過敏性腸症候群患者に対する糞便微生物叢移植の有効性を評価したランダム化比較試験のメタアナリシス
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BMC Gastroenterol. 2024; 24: 217.
オンライン公開 2024年7月5日. doi:10.1186/s12876-024-03311-x
PMCID: PMC11225114
PMID:38970007
過敏性腸症候群患者に対する糞便微生物叢移植の有効性を評価したランダム化比較試験のメタアナリシス
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC Disclaimer
関連データ
要旨
目的
過敏性腸症候群（IBS）に対する便微生物叢移植（FMT）の有効性については、複数のランダム化比較試験（RCT）で検討されているが、一貫性のない結果が得られている。われわれは、IBSに対するFMTの短期および長期の有効性を更新し、腸内細菌叢と感情との関係についての初めての調査を行った。
方法
PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Libraryを様々な検索戦略を用いて包括的に検索し、適格な研究をすべて特定した。過敏性腸症候群（IBS）の成人患者（18歳以上）において、プラセボと比較した糞便微生物叢移植（FMT）の有効性を検討したランダム化比較試験（RCT）をデータ抽出の対象とした。そして、要約相対リスク（RR）と対応する95％信頼区間（CI）を評価するためにメタアナリシスを行った。
結果
関連する可能性のある3,065件の記録のうち、573人の被験者を含む合計10件のランダム化比較試験（RCT）がメタ解析に含める適格基準を満たした。メタ解析の結果、短期（12週間）（SMD -48.16、95％CI -102.13～5.81、I2= 90％）および長期（24週間）（SMD 2.16、95％CI -60.52～64.83、I2 = 68％）のIBS-SSS以外に、短期（12週間）（RR 0.20、95％CI -0.04～0.44）、長期（52週間）の全般的改善（RR 1.38、95％CI 0.87～2.21）に有意差は認められなかった。IBS-QoLの短期的改善（SMD 10.11, 95% CI 0.71 to 19.51,I2= 82%）については、バイアスのリスクが高いものの、統計学的に有意な差が認められた。長期的な改善（24週および54週）に関しては、FMT群とプラセボ群の間に有意差はなかった（SMD 7.56, 95% CI 1.60 to 13.52,I2= 0%、SMD 6.62, 95% CI -0.85 to 14.08,I2= 0%）。感度分析によると、Rome IV基準（RR 16.48、95％CI 7.22～37.62）、胃カメラ（RR 3.25、95％CI 2.37～4.47）、大腸内視鏡（RR 1.42、95％CI 0.98～2.05）を用いた場合、2つのRCTのデータに基づく混合便FMTを用いた場合、有意差は認められなかった（RR 0.94、95％CI 0.66～-1.34）。うつ病の寛解については、12週時点（SMD-0.26、95％CI-3.09～2.58）および24週時点（SMD-2.26、95％CI-12.96～8.45）でFMT群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった。さらに、FMTに関連した主な有害事象は一過性で自己限定的であった。
考察
利用可能なランダム化比較試験（RCT）に基づくと、現在のエビデンスは、長期的なIBS全体症状の改善におけるFMTの有効性を支持していない。サブグループ解析で観察された差のある結果は、FMTに適した集団を正確に特定することに疑問を投げかけている。このような一貫性のない所見の背後にある理由をよりよく理解し、IBS治療としてのFMTの真の可能性を見極めるためには、さらなる調査が必要である。
補足情報
オンライン版には、10.1186/s12876-024-03311-xで入手可能な補足資料が含まれている。
キーワード 消化器疾患、糞便微生物叢移植、過敏性腸症候群、ランダム化比較試験メタアナリシス
はじめに
過敏性腸症候群（IBS）は、腹痛、腹部膨満感、不快感を特徴とし、しばしば頻度や硬さなどの便習慣の変化を伴う [1] 。症状の重症度はさまざまで、他の機能障害や精神疾患と重複することが多い、持続性の疾患である [2] 。IBSの世界的な有病率は5.8～17.5％であり、地域別にプールされたデータから推定されている [3] 。IBS患者はしばしばうつ病を併発し、生活の質（QOL）が低下する。死亡率を直接増加させるものではないが、この疾患は健康関連QOL、医療費、労働生産性に大きな影響を及ぼす [4,5]。この疾患は、優勢な腸習慣に基づいて、下痢優位型IBS、便秘優位型IBS、混合型IBS、分類不能型IBSの4つの亜型に分類することができる [6] 。
