスターを検出するために、TBSS解析用に最適化されたTFCE法を選択した37。統計マップはP <0.05（TFCE補正）で閾値処理した。 並べ替えの回数は5,000回とした。 線条体のラベルはJHU ICBM-DTI-81白質ラベルまたはHCP白質確率線条体を使用して割り当てた。
二次分析はR（v.4.3.3）を使用して実施した。グループ、来院、およびグループと来院の交互作用は、Rのlme4パッケージのlmer関数を使用した線形混合効果モデルで検証した。参加者は、被験者間の相関を考慮するために、ランダム因子として含めた。グループと来院は固定効果として考慮した。正規分布は目視とQQプロットにより調査した。探索的分析では、代謝および行動の変化と脳インスリン作用の変化との関連性を調べるために相関関係が用いられた（多重比較補正なし P < 0.05）。
アンケート
参加者は衝動性（Barratt 衝動性尺度38）、摂食行動（食べ物への渇望アンケート - 特性）39、3因子摂食アンケート40（ドイツ語版、摂食行動アンケート41）を報告した。さらに、摂食障害（摂食障害検査42）、うつ病（ベック抑うつ尺度43）、精神疾患（患者健康調査票44）は除外された。INIの前後で、参加者は気分（ポジティブおよびネガティブ感情スケジュール調査票45）と空腹感（0：まったく空腹ではない～10：非常に空腹）を視覚的アナログ尺度で評価した。
Go/no-go学習課題
私たちは、確立された価値依存型Go/No-Go学習パラダイム46を用いて報酬学習を調査しました。参加者は、報酬または罰を予測する手がかりに対して、正しい接近（Go）または抑制（No-Go）反応を学習するように求められました。この課題では、参加者は状態と行動の因果関係を学習し、報酬または罰を受けました。各試行は3つの段階から構成され、合計240試行（go試行120回、no-go試行120回）で、各条件（例えば、勝利または損失回避）につき60試行ずつであった。タスクの所要時間は15分であった。ラップトップコンピュータを使用し、セッションごとに4つの異なるフラクタルから1つを提示してフラクタル手がかり（状態）を表示した。フラクタルは、タスクの「go × win」2要因計画の4つの可能な組み合わせのうちの1つにランダムに割り当てられた。参加者はターゲット検出タスクを完了し、キーを押して応答（go）するか、応答を保留（no-go）する。状態と行動の組み合わせの結果は画面上に視覚化され、勝利（5セント）、罰（-5セント）、または不作為（勝利/罰なし、0セント）のいずれかであった。試行錯誤を繰り返すことで、参加者は各フラクタルの後にどの行動を取れば勝利を最大化できるか、あるいは損失を最小化できるかを学んでいきました。結果は確率的に以下のように示されました。正しい状態と行動の組み合わせの後には80%の確率で勝利、報酬付き試行における誤った組み合わせの後には20%の確率で勝利、正しい行動の後には80%の確率で損失を回避、罰付き試行における誤った組み合わせの後には20%の確率で損失を回避。参加者は、この課題が確率的な性質を持つこと、そして与えられたフラクタルに対して「進む」または「進まない」のどちらかの反応が正解となりうることを知らされた。時間経過による条件の変化はなかった。参加者が課題を理解していることを確認するため、最初に練習を行った。
強化学習モデル
価値に基づく意思決定の特定のプロセスに対するHCDの効果を検証するために、計算モデルを使用しました。この目的のために、標準的なQ学習モデル46の拡張である、以前に報告された強化学習モデルを適合させました。簡単に説明すると、レスコーラ・ワグナーの法則により、各試行 t において、示された刺激 s に対して特定の行動 (a) の価値 (Q) が更新されます。
$${Q}_{t}({s}_{t},{a}_{t})={Q}_{t-1}({s}_{t},{a}_{t})+\alpha (\rho {r}_{t}-{Q}_{t-1}({s}_{t},{a}_{t}))$$
学習速度は学習率α（α ϵ [0,1]）によって修正され、個々の報酬感度はρ（ρは自由で正のパラメータ）によってスケーリングされます。 得られた報酬rtは、参加者がそれぞれ罰、報酬、またはどちらも受けなかった場合、それぞれ-1、1、または0としてコード化されます。学習におけるパブロフ効果を考慮するために、各刺激に対する行動とは無関係な価値（V）は、刺激が罰または報酬につながるかどうかを示すために、レスコラ・ワグナーのルールと同じものを用いて学習される。
