アントシアニンの腸内健康マーカー、Firmicutes-Bacteroidetes比、短鎖脂肪酸への影響：メタアナリシスによるシステマティックレビュー

公開日：2023年1月31日
アントシアニンの腸内健康マーカー、Firmicutes-Bacteroidetes比、短鎖脂肪酸への影響：メタアナリシスによるシステマティックレビュー
Payal Kapoor, Apoorv Tiwari, ...Monika Garg 著者を表示する。
Scientific Reports 13巻 記事番号: 1729 (2023) この記事を引用する

3 アルトメトリック

メトリクス詳細

概要
研究者らは、アントシアニンを豊富に含む野菜や果物の食事が腸内細菌叢に著しい影響を与えることを発見しました。結論として、大規模なランダム化比較臨床試験を実施することは困難であるため、複数の小規模な研究からのデータを統合することが有効である。システマティックレビューは、特定のテーマとデザインに関するすべての研究を収集し、分析するものである。この包括的なレビューとメタアナリシスでは、Firmicutes/Bacteroide (Fir/Bac) と短鎖脂肪酸 (SCFAs) の含有量に対する食事のアントシアニンの影響について調べました。今回のメタ解析は、PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）のガイドラインに準拠している。アントシアニンを多く含む食事は、評価した試験において、Fir/Bac比を大幅に減少させた。3つのSCFAのうち、最も影響が大きかったのは酢酸、次いでプロピオン酸、そしてブタン酸であった。メタアナリシスの結果も、I2値で示されるように、十分な異質性が得られた。このシステマティックレビュー/メタ分析で明らかになったように、アントシアニン補給は、ネズミの腸の健康バイオマーカー（Fir/BacおよびSCFAs）を改善し、肥満が誘発する腸のディスバイオシスを軽減するという強い証拠があるのです。アントシアニンの介入期間と投与量は、Fir/Bac比とSCFAに有意な影響を及ぼした。アントシアニンを多く含む食餌は、長期間、高用量で摂取することでより効果的であった。

はじめに
ポリフェノールは、果物や野菜、お茶、コーヒー、チョコレート、豆類、穀物など様々な食品に含まれる植物性化学物質である。ポリフェノールの主な機能は、抗酸化物質として働き、フリーラジカルを抑制することである1。食事性ポリフェノールは、その健康効果により科学的に注目されています。いくつかの臨床研究により、ポリフェノールは、がん、心血管疾患、老化、神経変性疾患から身を守るのに役立つことが分かっています2,3,4。アントシアニンは、その化学構造、すなわち水酸基の多さにより、最も強力なポリフェノールの一つです。アントシアニンは、植物に鮮やかな色（紫、青、赤）を与える色素であり、抗酸化作用があります5。いくつかの研究により、腸の健康と微生物相を改善することにより、肥満、糖尿病、代謝異常の予防に役立つことが発見されています6,7,8,9。個人の腸内細菌叢は複雑で、数千の異なる細菌種と数兆の微生物を含んでいます10。腸内細菌叢は食事パターンに応じて変化し、宿主と共進化し、共生関係にあります11。腸内細菌叢の大部分は非病原性であると考えられている。数多くの実験および臨床研究からの科学的データにより、健康な腸内細菌叢が健康に良いことが立証されています12,13。しかし、特定の刺激によってその構成が時間の経過とともに変化し、病原性微生物が好まれ、消化管、免疫系、中枢神経系、代謝機構に悪影響を及ぼす、いわゆるディスバイオーシスという状態に至ることがあります。こうした状態は、過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患、アレルギー、アルツハイマー病やパーキンソン病、1型糖尿病などの原因となります14,15,16。そのため、腸内環境の悪化による悪影響から人々を守る治療法の開発に役立つ、潜在的に有益な細菌を同定することが極めて重要である。2つの主要な微生物群、ファーミキューテス/バクテロイデテス（Fir/Bac）の比率と短鎖脂肪酸（SCFA）のレベルは、個人の腸の健康状態を示す重要な指標と見なされることがよくあります。例えば、肥満の人は痩せた人に比べてFir/Bacの比率が高い17,18。健康な腸内細菌叢は、難消化性の食事成分をSCFAsに代謝する17,18。酢酸、プロピオン酸、酪酸などのSCFAは、腸内pHを酸性化し、腸内細菌科などの病原性細菌の繁殖を抑制する19。プロピオン酸は糖新生に、酢酸は脂肪新生に重要である20。酪酸は大腸細胞にエネルギーを与え、生体膜の構造を安定させ、大腸細胞の成長を促す21。