これまでの研究から、遺伝的要因、内臓過敏症、炎症性物質、腸脳相互作用の障害、あるいは心理社会的ストレスなど、さまざまな要因が病因のひとつであることが示されている [6,7]。IBSの研究が進むにつれ、脳腸軸の解明が進み、腸内微生物と感情との密接な関係が明らかになってきた [8-10] 。脳腸軸は、自律神経系、HPA軸、マイクロバイオームが関与する相互作用を通じて、腸と脳をつなぐ双方向の神経体液性コミュニケーションシステムであり、IBSとうつ病や不安症との間の主要な生理学的関連として機能している [11] 。健常者であっても、ストレスは自律神経系にコルチコトロピン放出因子を産生させることにより、腸の機能を損なう可能性がある [12] 。IBS患者では、HPA軸の調節障害と扁桃体の高活動が、ストレスフルな出来事に対する感受性の亢進と、そこからの回復力の低下に寄与している [13-17] 。このようなストレスに対する回復力の低下は、うつ病とIBSの併存と関連している [18] 。マイクロバイオームは消化管機能を制御し、腸と脳のコミュニケーションに重要な役割を果たしている [11] 。その構成は、うつ病の患者とそうでない患者、また心理的合併症のあるIBS患者とないIBS患者で異なっている [19-21] 。いくつかの研究では、プロバイオティクスが気分障害やIBS症状に効果がある可能性が示唆されている。動物モデルでも、うつ病や不安神経症のIBS患者の便をマウスに移植すると、炎症と行動の変化が起こることから、マイクロバイオームが脳と腸の相互作用に影響を及ぼすことが示されている [22,23]。うつ病とIBSの併発率は44％から84％と推定されており [24] 、これらの疾患間に関連がある可能性も示唆されている。Liuらは、うつ病患者の糞便微生物叢プロファイルがIBS-D患者のそれと類似していることを明らかにした [25] 。遺伝的要因、内臓過敏症、炎症性物質、腸脳相互作用の破綻、心理社会的ストレスはすべて、腸内細菌叢のバランスを崩し、ディスバイオーシスとして知られる。このアンバランスは、粘膜上皮の完全性と消化管運動の障害を引き起こす可能性がある [26,27]。
IBSの治療法として「腸内細菌叢について」が検討され、抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食生活の改善など、その操作における多様なアプローチが模索されている [28-30] 。上記のような治療を受けても症状が残る患者も多く、より効果的な治療法の必要性が示されている。FMTは、健康なドナーの糞便微生物叢を患者の消化管に移植することで、腸内細菌叢のバランスを取り戻すことを目的とした革新的な治療法である。この移植は、経口カプセル、経鼻空腸投与、内視鏡的処置によって行うことができる[31]。FMTは、副作用が最小限かつ自己限定的であることから、炎症性腸疾患、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症、慢性便秘、肝性脳症、大腸がんなど、さまざまな消化管疾患の治療に有効であることが証明されている［32］。しかし、IBSの治療におけるFMTの有効性については、依然として議論の対象となっている。
最近の研究では、発表されたRCTのシステマティックレビューとメタアナリシスが行われたが [33-35] 、IBSと併存するうつ病患者に対するFMTの有効性を分析したシステマティックレビューはない。本総説では、El-Salhyら[36]の研究を拡張することを目的とし、エビデンスを更新し、global improvement、IBS-SSS、IBS-QOL、うつ病を含むアウトカムを拡大した。
材料と方法
メタアナリシスは、Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-analyses（PRISMA）ガイドラインに従って実施した。
検索戦略と研究の選択肢
PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceを含む5つの電子データベースを用いて、開始時点から2023年12月14日までの期間を網羅的に検索した。さらに、Clinicaltrials.govを手作業で検索することにより、未発表の試験と補足データを同定し、見落としのないようにした。詳細な検索戦略は補足資料1に概説されている。
特に、Rome IIIまたはIVのいずれかの基準でIBSと診断された患者における糞便微生物叢移植を検討したランダム化比較試験に焦点を絞ってメタ解析を行った。介入は、様々な経路および投与量による糞便微生物叢移植を含み、自家移植または対照群と比較した。主要評価項目は、様々な時点におけるIBS-SSS尺度で評価したIBS症状の重症度の変化であった。さらに、介入の副作用と安全性を評価した。学会抄録、単群試験、症例報告は解析から除外した。PICO基準は以下の通りであった：
集団： IBS患者。
介入： 介入：さまざまな投与経路および投与量の糞便微生物叢移植（FMT）。
比較： 自家移植群または対照群。
アウトカム： 介入の安全性と潜在的副作用の検討を含む、IBS症状の重症度と疾患コントロールの変化の評価。
アウトカム評価