$$V({s}_{t})={V}_{t-1}({s}_{t})+\alpha (\rho {r}_{t}-{V}_{t-1}({s}_{t}))$$
行動価値（Q）と刺激価値（V）は、各試行において行動重み（W）に統合されます。
$${W}_{t}(a,s)=\left\{\begin{array}{l}{Q}_{t}\left(a,s\right)+b+\pi {V}_{t}(s),\qquad{a=\rm{go}}\\\qquad\qquad\qquad {Q}_{t}(a,s),\qquad\rm{else}\end{array}\right.$$
ここで、b（>0）はgoオプションを選択する傾向を一定に反映し、パブロフ型傾向はπというパラメータで表されます。これは、パブロフ型と道具的行動が一致しない試行（例えば、go-to-avoid punishment）における学習障害を捉える正の自由パラメータです。最後に、各試行における行動確率（p）は、ソフトマックス関数を用いて決定され、ノイズパラメータ（\(\xi\)）は、学習された値が意思決定にどれほど影響を与えるかを決定します。
$$p({a}_{t}|{s}_{t})=\left[\frac{\exp (W({a}_{t}|{s}_{t}))}{{\sum }_{a}\exp (W({a}^{{\prime} }|{s}_{t}))}}\right]\times \xi +\left(\frac{1-\xi }{2}\right)$$
さらに、報酬と罰に対して報酬感受性、または報酬感受性と学習率を個別に推定することで、価値特異的効果を分離する2つのモデルを適合させた。価値効果は報酬感受性と学習率のどちらに特異的なものなのかを検証するため、結果の価値に基づいて学習率は分離するが、報酬感受性は分離しないモデルも検討した。価値のある学習率を含んだモデルは収束しなかったため、それ以上の分析は行わなかった。前述の通り、モデルの適合には階層的期待値最大化法を用いた48。この方法では、個々のパラメータとパラメータのグループ分布が反復的に推定され、各反復において現在のグループレベルの分布が個々のパラメータ推定の事前分布として使用される（ラプラス近似）。その結果、新しい個々の推定値とその不確実性を統合してグループレベルの分布が更新される。系統的な偏りを避けるため、各反復セッション（ベースライン、フォローアップ1、フォローアップ2）を独立した測定値として扱いました。両群間の差異を誇張しないよう、すべての参加者の反復測定値に1つの基本分布を当てはめました。モデルの適合度とすべての測定値にわたるモデルの複雑性を組み合わせたグループレベル統合BIC（iBIC48）を使用してモデルを比較しました。パラメータを理論的な範囲に制限するために、報酬感度とパブロフ型バイアスを対数変換し、学習率と不可逆ノイズには逆シグモイド変換を使用した。
介入効果は、有意水準 P <0.05（両側）の独立サンプル t 検定を用いて、HCD 群と対照群のパラメータ推定値の変化を比較することで評価した。モデルパラメータは正規分布しない可能性があるため、1,000サンプルを用いたブートストラップ法により、追跡1および追跡2におけるパラメータ推定値の変化をグループ間で比較した。さらに、採用された計算モデル分析における6つのパラメータの多重比較については、ボンフェローニ補正を用いて補正した。データ分析にはMATLAB v.2016a（計算モデル）を使用した。
HCDが報酬と罰に対する感受性を変化させるかどうかを評価するために、結果として生じる勝利または敗北に対する感受性を区別する計算上の報酬学習モデル46を適合させた。Guitart-Masipら49に従い、価値づけされた（報酬/罰）報酬感受性を持つ6つのパラメータを含むモデルは、標準的な5パラメータモデル（∆iBIC＝−184）と比較して、より優れたモデル適合を提供した。このモデルでは、HCDは介入後の両時点において、報酬感受性と罰感受性に対して相反する効果を示した（拡張データ 図2）。また、先に述べたように、報酬感受性ではなく、価値づけられた学習率のみを含むモデルも検討した47。しかし、このモデルはグループレベルでは優勝モデル（∆iBIC＝-74）と比較して若干優れた適合度を示したが、86回の実行のうち23回のみ、個体（iBIC）レベルでより簡潔な説明を提供したに過ぎなかった。 それでも、両時点において、単一の報酬感受性でも価値づけられた学習率でも、グループ間に有意差は認められなかった。このことは、効果が報酬感受性に特異的であることを示している。