アントシアニンは、自然のままの状態で胃腸粘膜を通過することができます。小腸の加水分解酵素によってフェノールアグリコンとして吸収され、特に空腸で吸収される。アントシアニンは大腸を通過しない。大腸の微生物叢は、吸収されなかったアントシアニンをより単純な代謝物に代謝する。これらの代謝物は、ビフィズス菌22などの有益な細菌の増殖、Fir/Bac比、SCFA産生22,23,24,25,26,27に影響を与えることが示されている。

分子の健康への影響は、通常、大規模なランダム化比較臨床試験に基づいて結論付けられるが、その実施は困難であることが知られている。しかし、いくつかの小規模な研究から得られたデータを組み合わせることで、結論の助けとすることができる。システマティックレビューは、特定のテーマとデザインに関する可能な限りの研究をまとめ、その結果をレビューし、分析するものである。システマティックレビューのプロセスでは、研究の質が評価され、その質に基づいて研究結果の統計的メタ分析が行われます。メタアナリシスとは、異なる結果を分析し組み合わせる、合法的、客観的、科学的な方法です。これまでのメタアナリシス研究では、アントシアニンを多く含む食事が心臓血管の健康や酸化ストレスに与える影響について調べています28,29。それにもかかわらず、腸内細菌叢、特にFir/Bac比とSCFA濃度に対するアントシアニンの効果については、まだ十分に検討されていない。そこで、本系統的レビューおよびメタアナリシスでは、食事性アントシアニンのFir/Bac比およびSCFA濃度への影響を結論付けることを目的とする。

材料と方法
今回のメタアナリシス研究は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysesガイドライン（PRISMA）30に従った。

文献検索
Scopus、PubMed、Science Direct、Web of Science、MEDLINEなどの科学データベースを2022年までで検索した。検索語やキーワードは、腸内細菌とアントシアニン、腸内細菌とアントシアニン、動物実験、アントシアニンの多い果物と腸内細菌、アントシアニンの多い野菜と腸内細菌、アントシアニンの多い野菜と腸内細菌、アントシアニン、堅果、細菌類、アントシアニンとin vivo腸内細菌、アントシアニン、腸内細菌、短鎖脂肪酸、など。また、エビデンスに基づく診療のためのPICOフレームワークを用いて検索を定式化した（STable 1）。なぜなら、PICOフレームワークはシステマティックレビューにおいて、徹底的かつ客観的な文献検索の戦術を立てるために使用されるからである。

研究の選択、包含、除外の基準
研究者と出版社が生体内実験の科学的報告に最低限必要な情報（包含基準と除外基準）を特定できるように設計された改訂版ARRIVEガイドライン（Animal Research: Reporting In Vivo Experiments）31に従った。収集した論文のタイトルをまず調べ、次に抄録の選択と原稿内容の確認を行った。研究の選択過程では、以下の包含基準を規定した。(a) 明確な研究デザイン (b) 動物実験（マウス、ラット） (c) 最低3人の被験者 (d) 精製、抽出、果実全体、ジュース状のアントシアニン補給 (e) 対照について言及 (f) 介入期間 > 1週間 (g) Firmicutes to Bacteroidetes比率、酢酸、プロピオン酸、酪酸に関するデータ。英語による研究が優先された。

最初の検索で得られた研究を2人の著者がレビューし、研究に関連するものを特定した。これにより、研究の目的や先に述べた要件に対応していない研究を除外することができた。カッパ解析を行うことで、2人の査読者間での選択基準の解釈の一貫性を確認することができる。Cohenのカッパ係数32を用いることで、各研究において査読者間で実質的な一致が見られたかどうかを判断することができる。Cohenのカッパの計算式は以下の通りである。

k = \left( {po - pe} \right) \div \left( {1 - pe} \right)$$.
ここで、po: ここで、po:評価者間の相対的な観察一致度、pe: ここで、po:評価者間の相対的一致度、pe:偶然の一致の仮定確率。

データ抽出
各論文から以下の情報を抽出した：著者、発表年、被験者の臨床的特徴、サンプルサイズ、試験期間、アントシアニンの供給源、1日の投与量、Fir-Bac比とSCFAs33の平均値と標準偏差(SD)である。試験に標準誤差（SE）が含まれている場合は、SEにサンプルサイズの平方根を乗じてSDに変換した。SCFAs（酢酸、プロピオン酸、酪酸）の単位はµmol/gmとした。動物に与えられた異なるアントシアニン介入は、すべての研究においてmg/kg体重に正式化された。mg/kg体重での用量換算のために、マウスについて考慮した平均体重および食餌は、それぞれ22gおよび2.5gであり、ラットについては200gおよび11gであった（STable 2、3）。