本試験の主要な目的は、プラセボと比較した糞便微生物叢移植（FMT）の有効性を評価することであり、特にIBS症状の全般的改善を通じて治療に対する反応を測定することであった。全体的な改善は、Gastrointestinal Symptom Rating Scale for IBS（GSRS-IBS）の総スコアまたはIBS Severity Scoring System instrument（IBS-SSS）のスコアのいずれかで奏効と非奏効を区別する所定の閾値によって識別され、バイナリーアウトカムとして分類された。本試験の副次的アウトカムは、IBS重症度評価尺度（IBS-SSS）スコアの改善（すなわち、75点以上の低下）、IBS-QoLのQOL（生活の質）スコアの上昇、有害事象（AE）の発生、および病院不安・抑うつ尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale）による抑うつ状態の評価であった。データは2つの期間について収集した： 「短期」転帰は8～12週間、「長期」転帰は6～12ヵ月とした [37,38]。短期（8～12週間）と長期（6～12ヵ月）のうち、期間が長い方を特定するために、各研究からデータを収集した。例えば、ある研究が8週と12週の両方で転帰を報告している場合、我々の研究では12週のデータを優先してメタ解析を行った。
データ抽出
データ抽出は、Microsoft Excelのスプレッドシートを用いて、2人のレビュアーが独立して行った。各研究について以下のデータを収集した： (1)著者、国、研究タイプなどの研究特性、(2)患者数、性別、平均年齢、診断基準、IBSサブタイプなどの患者特性、(3)プラセボ製剤、(4)便ドナーの詳細には、便の準備方法とドナー数を含む、(5)準備、経路、頻度、期間などの具体的なFMT方法を記録した； (6) 主要アウトカムと副次的アウトカム、(7) 追加データとして、FMT後のフォローアップ期間、出身国、FMT関連有害事象、施設数、FMT治療回数、FMTモダリティ、治療期間、IBSの定義基準、報告された有害事象総数、症状改善に関する主要アウトカム指標、フォローアップ期間を記録した。脱落者を治療失敗としてIntention-to-treat解析を行い、不明確な情報は治験責任医師に確認した。
質とバイアスのリスクの評価
個々の研究レベルでは、2人の研究者が独立してCochrane risk of biasツールを用いてバイアスリスクを評価した。意見の相違は議論によって解決された。無作為化スケジュールの作成、参加者に対する盲検化の実施、治療割り付けの隠蔽、転帰の評価、担当者、および転帰データの不完全性や転帰の選択的報告の証拠を含む方法論は体系的に文書化された。
データの統合と統計解析
プラセボと比較した便微生物叢移植（FMT）後の症候性転帰の持続性を評価するために、相対リスク（RR）と対応する95％信頼区間（CI）をプールした。有害事象（AE）の評価にはRRを採用し、95％CIが1を超えない場合に統計学的有意性が達成されたとみなした。さらに、過敏性腸症候群に関連するQOL（IBS-QoL）のFMTとプラセボ間の平均差を算出し、データのプールにはランダム効果モデルを採用した。バイアスのリスク、FMTの投与経路（カプセル、経鼻胃管、胃カメラ、大腸カメラ）、使用した糞便の種類（冷凍または新鮮）、ドナーの質（良好、比較的良好、不明確なドナー）などの研究特性を考慮したサブグループ解析を行った。感度分析では、主要転帰の統計的頑健性を評価するために、1つずつ研究を除外しながらメタ分析を繰り返し行った。同定された研究の数が限られている（10件未満）ため、出版バイアスを評価するためのEggerの回帰非対称性検定および漏斗図の利用には注意を払った。メタアナリシスは、The Cochrane Collaboration, The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmarkが提供するツールであるRevMan 5.4を用いて実施した。
出版バイアスを評価するために計画したアプローチでは、ファネルプロットとともにEggerの検定を採用し、特に組み入れられた研究の数が10を超える場合に使用した。さらに、異質性はI2統計量 [39] を用いて評価した。1つの研究内で複数の介入群（例えば、介入群に利用される用量が異なる）を有する研究に対処するため、コクランハンドブックに概説されている推奨に従って、これらの群を組み合わせ、1つの一対比較を作成した。データ解析にはReview Manager（Version 5.4, RevMan for Windows, the Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark）を用いた。
結果