サイトカインの検出
サイトカインは、Bio-Plex Pro Human Cytokine Plex Panels（Luminex; Bio-Rad Laboratories）の組み合わせを使用して定量化した。 マルチプレックスアッセイは、製造元の指示に従ってLuminex 200システムで実施した。 サンプルは、異なるプレートで2つの異なる時点で測定した。 したがって、統計分析では値を時点ごとに正規化した。
報告の概要
研究デザインの詳細については、本記事にリンクされているNatureポートフォリオ報告要約をご覧ください。
データの利用可能性
脳への影響に関する統計マップはNeurovault（https://neurovault.org/collections/MYQHVMQE/）にアップロードされています。ソースデータは本論文に添付されています。
コードの利用可能性
カスタムコードは使用されていません。
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謝辞
本研究は、ドイツ糖尿病研究センターに対する連邦教育研究省からの助成金（01GI0925）およびブランデンブルク州からの助成金（助成金番号82DZD00302）により、一部支援された。
資金源
ヘルムホルツ・ツェントルム・ミュンヘン - ドイツ健康環境研究センター（GmbH）によるオープンアクセス資金提供。
著者情報
著者および所属
ヘルムホルツ・センター・ミュンヘン糖尿病研究・代謝疾患研究所（テュービンゲン大学内）、ドイツ、テュービンゲン
Stephanie Kullmann、Lore Wagner、Leontine Sandforth、Ralf Veit、Corinna Dannecker、Jürgen Machann、Andreas Fritsche、Nobert Stefan、Hubert Preissl、Andreas L. Birkenfeld
ドイツ糖尿病研究センター（DZD）、ドイツ、ノイエルベルク
ステファニー・クルマン、レア・ワグナー、ロバート・ハウフ、レオントイン・サンドフォース、ラルフ・ファイト、コリーナ・ダネッカー、ユルゲン・マッチャン、アンドレアス・フリッチェ、ノベルト・シュテファン、フバート・プライスル、アンドレ・クラインリダーズ、アンドレアス・L・ビルケンフェルド
テュービンゲン大学内科学部糖尿病・内分泌・腎臓内科、ドイツ、テュービンゲン
ステファニー・クルマン、レオンティーヌ・サンドフォース、アンドレアス・フリッチェ、ノルベルト・シュテファン、フバート・プライスル、アンドレアス・L・ビルケンフェルド
ポツダム大学栄養科学研究所分子・実験栄養医学部、ドイツ、ヌーテタール
ロバート・ハウフ、アンドレ・クラインリッダース
ドイツ栄養研究所、代謝中枢制御研究グループ、ドイツ、ヌーテタール
ロバート・ハウフ、アンドレ・クラインリッダース
ボン大学医学部精神医学・心理療法学科医療心理学部門、ドイツ、ボン
アンネ・キューネル、ニルス・B・クローマー
実験放射線科、テュービンゲン大学病院放射線科、ドイツ、テュービンゲン
ユルゲン・マッチャン
精神科および精神療法科、テュービンゲン精神保健センター（TüCMH）、テュービンゲン大学、ドイツ、テュービンゲン
ニルス・B・クローマー
臨床化学・病態生化学研究所、診断ラボ医学科、テュービンゲン・エバーハルト・カール大学、ドイツ、テュービンゲン
マーティン・ヘニ
内分泌学・糖尿病学部門、第1内科、ウルム大学、ウルム、ドイツ
マーティン・ヘニ
寄稿
S.K.は試験の計画、データの調査と分析、プロジェクトの監督、論文の草案作成を担当した。L.W., R.H., A. Kühnel, L.S., C.D. and J.M.はデータの調査を担当した。R.V.は研究とデータの分析を行った。A.F.とN.S.は議論に貢献した。H.P., N.B.K., M.H.とA. Kleinriddersは試験の設計に貢献し、データを議論した。A.L.B.は議論に貢献し、論文の草案を作成した。すべての著者は議論に貢献し、論文の最終版を承認した。
連絡先著者
Stephanie Kullmannまでお問い合わせください。
倫理宣言
競合する利害関係