統計解析
Hedgesの調整gを用いて標準化平均差（SMD）を算出し、純変化の加重平均差（MD）と95％信頼区間（CI）を用いて、アントシアニンのFir/Bac比およびSCFA濃度への影響を推定した34。各研究の観察された効果、信頼区間、重みを表すSMDとCIを表示するためにForest plotsを作成した35。異質性の統計的検定 I2、Chi2、Tau2 を用いて、研究結果の一貫性を評価した。I2値が25％、50％、75％の場合、それぞれ低異質性、中等度、高異質性とされた。メタアナリシスにより、低用量と高用量のアントシアニンを投与する治療群を選び、用量比較を行った。2つ以上のアントシアニン治療またはアントシアニンを多く含む食品を介入させた研究では、それぞれの治療グループを対照グループと比較した36。アントシアニンがFir/Bac比およびSCFAsに及ぼす影響は、ランダム効果分析モデルを用いて算出した。潜在的な寄与変数を特定するために、サブグループ解析が行われた37。Fir/Bac 分析では、研究は、期間（10 週間未満 vs 10 週間以上）、用量（それぞれの研究による高用量と低用量）、動物モデルの種類（高脂肪食による肥満、糖尿病、その他の疾患）に基づいてサブグループに分類された。SCFA解析では、試験期間（4週間未満 vs 4週間以上）、用量、動物モデルの種類に基づき、同様にサブグループに分類された。すべての統計調査には RevMan 5.4 パッケージ38 と R スクリプト（メタパッケージ）を使用した39。

データの評価・検定
データの質の分析には、GRADEprofiler（GRADEpro）ツールを使用した。医療におけるシステマティックレビューと推奨については、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）により、そのエビデンスの質を含むエビデンスサマリーの作成と提示のための透明で構造化されたアプローチが提供されている40。GRADEを用いて、メタアナリシス結果の質を「高い」と「低い」の2つに分類した。

出版バイアス検定
Beggの回帰非対称性検定とEggerの回帰非対称性検定を用い、タイムラグバイアス（出版遅延による）、重複・多重出版、アウトカム報告バイアス（良い結果のみを報告）、言語バイアスなど様々な形態の出版バイアスの推定を行った。Egger検定では、線形回帰を用いて、標準化効果推定値と標準誤差の関係を調べることで、数値による非対称性を検定した41。Beggの検定は、効果推定値の順位とその分散の順位との相関の有意性を評価した42。軽微な補正は、Fir/Bac、SCFA を含むすべての研究において、Trim-Fill 補正法を用いて実施した。

計量書誌学的分析
アントシアニンに関する研究成果を知るために、2022年3月までにanthocyanin, gut microbiota, SCFAという検索語で発表された論文（Pubmedデータベースでインデックス化）を選択し、計量書誌学的調査を実施した。文献はMedlineファイル形式でダウンロードした。選択後、論文の主題的な連続性の可視化は、ネットワークチャートを可能にするVos Viewerツールを用いて行いました。ネットワーク図は、複数の色のバブルで構成されている。単一色の泡はそれぞれ「クラスタ」に属する。他から離れた位置にあるバブルは、バブル同士の関係が弱い。また、2つの泡の間のリンク数は、対象となる項目間の相互作用の度合いを表している。

結果
文献検索
メタアナリシスのための検索戦略とプロセスの詳細は、PRISMAフローチャート（図1）に示されている。様々な検索エンジンを用いて文献調査を行い、605件の論文を同定した。これらの論文のうち、173報がレビュー論文で、432報が研究論文であった。研究論文のうち、298件は重複していたため、削除した。その後、133本の論文の抄録と全文を熟読し、適格基準に合致しているかどうかを確認した。適格基準を満たさない研究（「研究の選択、包含、除外の基準」の項）も削除された。34 件の研究が適格基準を満たした。その中から、アントシアニンがFir/Bac比とSCFAs濃度に及ぼす影響を検討した20論文と14論文をメタ解析の対象とした。図1に本研究のフローとデータ抽出を示す。