採用した検索戦略により、合計3065件の引用が得られた。タイトルと抄録の最初のスクリーニングの後、68件の引用文献が全文レビューの対象となった。このうち、メタ解析に含める適格基準を満たした被験者573人を含む10件のランダム化比較試験（RCT）がデータ統合に含まれた。そのうち5つの研究では、介入群が1つ、プラセボ群が1つであった。E-Salhyら[36]の研究は2つの介入群と1つのプラセボ群（FMT 30 gとFMT 60 g）を含み、Aroniadisら[6]の研究はクロスオーバー試験を実施したため、それぞれ2群に分けられている。El-Salhyらの2022年[40]はEl-Salhyらの2019年[32]の全アウトカム指標の長期試験結果を報告しているが、さらにJohnsenら[41]はJohnsenら2018年[42]の副次アウトカム指標を報告しているので、それぞれ1つの研究にまとめた。その結果、合計10件のRCTが解析に含まれた。図1は、解析に含まれたRCTの一般的な情報を示している。7件のランダム化比較試験（RCT）はすべてフルテキスト論文として発表された。対象となったRCTの特徴は表1に詳述されている。
系統的レビューおよびメタ解析における研究選択戦略のフローチャート。RCT、ランダム化比較試験
表1
組み入れられたRCTの特徴
研究 国 診断基準 施設数 IBSサブタイプ ドナー FMT 経路および場所 クレンジング（上部/下部消化管）
Johnsen et al [42] ノルウェー Rome III 1 44 (53%) IBS-D; 39 (47%)IBS-M ドナー2人、混合 大腸内視鏡、下部
Johnsen et al. [41] ノルウェー Rome III 1 44 (53%) IBS-D; 39 (47%)IBS-M ドナー2人、混合 大腸内視鏡検査、下部
Halkjær 他 [43] デンマーク Rome III 2
17 (33.3%)ibs-c; 15 (29.4%)ibs-d；
19 (37.3%)ibs-m
ドナー4人、混合 経口カプセル、上部
El-Salhy et al [36] ノルウェー Rome IV 3 63(38.4%)IBS-D; 62(37.8%)IBS-C; 39(23.8%)IBS-M ドナー1人、混合せず 胃カメラ、上部
El-Salhy ら [40] ノルウェー Rome IV 3 47(37.6%)IBS-D; 46(36.8%)IBS-C; 32(25.6%)IBS-M ドナー1人、混合せず 胃カメラ、上部
Aroniadis et al [6] USA Rome III 3 100% IBS-D ドナー4人、混合せず 経口カプセル、上部
Holster ら [44] スウェーデン Rome III 1
4 (25%) IBS-C; 9 (56.3%) IBS-D；
3 (18.8%) ibs-m
ドナー2人
混合ではない
大腸内視鏡検査、下部
Lahtinen 他 [46] フィンランド Rome III, 4
51.0% ibs-d, 6.1% ibs-c、
14.3% ibs-m, 28.6% ibs-u
ドナー1人、混合ではない 大腸内視鏡検査、下部
Holvoet et al. [45] ベルギー Rome III, 1 100% IBS-D or IBS-M ドナー2人; 混合しない 経鼻空腸チューブ, 上部
中国 Rome III 1 100％ IBS-D ドナー1人、混合せず 経口カプセル、上部
研究頻度および期間 FMT群 対照群 主要アウトカム 副次アウトカム 追跡調査
サンプルサイズ 介入 サンプルサイズ 介入
Johnsen ら [42] シングル 55 大腸内視鏡による 50-80g の新鮮便と凍結便(1:1)のドナー便からなる FMT 28 大腸内視鏡による 50-80g の自己便 IBS-SSS 総スコアが 3 ヵ月で 75 ポイント以上減少 12 ヵ月で 75 ポイント以上減少 12 ヵ月で 75 ポイント以上減少
Johnsen ら[41] 大腸内視鏡検査による 50-80 g の新鮮便と凍結便（1:1） のドナー便からなる単回 55 FMT 28 大腸内視鏡検査による 50-80 g の自己便 NA 疲労と QOL の評価 12 ヵ月
Halkjær ら[43] 複数回: 12 日間継続 25 25 凍結ドナー便 50 g から成る FMT カプセルを毎日×12 日間、4 人のドナーの混合検体から採取 26 25 プラセボカプセルを毎日×12 日間 IBS- SSS≥50 ポイントの低下（3 ヵ月） 副作用、IBS-QoL の微生物叢プロファイルの変化 6 ヵ月
El-Salhy 他 [36] 単回 54(30g FMT) 55(60g FMT) 30-60gのドナーの凍結便を胃カメラで十二指腸に注入する単回FMT、1人のスーパードナーから 55 胃カメラで自己便を注入する単回FMT IBS-SSS≧50点の減少 3ヵ月後 ディスバイオシス指数およびIBS-QoLの変化、有害事象、微生物叢プロフ ァイル 3ヵ月後
胃カメラによる 30～60 g のドナーの凍結便を十二指腸に注入する単回 FMT、1 人のスーパードナーの凍結便を注入する単回 FMT 38 胃カメラによる単回自己便 IBS-SSS 総得点が 2、3 年で 50 点以上となった。
Aroniadisら [6］
複数回：3日間継続後
12週後にプラセボカプセルを投与