M.H.は、Boehringer IngelheimおよびSanofiからテュービンゲン大学病院への研究助成金、Boehringer Ingelheim、Sanofi、Amrytの諮問委員会への参加、およびAmryt、Novartis、Sanofi、Eli Lilly、Novo Nordisk、Boehringer Ingelheimからの講演料について報告している。他の著者は、競合する利害関係はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature Metabolismは、本論文の査読に貢献したAlexandra Di Feliceantonio、Annette Horstmann、および匿名の査読者（複数）に感謝いたします。 主任編集者：Yanina-Yasmin Pesch、Nature Metabolismチームとの共同作業。
追加情報
出版社の注記 シュプリンガー・ネイチャーは、掲載された地図や所属機関に関する管轄権の主張については中立の立場を維持します。
拡張データ
拡張データ 図1 対照群および高カロリー食群（HCD）におけるベースラインおよび高カロリー食または通常食介入後5日目（追跡1）の肝臓脂肪量。
肝臓脂肪量はHCD群で増加した：ベースライン対追跡1：p＝0.005、一方、対照群では変化は認められなかった（p＝0.958）。1.5四分位範囲を示すひげ付き箱ひげ図と折れ線グラフを示す。コントロール：ベースラインおよび追跡1でN=11、高カロリー食群：ベースラインでN=17、追跡1でN=18。略語：HCD、高カロリー食群。
ソースデータ
拡張データ 図2 HCDは報酬感受性を低下させ、罰感受性を増加させた。
追跡1および追跡2におけるパラメータ推定値の変化について、ベースライン（事前）と比較した群間差のブートストラップ密度プロット。線は95％信頼区間を示す。HCD = 高カロリー食群；RewS = 報酬感受性、Pav = パブロフ、LL = 対数尤度。
出典データ
拡張データ 図3 追跡調査2における白質組織の変化
高カロリー食群と対照群における追跡調査2での白質組織の変化。パネルには、全参加者の主要な白質線維束を表す異方性率（FA）の骨格（緑色）がMNI標準脳に重ねて表示されている。高カロリー食群で追跡調査2において対照群と比較して有意に異方性率（FA）が低下した白質線維束は、赤、オレンジ、黄色で表示されている（p-corr <0.05）。FA値が低い部分は主に、下前頭後頭束、脳梁の正中、前帯状回（白丸）に位置している。カラーバーは1-p値（tfce補正）を表す。黄色の線維束は、より小さいp値またはより有意な結果を示している。N＝27。
ソースデータ
拡張データ表1 食事日記
表全体
拡張データ表2 絶食状態での脳MRIに関する質問票
表を拡大
拡張データ表3 炎症マーカー
表を拡大
拡張データ表4 介入前と介入後の脳インスリン活性（CBF）の変化
表を拡大
拡張データ表5 脳インスリン反応性の変化と代謝および行動の変化との相関
表を拡大
補足情報
補足情報
補足表1およびConsortファイルの図。
報告の概要
ソースデータ
ソースデータ 図2
fMRIデータの統計的ソースデータ。
ソースデータ 表1
参加者の代謝特性。
ソースデータ 拡張データ 図1
肝脂肪含有量の統計的ソースデータ。
ソースデータ 拡張データ 図2
報酬と罰に対する感受性の統計的ソースデータ。
ソースデータ 拡張データ 図3
拡散画像統計データ用のNeurovaultプラットフォームへのリンク。
ソースデータ 拡張データ 表1
食物日誌の統計的ソースデータ。
ソースデータ 拡張データ 表2
状態アンケート調査の統計的ソースデータ。
ソースデータ 拡張データ 表3
時点正規化炎症マーカーの統計的ソースデータ。
ソースデータ 拡張データ 表4
脳画像コレクション用のNeurovaultへのリンク。
ソースデータ 拡張データ 表5
相関分析の統計的ソースデータ。
権利と許可
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この記事の引用
クルマン、S、ワグナー、L、ハウフ、R 他。短期間の高カロリー食は、男性の脳インスリン作用に長期的な影響を与える。Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01226-9
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受理
2024年4月15日
受理
2025年1月30日
公開
2025年2月21日
DOI
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01226-9
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