図1
図1
PRISMガイドラインによるメタ解析のフロー図。

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最初に適用した基準で全研究をスクリーニングしたところ605件で、その場合の一致率は96.89％、Cohenのk: 0.91. 2番目のスクリーニングは432の論文に対して行われ、その場合の一致率は97.85％、Cohenのkは0.95であった。第三次スクリーニングでは、一致率：96.33%、Cohenのk：0.91、第四次スクリーニングでは、一致率：97.85%、Cohenのk：0.95となった。第4次スクリーニングでは、34件の研究が選択され、一致率は97.47％、Cohenのkは0.93であった。0.93. 合格するには、カッパスコア0.5以上を目指すとよいでしょう。研究の選択とフィルタリングにおいて、0.9を超えるほぼ完全な一致が観察され、相違点は議論され、コンセンサスによって解決された。

研究の特徴
アントシアニンのFir/Bac比への影響を調査した研究の特徴を表1に示す。全研究のうち、14の研究は、様々なベリー系果実からのアントシアニンの介入による影響を調査している。残りの研究は、穀物や豆類のような他の供給源からの介入を含んでいた（表1）。17の研究は雄で行われ、1つは雌のマウスモデルで、2つは雄ラットで行われた。

表1 アントシアニンのFir/Bac比への影響を調べるために使用した研究の特徴。
原寸表
アントシアニンがSCFAプロファイル（酢酸、プロピオン酸、酪酸）に及ぼす影響を調べた試験の特徴を表2に記載しました。10の研究は、雄マウス、1つの雌マウス、3つの雄ラットで行われました。アントシアニンを多く含む食事の介入による、異なる被験者の糞便中のSCFA濃度への影響を調べた研究は12件で、ベリー類の効果を調べたものと、黒米と紫芋の効果を調べたものがそれぞれ1件ずつありました。

表2 短鎖脂肪酸[SCFA]に対するアントシアニンの効果を調べるために使用した研究の特徴
原寸表
アントシアニンのモミ/バクへの影響
アントシアニンを多く含む食事の介入は、検討したすべての研究でFir/Bac比を有意に減少させた（SMD: - 1.80; 95% CI - 2.48, - 1.12; I2 = 90%; P < 0.00001） (Table 3 and Supplemental Fig. 1)．メタアナリシスの結果も、I2値で示されるように十分な異質性が得られていた。個々の研究の貢献度については、有意でない結果を示したものもあれば、全体の値に比較的高い影響を与えたものもあった。しかし、包括的なFir/Bac比の研究では、統計的に有意な正の結果が得られた。Diez-Echaveら43、Wangら51（中・高用量）、Linら49、Xuら58の4つの研究は、累積間隔範囲がより包括的であり、これらの介入の有用性についてはより不確実であったことを意味している。解析前に上記の研究を削除すると、Fir/Bac比は有意に減少したが、全体の値は変化した（SMD: - 0.89; 95% CI - 1.47, - 0.31; I2 = 87%; P 0.002） (Fig. 2)．

表3 アントシアニンのFir/Bac比への影響を把握するための全数・高インフルエンサー減算・サブグループ［介入期間・用量・動物モデルタイプ］解析。
フルサイズの表
図2
図2
アントシアニン補給がファーミキューテス/バクテロイデテス比[Fir/Bac]に及ぼす影響を調査した研究のフォレストプロット。Fir/Bacのプール効果推定値[ダイヤモンド]は、影響の大きい研究を除外して示している。値は標準化平均差で、95％CIはランダム効果モデルを用いて決定した。異質性は、I2、逆分散、標準化平均差[SMD]で定量化した。

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類似のメタ分析、すなわち累積区間幅が広く影響力の強い研究を除いたメタ分析を各サブグループで実施した。補足図2および3の森林プロットは、期間、アントシアニン投与量、研究モデルの種類に基づいて、アントシアニンを多く含む食事介入のFir/Bac比への影響を調査するサブグループ分析を示しています。メタ解析の結果、介入期間がより長い、すなわち10週間以上であれば、Fir/Bac比は有意に低下し（SMD = - 1.81; 95% CI - 2. 56, - 1.05; I2 = 86%; P < 0.0001）、介入試験期間が短い、すなわち10週間以下では効果がなかった（SMD = 0.30; 95% CI - 0.43, 1.03; I2 = 82%; P < 0.42）ことが明らかにされました。同様に、低用量（SMD = - 0.60; 95% CI - 1.74, - 0.54; I2 = 89%; P < 0.30）と比較して、高用量の介入の効果はより顕著であった（SMD = - 1.79; 95% CI - 2.95, - 0.64; I2 = 89%; P < 0.002 ）。研究モデルの種類による影響はなかった。アントシアニンを多く含む介入は、研究モデルの種類に関係なく、Fir/Bac比を顕著に減少させた。高脂肪/コレステロール食誘発肥満被験者（SMD = - 0.94; 95% CI - 1.78, - 0.11; I2 = 90%; P < 0.03）、西洋食、デキストラン硫酸ナトリウム［DSS］誘発大腸炎、腫瘍などの他のモデル研究（SMD = - 1.72; 95% CI - 2.97, - 0.46; I2 = 86%; P < 0.007 ）で減少しました（表3、補足図2、3）。最終的なデータの質をGrade Toolで評価したところ（補足図4）、深刻な不整合である中程度の異質性が示された。