25 25 凍結ドナー便 28g から成る FMT カプセルを 1 日 1 回×3 日間、4 人のドナーのどちらかから採取 23 25 プラセボカプセルを 1 日 1 回×3 日間 3 ヵ月の時点での IBS-SSS 総スコアの差 3 ヵ月の時点での IBS-SSS 総スコアが 50 ポイント以上低下；3 ヵ月の時点での QOL、抑うつ、不安、便の一貫性、マイクロバイオームプロファイルの差の評価 6 ヵ月の時点での QOL、抑うつ、不安、便の一貫性、マイクロバイオームプロファイルの差の評価
大腸内視鏡検査による 30g の新鮮なドナーの便からなる FMT を 2 名のドナーのどちらかから 1 回実施 8 大腸内視鏡検査による 30g の自己便からなる FMT を 1 回実施 GSRS-IBS 総スコアの 30%以上の低下 IBS-SSS の変化、一般的な健康状態および生活の質（36 項目の簡易調査票 (SF-36)）、IBS-QOL、不安および抑うつの状態 6 ヵ月間
Lahtinen ら[46] 単回 23 大腸内視鏡による 30g の凍結ドナ ー便からなる単回 FMT、 単回 26 大腸内視鏡による 30g の自己便からなる単回 FMT 3 ヵ月の時点での IBS-SSS 総スコアの 50 ポイント以上の低下 IBS-QOL、腸内細菌叢、糞便含水率、腸内細菌叢組成、便乾燥重量の変化 有害事象 52 週間
ドナーからの新鮮な便を経鼻空腸チュー ブで十二指腸に注入する単回FMT 19 経鼻空腸チューブを介した単回自己便 IBS全体症状および腹部膨満感の改善（自己報告） 3ヵ月後 日常的に評価されるIBS症状、IBS-QOL、IBS関連症状 スコアの変化、便微生物叢移植 3ヵ月後
Linら[50］
カプセルを1日おきに計3回摂取
各回30カプセル
9 9ブランクカプセル
ブリストル便スケール
(BSS）、IBS症状重症度スケール（IBS-SSS）、
および過敏性腸症候群QOL（IBS-QOL）、糞便微生物叢
NA 3ヵ月
図2は、Cochrane risk-of-biasツールを用いて評価した研究間の偏りリスクの概要を示している。9件のRCTはバイアスリスクが低いと考えられ、報告されたRCTはアウトカムデータが不完全なためバイアスリスクが不明確であった。
Cochrane risk of biasツールを用いたランダム化比較試験のバイアスリスク評価
主要アウトカム：全般的改善
合計9件のRCT [6,36,40,42-46] が短期的な全体的症状の転帰を報告しており、3件の研究が長期的転帰を報告していた。主要アウトカム解析には573人の患者が含まれ、311人がFMTを受け、262人がプラセボを受けた。12週時点で、IBS症状の全体的な改善は、ドナーFMTを受けた患者で65.0％（202/311）、プラセボ群で38.2％（100/262）であった。FMT後12週時点では、プラセボ群と比較して有意な改善は認められなかった（RR = 0.20, 95% CI -0.04 to 0.44,p= 0.10）。研究間で有意な異質性が認められた（I2= 90%、p< 0.00001）（図3）。RCTは9件のみであり、出版バイアスを評価するには不十分であった。
FMTとプラセボ間のIBSの全体的症状のフォレストプロット。(A）短期。(B）長期
長期成績を報告した3つの研究[42,45,46]では、52週時点で、ドナーFMTを受けた患者のIBS症状の全体的改善率は33.9％（41/121例）であったのに対し、プラセボを受けた患者では24.7％（18/73例）であった。しかし、52週時点では、FMT群とプラセボ群との間に、全体的な症状の改善に有意差は認められなかった（RR 0.09、95％CI -0.05〜0.23、I2= 39％）（図3）。
主要アウトカムについて、さまざまな試験特性を考慮したサブグループ解析を行った。2つのRCTのデータをプールしたところ、Rome IV基準を満たすIBS患者において、FMTはプラセボに対して優越性を示した（RR 16.48、95％CI 7.22～37.62、I2 = 31％）。しかし、基準がRome IIIに基づく場合には、有意な効果は観察されず（RR = 1.22, 95% CI 0.45 to 3.32）、異質性が高かった（I2 = 74%）。ドナー糞便組成の解析では、非混合ドナー糞便を使用した場合、FMTと奏効率上昇との間に統計学的に有意な関連が認められた（RR = 1.97, 95％CI 1.04 to 3.71,I2= 82％）。しかし、2つのRCTのデータに基づくと、混合便FMTを用いた場合には有意な効果は認められなかった（RR = 0.83、95％CI 0.24～2.83、I2 = 90％）。その他のサブグループ解析でも、3つのRCTのデータをプールした場合、FMTとプラセボとの間に統計学的に有意な差が示された（表2）。
表2
IBSにおけるFMTとプラセボを比較したサブグループ解析
RCT数 RR 95%CIP I2
投与経路
経口カプセル 3 0.77 0.40-1.50 0.45 78% 胃カメラ 3 3.25
胃カメラ 3 3.25 2.37-4.47 < 0.00001 0
大腸内視鏡検査 3 1.42 0.98-2.05 0.06 0% 大腸内視鏡検査
混合または単一ドナー検体
混合 2 0.83 0.24-2.83 0.77 90
単独 6 1.97 1.04-3.71 0.04 82% IBS 基準
IBS基準
ローマⅢ 6 1.22 0.45-3.32 0.7 74% ローマⅣ 2 16.48 7.7
ローマIV 2 16.48 7.22-37.62 < 0.00001 31% IBSのサブタイプ
IBSサブタイプ
非便秘サブタイプ 4 1.82 0.79-4.18 0.16 55% すべてのサブタイプ 5 1.77 0.79-4.18 0.16 55
全サブタイプ 5 1.77 0.73-4.32 0.21 89% FMT投与量
FMT投与量
単回投与 6 2.24 1.44-3.49 0.0004 66% 複数回投与
複数回投与 2 0.57 0.35-0.94 0.03 30
副次的アウトカム IBS-SSSおよびIBS-QOL
副次的アウトカムについては、7件の研究 [6,36,40,42,43,46,47] でIBS-SSSの短期的改善が評価された。FMT後12週時点では、プラセボ群と比較して有意な改善は認められなかった（SMD - 48.16, 95% CI -102.13 to 5.81,I2= 90%）（図4）。24週時点におけるFMT群とプラセボ群のIBS-SSSの改善を検討した研究は3件あった［42、43、46］。プラセボを投与された患者とドナーFMTを投与された患者の間にIBS-SSSの有意差は観察されなかった（SMD 2.16、95％CI -60.52～64.83、I2 = 68％）。
FMTとプラセボ間のIBS-SSS転帰のフォレストプロット。(A）短期。(B）長期
IBS-QOLの変化は7つのRCT［6,36,40,43,45- 47］で評価され、特に12週時点におけるプラセボ群とFMT群のIBS-QoLの短期的な改善に注目すると、FMTはプラセボと比較してIBS-QoLの有意な改善を示した（SMD 10.11, 95% CI 0.71 to 19.51,I2= 82%）。3つの研究［42、43、46］でも、24週時点のFMT群とプラセボ群との間で長期的なIBS-QoLに有意差が認められた（SMD 7.56、95％CI 1.60～13.52、I2 = 0％）。52週時点のIBS-QoLでは、ドナーFMTを受けた患者とプラセボを受けた患者の間に有意差は認められなかった［41,46］（SMD 6.62、95％CI -0.85～14.08、I2 = 0％）（図5）。
FMTとプラセボ間のIBS-QoLアウトカムのフォレストプロット。(A）12週間。(B）24週。(C）54週
うつ病の寛解
うつ病への影響は4つのRCTで評価された [6,41,46,47]。FMT群106人、プラセボ群85人からなる4つのRCTからデータを抽出し、解析を行った。それにもかかわらず、12週時点ではFMT群とプラセボ群の間に有意差は認められず（SMD - 0.26、95％CI -3.09～2.58、I2 = 23％）、2つのRCT［41、46］の24週時点では（SMD - 2.26、95％CI -12.96～8.45、I2 = 43％）、同じく2つのRCTの54週時点では（SMD 1.07、95％CI -4.27～6.41、I2 = 0％）であった（図6）。
FMTとプラセボ間のうつ病転帰のフォレストプロット。(A) 12週間 (B) 24週間 (C) 54週間
有害事象
10件のRCTのうち7件が総有害事象（AE）または個別有害事象（AE）に関するデータを提供している。Aroniadisら[6]の試験はクロスオーバー試験デザインを採用しており、患者は試験期間中、FMTカプセルとプラセボカプセルの両方を異なる時期に投与された。解析の一貫性を保つため、本研究を除外し、他の6つのRCT［36,40-44,46］のデータをプールした。総有害事象数に上記2群間で有意差は認められなかった（P= 0.26）。個々の有害事象については、個々のRCTからの報告が不完全であった。
最も多く報告された個々の有害事象は、便秘、下痢、吐き気、腹痛/けいれん/圧痛、腹部膨満感であった。便秘および腹痛/けいれん/圧痛は、プラセボと比較してFMT群で有意に高いことが判明した（P= 0.0002,P= 0.0001）。その他の有害事象については、プラセボ群とFMT群で有意な差は認められなかった（表3）。
表3
IBSにおけるFMTとプラセボを比較した有害事象解析
RCT数 RR 95%CIP I2
全有害事象 6 2.36 0.53-10.61 0.26 88% 下痢 6 3.72 0.53-10.61 0.26 88
下痢 6 3.72 0.77-17.97 0.1 70
吐き気 6 1.25 0.72-2.18 0.43 0% 膨満感 4 1.24 0.53-10.61 0.26 88% 嘔気
腹部膨満感 4 1.24 0.40-3.82 0.71 25
便秘 4 7.81 2.68-22.80 0.0002 34% 腹痛・けいれん・腹痛
腹痛/けいれん/圧痛 6 4.15 2.01-8.57 0.0001 38% 便秘
考察