図3
図3
短鎖脂肪酸の種類でサブグループ分けした、SCFAプロファイルに対するアントシアニン補給の効果を調査した研究のフォレストプロット。影響度の高い研究を除外したプール効果推定値を菱形で示す。値は、標準化平均差で、95％CIはランダム効果モデルを用いて決定した。異質性はI2、逆分散、標準化平均差[SMD]で定量化した。

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短鎖脂肪酸（SCFA）産生に対するアントシアニンの効果
メタ解析の結果、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸濃度に対して、アントシアニンを多く含む食事の介入は有意な効果を示した（表4、図3、補足図5）。3つのSCFAのうち、最も影響が大きかったのは酢酸（SMD：1.52；95％CI 0.86,2.17 µmole/gm；I2 = 83％；P < 0.00001］で、次いでプロピオン酸（SMD：1. 44; 95% CI 0.56, 2.32 µmole/gm; I2 = 89%; P = 0.001）、そしてブタン酸（SMD: 1.15; 95% CI 0.41, 1.90 µmole/gm; I2: 87%; P値 = 0.002）であった。I2値で示されるように、高い異質性が得られた。

表4 全包括研究および高インフルエンサー研究を含む、さまざまな供給源からのアントシアニンの短鎖脂肪酸プロファイルへの効果のプール。
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各短鎖脂肪酸は、介入期間、アントシアニン投与量、モデルタイプに基づいてサブグループ化された。介入を4週間以上継続した場合（SMD:1.78; 95% CI 1.01, 2.54 µmole/gm; I2: 84%; P < 0.00001) は、4週間未満続けた介入の有意ではない効果に比べ、酢酸濃度のかなりの上昇が見られた（SMD:0.47; 95% CI - 0.73, 1.68µmole/gm; I2: 79%; P < 0.44)．(表5、補足図6、7）。高用量のアントシアニンの介入は、低用量（SMD: 1.65; 95% CI 0.33, 2.98 µmole/gm, I2: 74%; P = 0.01）と比較して、酢酸に顕著な影響を与えた（SMD: 2.58; 95% CI 0.92, 4.24 µmole/gm, I2: 76%; P = 0.002)．アントシアニンは、高脂肪/コレステロール食モデルタイプ（SMD: 2.89; 95% CI 1.40, 4.37µmole/gm, I2: 91%; P = 0.0.0001）で、他のモデルタイプ（SMD: 0.81; 95% CI 0.24, 1.37µmole/gm, I2: 62%; P = 0.005）と比較して酢酸濃度に対して大きな効果を及ぼした（表5；補足図6と図7）。

表5 アントシアニンの酢酸に対する効果を理解するための全包括、高インフルエンサー減算、サブグループ［介入期間、用量、動物モデルの種類］分析。
原寸表
我々は、より短い期間、すなわち4週間未満（SMD:0.82; 95% CI 0.30, 1.34 µmole/gm; I2: 0%; P < 0.002）と比較して、試験期間がより長くなるとブタン酸濃度の高い上昇を認めた（SMD: 1.30; 95% CI 0.36, 2.25µmole/gm; I2: 89%; P < 0.007） (Table 6; Supplemental Fig. 8 and 9). また、ブタン酸濃度は、アントシアニンを高用量で摂取した被験者（SMD: 3.32; 95% CI 1.53, 5.11 µmole/gm, I2: 79%; P = 0.0003) は、低用量投与被験者 (SMD: 0.97; 95% CI - 0.57, 2.50 µmole/gm, I2: 83%; P = 0.22) と比較して、有意に高いことが示された。高脂肪食誘発肥満モデル（SMD: 3.34; 95% CI 1.65, 5.03µmole/gm, I2: 93%; P = 0.0001）では、他のモデルタイプ（SMD: 0.17; 95% CI - 0.49, 0.83µmole/gm, I2: 72%; P = 0.61）と比較してブタン酸濃度が著しく上昇していることが示されました。