本システマティックレビューおよびメタアナリシスは、過敏性腸症候群（IBS）治療に対するFMTの有効性を評価することを目的とし、その有効性に影響を及ぼす因子を同定するためにサブグループ解析を行った。我々のメタアナリシスは、これまでに報告されていない新しい知見を提示するものである： 第一に、El-Salhyら[36]によって報告された長期成績を拡大し、すべてのアウトカム指標を網羅し、さらにJohnsenら[42]の副次的アウトカム指標も含めた。次に、うつ病に対するFMTの影響を検討したが、FMT群とプラセボ群との間に有意差は観察されなかった。
2022年には、過敏性腸症候群（IBS）と糞便微生物叢移植（FMT）の関係を検討したランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスが発表された [33,48]。これらのメタアナリシスと一致して、われわれの所見は、FMTはIBS患者において短期的にも長期的にも有意な全体的改善にはつながらないことを示している。しかし、われわれは、胃カメラを介したFMTの投与により、IBSの全体的な症状が有意に改善することを認めた。短期観察では、FMT群とプラセボ群との間でIBS-QoLの有意な改善が証明された。しかし、長期観察では、ドナーFMTを受けた患者とプラセボを受けた患者の間に有意差は認められなかった。注目すべきことに、FMTの即時効果は投与後初日に観察されている［49］。しかし、FMT後1.5～3ヵ月でドナー株の集団が減少し、その結果、FMTの理論的有効性が大幅に低下することが注目されている［1］。したがって、複数回のFMTを受ける必要があるかもしれない。El-Salhyらが実施した研究では、30gのFMTに反応しなかった患者が、初回治療から3～4ヵ月後に60gのFMTを受けると、腹部症状、疲労、生活の質（QoL）が顕著に改善することが示された。さらに、Cuiら[50]は、FMT治療期間の経過とともに反応性が低下することを示唆している。さらに、潰瘍性大腸炎では、FMTは3ヵ月ごとに実施すべきである [51]。したがって、IBSに対するFMTを繰り返し定期的に行うことで、その有効性が著しく高まり、持続する可能性がある。これまでの研究で、反復FMTの適切な期間は3～4ヵ月であることが示唆されているが、反復FMTの正確な最適期間を確立するためには、さらなるランダム化比較試験が必要である。
今回のサブグループ解析では、経鼻空腸チューブ、大腸内視鏡、胃カメラを含む侵襲的なFMT処置を受けた患者において、全体的なIBS症状の有意な改善が認められた。しかし、経口カプセルによるFMTを受けたIBS患者は副作用を示した。FMT群では微生物多様性の増加が観察されたにもかかわらず、副作用が認められたにもかかわらず、AroniadisらとHalkjærらの研究では、便の回数、腹痛、便の形態に対する臨床的な有益性は認められなかった[52]。さらに、その後の研究において、FMT群ではフェーカリバクテリウム（Faecalibacterium）、プレボテラ（Prevotella）、バクテロイデス（Bacteroides）を含む嫌気性細菌レベルの上昇が長期にわたって持続することが確認された。しかし、経口FMTによって引き起こされた微生物叢の変化は、IBS症状を改善する有意なレベルには達しなかった。侵襲的なFMTルートは、経口カプセルと比較して、ドナー便の投与量を患者の腸により多く送達することを容易にし、腸内細菌叢の存在量と多様性の改善につながると考えられる。侵襲的な処置によって得られる広い接触面積は、ドナー便のコロニー形成と腸内細菌叢の再構築を促進する可能性がある。
これらの知見を考慮すると、経口投与よりも侵襲的なFMT経路を優先することがより望ましいと思われる。われわれのメタアナリシスで観察されたIBS患者に対するFMTの有益性は、単回投与であれ複数回投与であれ、これらの研究で大腸内視鏡または胃カメラを投与方法として用いたことに起因していると考えられる。
2つのランダム化比較試験（RCT）のデータを組み合わせると、Rome IV基準を満たすIBS患者において、FMTはプラセボに対して優越性を示した。しかし、基準がRome IIIに基づく場合には、有意な効果は観察されなかった。ただし、Aroniadisらのクロスオーバー試験が2群に分けられたことが、Rome IV基準群における優位性の一因となっている可能性があり、この結果は完全には信頼できない可能性がある。
RCTのうち3つはIBS-MとIBS-Dの患者に焦点を当てたものであり、4つはIBS-D、IBS-C、IBS-Mの患者を対象としたものである。さらに、2つのRCTは特にIBS-Dの患者を対象としており、IBS-D、IBS-C、IBS-M、IBS-Uの患者を対象としたRCTは1つだけであった。3つのRCTがIBS患者の異なるサブセットを含んでいたことは注目に値する。
IBSはQOLに重大な影響を及ぼし、仕事の生産性の低下や医療利用の増加につながることが知られている [54] 。われわれのメタアナリシスでは、12週間のFMTによりIBS患者のQOLが改善する可能性が検証された。しかし、この発見の意味を包括的に把握するためには、さらなる研究が必要である。FMTの長期的有効性に関しては、われわれの解析では、FMTは1年間の追跡調査において全体的な症状の有意な改善にはつながらないことが検証された。IBSは、時間の経過とともに症状が変動したり再発したりすることを特徴とする慢性疾患であり[55]、1回のFMTがIBSに及ぼす持続的な影響が限定的であることを説明する可能性がある。しかし、Holvoetら [45] の研究では、1回目のFMTに最初に反応したIBS患者の67％において、2回目のFMTが有効であることが示された。このことは、FMTを繰り返すことがIBSの長期的な治療法として有効であると考えられることを示している。