表6 ブタン酸に対するアントシアニンの効果を理解するための全包括、高インフルエンサー減算、サブグループ［介入期間、用量、動物モデルタイプ］分析。
原寸表
プロピオン酸の顕著な上昇は、4週間未満で追跡した研究（SMD: - 0.08, 95% CI - 1.22, 1.06 µmole/gm; I2: 77%; P = 0.89）に比べ、アントシアニン介入期間が長い、すなわち4週間以上の研究において観察されました（SMD: 2.40, 95% CI 1.34, 3.47 μmole/gm; P = 0.0001） (Table 7; supplemental Fig. 10 and 11)．試験対象者は、低用量（SMD: 2.03, 95% CI 0.16, 3.91 µmole/gm; I2: 83%; P = 0.03）と比較して高用量を補給した場合、プロピオン酸の著しい上昇を示した（SMD: 4.15, 95% CI 0.73, 7.57 µmole/gm; I2: 90%; P = 0.02)-P = 0．プロピオン酸値は、他の試験モデルタイプ（SMD: 0.19, 95% CI - 0.56, 0.93 µmole/gm; I2: 79%; P = 0.62）に比べて高脂肪食による肥満の被験者で有意に増加した（SMD: 4.60, 95% CI 2.30, 6.90 μmole/gm; I2: 95%; P = 0.0001 ）。

表7 プロピオン酸に対するアントシアニンの効果を理解するための全包括、高インフルエンサー減算、サブグループ［介入期間、用量、動物モデルタイプ］分析。
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また、SCFAメタアナリシスのデータの質をGrade Toolで評価したところ（補足図12）、深刻な不整合である中程度の異質性が認められました。

出版バイアス
回帰切片に対するEggerの検定、順位相関に対するBegg and Mazumdarの検定をTrim-Fill法を用いて適用し、本研究における出版バイアスを予測した。図S1のファネルプロットでは、出版バイアスの証拠はない。FIR/BAC比については、回帰切片を用いたEggerの検定でp値は0.6873であった。また、Begg and Mazumdarの順位相関の検定では、p値が0.6612となり、出版バイアスの証拠はないことが示された。SCFAの場合，回帰切片に関するEggerの検定と順位相関に関するBegg and Mazumdarの検定のp値は0.05以上であり，研究に出版バイアスが存在しないことを示している（表8および補足図13A-D）。

表8 Eggerの回帰とBeggs検定による研究のデータ安定性解析。
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アントシアニンに関連する研究動向
アントシアニン、腸内細菌叢、SCFAの研究における活発な共同研究を描き出すために、著者間のネットワークレベルの検出を試みた（Supplemental Fig.） 選択した分野で10論文以上の基準を満たした著者を選び、著者ネットワークで表現される14のクラスターを観察した。46,427人の著者のうち、最低基準を満たしたのは168人であった。補足図14Aは著者間のネットワークの可視化、補足図14Bは年別のオーバーレイの可視化を表している。アントシアニン、腸内細菌叢、SCFA関連の研究では、Chenが37論文、Zhangが35論文と、主要な研究者であることが分かる。アントシアニンや腸内細菌研究に関連するほとんどの研究成果は、最近、すなわち2018年から2022年の間に実施されている（補足図14B）。

また、可視化分析により、機関や部門の共同研究の追跡を試みた（補足図15A,B）。21,846機関のうち、閾値の基準、すなわち、それぞれ最低2件の論文を有するのは16機関のみであった。これらは5つのクラスターを構成している（Supplemental Fig.15A）。この分析から、オランダのワーヘニンゲン大学の微生物学研究室が最も多くの論文を発表し18 、次いで北京の中国農業大学の動物栄養学の国家重点実験室が17の論文を発表していることがわかる。いずれもアントシアニンと腸内細菌叢の研究を行っているトップレベルの研究機関である（補足図15A）。

一方、同じ組織で独自に解析を行ったところ、21,846件中905件が条件を満たした。その結果、連鎖がない場合でも、同じような観察結果が得られた（Supplemental Fig.15A,B）。また、組織の年別の仕事を可視化すると、2014～2016年の1年間はトップ実務者による共同研究が多く、近年は自主研究が行われていることが描かれた（補足図15B、図14B）。

考察
植物の食用部分には、タンパク質、ミネラル、ビタミン、着色アントシアニン70,71,72のような健康を促進するいくつかの化合物が含まれています。多くの研究が、アントシアニンを豊富に含む食品の健康増進特性を発見している。アントシアニンは、体脂肪の蓄積やインスリン抵抗性、脂質異常症、炎症の発生を抑制しながら、エネルギーバランスと満腹感を維持する働きがあり、抗肥満作用があります73,74。アントシアニンを多く含む野菜や果物の食事は、腸内細菌叢に大きな影響を与える13,75。アントシアニンは、摂取後、完全に吸収されにくいため、体内での生物学的利用能が限られています。ポリフェノールの総消費量の5％から10％が小腸で吸収される。さらに重要なことは、ほとんどの食事性アントシアニンがそのまま大腸に到達し、そこで微生物叢と相互作用し、腸粘膜を経由して吸収される前に生体内変換を受ける可能性があるということである76。このシステマティックレビューとメタアナリシスでは、食事性アントシアニン補給がネズミモデルの腸の健康バイオマーカー（Fir/BacとSCFAs）を大きく改善することが実証された。この知見は、この研究のカットオフタイム制限後に実施された研究によって支持された77,78,79,80,81。

いくつかの研究により、肥満が腸内細菌叢と関連しており、肥満動物と痩せ型動物では腸内細菌叢が異なっていることが示されている。腸の健康バイオマーカーであるFir/Bac比は、ヒトの腸内細菌叢の構成に関連している。ある研究論文によると、Fir/Bac比は肥満の定義的特徴である。現在のメタアナリシスでは、アントシアニンがFir/Bac比を効果的に減少させ、高脂肪食誘発性肥満およびその他の要因によって誘発される腸内細菌叢の異常を緩和することが明らかにされています。アントシアニンの介入時間と用量は、様々な形でFir/Bac比に大きな影響を及ぼしました。その影響は、アントシアニンを多く含む食事をより長期間、より大量に続けた場合に顕著に現れました。また、齧歯類モデルからのデータ解析は、アントシアニンのヒトモデルへの影響を理解し、そのような臨床試験を計画する上で、齧歯類研究の有用性について将来の研究者の助けとなることでしょう。

腸の健康バイオマーカーSCFAは、ヒトの腸内細菌叢の構成にも大きな関連性を持っています。健康な腸内細菌叢は、難消化性の食事成分をSCFAsに代謝する82,83。ネズミを対象とした実験室研究の今回のメタ分析では、アントシアニンを多く含む食事介入により、酢酸、プロピオン酸、酪酸プロファイルを含む腸のSCFAsが効率よく改善されることがわかった。ここでも、アントシアニンが豊富な食事介入の期間が長いほど、3つの主要なSCFAのレベルすべてを高めるのに効果的であった。同様に、アントシアニンが豊富な食品の介入量が多いほど、より効果的であった。それはさておき、アントシアニンは他の疾患モデルよりも、高脂肪食誘発性肥満モデルにおいて、すべてのSCFAsの濃度に、より顕著な影響を及ぼした。

メタアナリシスでは、多数の正常な研究よりも累積間隔値の広い少数の研究の方が全体の結果に影響を与えることが観察された。したがって、そのような研究を削除した上で、追加の解析を行った。このように、すべての解析はそのような研究を除いて実施されたので、同じことを推奨する。これにより、メタアナリシスの結果が改善された。我々はまた、研究の方法論と実験にかなりのばらつきがあることに気づいた。動物の飼育手順、経口投与、浄水プロトコルは、記録しなければならない不偏の観測変数の一例である。これらの要因は治療成績に大きく影響するため9.

出版バイアスは、メタアナリシスにおける重要なパラメータである。これには、タイムラグ、重複、アウトカム報告、言語学などが含まれる。出版バイアスの可能性を排除するために、多くの電子データベースを調査しています。データ供給バイアスを排除するために、個別の検索と抽出を採用している。参加者の違い、介入の強度や期間など、すべてが変動に寄与している。個人の健康状態、同時に受けていた他の治療法、サプリメントの量と内容、追跡期間、治療方法などはすべて試験間で有意に異なっていた。これらのばらつきが、Funnel plotの元の非対称性に大きく関与している可能性がある。非対称なファネルプロットの出現は、純粋に偶然の産物です84,85。Trim-Fill補正法は、すべての研究に小さな変更を加え、関連するファネルプロットは、p値が0.05より大きいSEとSMDの対称的な分布を示しました。漏斗図は、我々の研究のために選ばれた研究に偏りがないことを示していた。さらに、Beggの検定とEggerの検定の両方が有意でないP値［P > 0.05］を示し、我々の研究における実質的な系統的出版バイアスの非存在をさらに支持するものであった。また、GRADEツールで表示される矛盾は、特定の判断に関する結果の信頼性に影響を与える場合にのみ有意であることが観察されている。たとえ矛盾が重大であっても、特定の意思決定の結論に対する信頼性を維持することができる86。