IBSの研究が進むにつれて、脳腸軸の理解が進み、腸内微生物と感情の密接な関係が明らかになってきた。しかし、我々の解析では、4つのRCTのデータに基づく12週時点でも、2つのRCTのデータに基づく24週時点でも、FMT群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった。Liuらは、うつ病患者とIBS-D患者の便中微生物叢プロファイルに類似性があることを観察した [56] 。しかしながら、我々のメタアナリシスでは、IBS-D患者のみに焦点を当てた研究の間に有意差は認められなかった。このことは、より決定的な結果を得るためには、腸内微生物と感情との関係を探求するさらなるRCTが必要であることを示唆している。
安全性に関しては、FMT後にプラセボと比較して下痢、便秘、腹痛/けいれん/圧痛のリスクが上昇することが複合データから示された。しかし、吐き気、腹部膨満感、疲労感などのその他の一般的な有害事象については、目立った差は認められなかった。重篤な有害事象は1件で、FMT後に一過性のめまいと吐き気を経験し、病院での経過観察が必要となった参加者が含まれていた。最近の報告では、IBS以外の適応症でFMTを受けた患者2人に重篤な有害事象が発現し、うち1人は死亡に至った [56] 。これらの事象は、特にIBSが一般に良性の胃腸疾患と考えられていることを考慮すると、IBSに対するFMTの安全性に対する懸念を引き起こしている [57-59] 。69歳と73歳の患者は、それぞれ免疫抑制状態で、進行性の肝硬変と骨髄異形成症候群を患っていた。彼らは抗生物質耐性の大腸菌を持つドナーから糞便カプセルを受け取った。既知の感染症のリスクを減らすために、糞便中の広域β-ラクタマーゼ産生大腸菌とSARS-CoV-2のスクリーニングを行うことが推奨されている。さらに、FMTの対象となるIBS患者を、免疫不全、全身性疾患、重篤な疾患、または免疫調節薬を服用していない患者に限定することで、リスクをさらに最小限に抑えることが示唆されている。
限界
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、選択したRCTはいずれもサンプルサイズが限られており、我々の知見を検証するためにはより大規模な研究が必要であることを強調している。第二に、ドナーの選択、患者の組み入れ基準、便の準備、FMTの投与経路、頻度、投与量にばらつきがあり、RCT間で有意な不均一性が認められた。したがって、異質性を最小化するためには、FMTの実験プロセスを標準化することが不可欠である。第三に、食事や同時服用薬のような重要な因子は、研究間で一貫して分析されたり記録されたりしておらず、結果に影響を及ぼす可能性がある。さらに、対象基準が異なるため、特定の症状や異なるIBSサブタイプに対するFMTの効果を評価することは困難であった。従って、IBS治療のためのFMTを研究する、より大規模な標準化RCTは、これらの限界に対処するために、依然として正当化されている。
結論
要約すると、IBSにおけるFMTに関する我々のメタアナリシスは、短期的なIBS-SSSおよびIBS-QoLに対するFMTの顕著なプラスの影響を示している。しかし、長期的な有効性は依然として不明である。IBSに対するFMTで観察された臨床転帰のばらつきは、ドナーの選択基準、投与経路、ドナーのマイクロバイオームプロファイルの違いに関連している可能性がある。
電子補足資料
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補足資料1(25K, docx)
謝辞
該当なし。
著者貢献
Yu Wang、Ping Shiは本研究の構想および設計に関与した。Yu WangとYongmei Huはデータの抽出と方法論に関与した。YWとPSは監督と検証に関与し、原稿を批判的に修正した。YWとYMHは原稿を執筆した。すべての著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
データの利用可能性
本研究で発表された原著論文は、論文/補足資料に含まれている。
宣言
倫理承認および参加同意
該当なし。
出版に関する同意
該当なし
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
脚注
出版社ノート
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BMC Gastroenterologyからの記事は、BMCの好意によりここに提供されます。
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