ばらつきは大きいが、治療効果の小さいものと大きいものの格差が、実質的な異質性の原因である可能性がある。

初めて、アントシアニンがFir/Bac比と3つの主要なSCFAである酢酸、プロピオン酸、ブタン酸の濃度に与える影響について包括的なメタ分析が行われた。有力な研究者・研究機関の書誌的結合分析によると、アントシアニンと腸内環境に関連する研究の多くは、最近、すなわち2018年から2022年の間に動物モデルで実施されたものであることがわかった。そのような現在の知見を検証するために、近い将来、いくつかのそのようなヒトの研究が発表されることが想定される。

ただし、この研究にはいくつかの重要な修飾語があることを述べておかなければならない。限定事項として、データの重複を排除し、終了したレビューとプロトコルで計画されたものとの比較を可能にすることで報告バイアスの可能性を低減するのに役立つ中央国際データベースプラットフォームであるPROSPEROは、この研究が実施されていることを通知されていない。さらに、発表された研究のデータがかなり不足しており、データが不完全な研究を除外したため、メタ解析の統計的検出力が低下している。

データの利用可能性
使用したデータはリストアップした文献に記載されており、また添付の補足ファイルにも記載されている。この原稿に掲載されているすべての図は、著者らによって作成されたものである。

略語
Fir/Bac:
Firmicutes/Bacteroides: ファーミキューテス/バクテロイデス

SCFAs:
短鎖脂肪酸

SMD:
標準化平均差

CI:
信頼区間

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このような背景の下で、私たちは、"seed "と "seed "という2つの言葉を使い、"seed "を "seed "に置き換えた。また、このような研究成果をもとに、「生物多様性保全のための技術開発」を推進しています。

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参考文献のダウンロード

謝辞
データ解析に貴重な助言をいただいたHumira Sonah博士に感謝する。また、NABI-CDAC連携による計算生物学実験施設とDeLcOライブラリ施設に感謝する。また、フェローシップを提供してくださった National Agri-Food Biotechnology Institute Mohali, DBT, GOI に感謝する。

資金提供
本研究は、公的機関、民間企業、非営利団体から特定の助成を受けていない。

著者情報
著者および所属
National Agri-Food Biotechnology Institute, Mohali, Punjab, 140308, インド

Payal Kapoor、Apoorv Tiwari、Saloni Sharma、Vandita Tiwari、Bhawna Sheoran、Usman Ali & Monika Garg

Panjab University, Chandigarh, India 生化学部門

Vandita Tiwari

バイオテクノロジー地域センター（インド・ハリヤナ州ファリダバード市

Bhawna Sheoran

寄稿
M.G.：構想、プロジェクト管理、監督および審査、P.K.、A.T.、S.S.：データキュレーション、形式分析、調査および方法論、P.K.：原案、A.T.：方法論と審査、S.S.：審査と編集。V.T.、B.S.、U.A.はデータを再確認し、論文および参考文献を検討した。最終原稿は全著者が読み、承認した。

著者名
モニカ・ガルグに連絡する。

倫理的宣言
利益相反
著者は、競合する利益を宣言していない。

追加情報
出版社からのコメント
Springer Natureは、出版された地図の管轄権や所属機関について中立的な立場をとっています。

補足情報
補足情報1.
補足図.
補足表.
権利と許可
オープンアクセス この記事はクリエイティブ・コモンズ 表示 4.0 国際ライセンスの下に提供されており、原著者と出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更を加えたかどうかを示す限り、あらゆる媒体や形式での使用、共有、適応、配布、複製を許可しています。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれます。もし素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合には、著作権者から直接許諾を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

転載と許可

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この記事の引用
Kapoor, P., Tiwari, A., Sharma, S. et al. Anthocyanins on gut health markers, Firmicutes-Bacteroidetes ratio and short-chain fatty acids: a systematic review via meta-analysis. Sci Rep 13, 1729 (2023)。https://doi.org/10.1038/s41598-023-28764-0。

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受付終了
2022年8月26日

受理済
2023年1月24日

公開
2023年1月31日発行

DOI
https://doi.org/10.1038/s41598-023-28764-0

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