腸管におけるマイクロRNAと細胞外小胞：マイクロバイオームの新たな宿主制御因子か？
腸管におけるマイクロRNAと細胞外小胞：マイクロバイオームの新たな宿主制御因子か？
https://academic.oup.com/microlife/article/doi/10.1093/femsml/uqab010/6347346?login=false
杜暁晨、ルース・レイ、エイミー・H・バック
microLife, 第2巻, 2021, uqab010, https://doi.org/10.1093/femsml/uqab010
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2021年8月10日
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ABSTRACT
腸内細菌叢はヒトの健康に不可欠な役割を果たしており、その異常は多くの慢性疾患と関連している。しかし、腸内細菌叢を直接制御する宿主および環境因子の理解にはまだ大きな隔たりがあり、治療応用のために腸内細菌叢を調節する有効な戦略はほとんど存在していない。最近の報告では、哺乳類細胞から放出される特定のマイクロRNA（miRNA）が細菌の遺伝子発現を制御し、マイクロバイオームの構成に影響を与えることが示唆され、腸内のmiRNA輸送の自然なメカニズムの1つとして細胞外小胞が提案されています。これらの新しい知見は、miRNAが細胞外環境に安定した形で存在し、哺乳類の細胞間コミュニケーションを仲介することができることを示す、急増するデータ群との接点となっている。ここでは、RNAを介したマイクロバイオームの制御に関する文献をレビューし、この新しいタイプの相互作用と生物学および医学におけるその潜在的な意味について学際的な視点を提供する。
細胞外小胞、異種間、マイクロRNA、マイクロバイオーム、細胞外RNA、RNAセラピューティクス
問題のセクション
ショートレビュー
腸内細菌叢とその制御
哺乳類の消化管には、腸内細菌叢と総称される複雑で多様な微生物集団が生息しています。GI管に生息する微生物の数は1013～1014と推定されており、腸内細菌叢はヒトゲノムの100倍以上の遺伝子を含んでいます（Thursby and Juge 2017）。腸内細菌叢は、腸管バリアの維持（Natividad and Verdu 2013）、宿主のエネルギー代謝の調節（Cani et al. 2019）、病原性細菌による感染からの保護（Buffie et al. 2015）、宿主免疫の形成（Wu et al. 2010; Gaudet et al. 2015）といった様々な生理機能を通して宿主の健康に寄与しています。多くの研究が、腸内細菌群集構造の維持が健康にとって重要であり、腸内細菌叢の異常が、炎症性腸疾患（Nishino et al. 2018）、肥満（Walters、Xu and Knight 2014）、糖尿病（Wen et al. 2008）、GIがん（Serban 2014）など多数のヒト疾患と関連していると示唆しています。
腸内細菌叢を特異的に操作する新しいアプローチの必要性が高まっており、また、その制御に関わる自然宿主メカニズムの理解への関心も高まっています。腸管上皮細胞から分泌される粘液、抗菌ペプチド、IgAなどの宿主由来の産物が、ある種の微生物の増殖を促し、他の種の微生物の増殖を抑制することはよく知られている（Suzuki et al.2004; Carvalho et al.2012）．この5年間で、哺乳類のマイクロRNA（miRNA）が、細菌遺伝子との直接的なRNA-RNA相互作用などを通じて、腸内細菌の組成や活性に特定の影響を与えることが、いくつかの論文で示されました。これらの知見は、miRNAを含む低分子RNAが、細胞外小胞（EV）または他のキャリアでの輸送により、哺乳類ではその由来する細胞を超えて活動できることを示す、急増する文献の集合体との接点となっています。
miRNAの 腸管における機能と制御
真核生物には、遺伝子制御とゲノム防御を仲介する3つの主要な低分子RNAクラスがある：低分子干渉RNA、PIWI関連RNA、miRNA (Kutter and Svoboda 2008). これらのクラスのうち、miRNAは、発生や病気における役割について、哺乳類において最もよく研究されている（Kloosterman and Plasterk 2006）。miRNAは、内因性遺伝子に由来し、通常RNAポリメラーゼIIによって転写され、核内でDroshaや他の補因子によるプロセッシングを受けた一次miRNA転写物になります（Pasquinelli 2012）。この処理により、プレmiRNA（長さ約60-70ヌクレオチド）が生成され、Exportin 5によって細胞質へと運ばれ、Dicerによってさらに処理され、プレmiRNAからループ領域が取り除かれる。得られた二重鎖は、アルゴノート（Ago）タンパク質によって結合され、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）を形成する。RISC内では、miRNAがガイドとなって配列の相補性により特定のメッセンジャーRNAターゲットに結合し、その結果、mRNAの切断または翻訳の阻害が行われます（Bartel 2018）。
現在、腸の機能におけるmiRNAの重要性が多くの報告で示されています。例えば、腸上皮細胞からDicerを切除したマウスでは、杯細胞の減少、栄養吸収やバリア機能の低下が観察された（McKenna et al. 2010）。また、ヒト腸管上皮細胞の運命は、合成miRNAの模倣品や阻害剤のトランスフェクションによって直接制御されることが示された（Dalmasso et al.2010）。さらに、腸管細胞内のmiRNA発現プロファイルは、様々な腸疾患時に変化することが示されており、miRNAの中には疾患の進行や発症の原因物質となる可能性の高いものがある。例えば、活動性の潰瘍性大腸炎やクローン病の大腸組織ではmiR-21のレベルが上昇し、miR-21ノックアウトマウスではその病原性が確認されています（Wu et al. 2008; Shi et al. 2013; Yang et al.）
miRNAは、腸管細胞が環境の変化を感知し、それに対応する能力にも関与している。例えば、大量の食事性脂質にさらされると、腸のmiRNAレベルが調節され（Gil-Zamorano et al. 2020）、マイクロバイオームの有無が腸細胞のmiRNA発現に直接影響する（Dalmasso et al. 2011; Singh et al. 2012）。 miRNA発現レベルはさらに、幹細胞で最も強く調節されるという、非常に細胞種特異的に変化することが示されており、腸の恒常性を調節するmiRNAの重要な役割を示唆している（Peck et al. 2017）.
エクストラセルラーmiRNAと腸内RNAコミュニケーション
上記の研究は、miRNAの生合成と機能が、腸内環境の変化を感知することと密接に結びついている可能性を示唆しています。同時に、miRNAは環境中に放出され、それが由来する細胞の外で作用する可能性があることも認識されるようになった。過去15年間の広範な文献により、miRNAは様々な体液において細胞を含まない形で検出できることが示されています（Murillo et al.2019）。さらに、miRNAは安定であり、ヒトやマウスの糞便から確実に検出できるため（Ahmed et al. 2009; Wu et al. 2012）、異なる文脈で腸管内腔miRNAをサンプリングする非侵襲的方法を提供しています。例えば、大腸がん患者の便では、健康な対照群と比較してmiR-21とmiR-92aのレベルが有意に高かった（Wu et al.2012年）。腸の悪性腫瘍の非侵襲的なマーカーとして、便中miRNAを使用することへの関心が高まっています（Yau et al. 2019）。
バイオマーカーの可能性を超えて、miRNAや他のクラスの細胞外小分子RNAは、異なる生物や種間のコミュニケーションに参加することも報告されています（Claycomb、Abreu-Goodger and Buck 2017）。したがって、腸管内腔における哺乳類miRNAの相対的な存在量と安定性は、これらが腸内の他の生物の遺伝子標的を調節し得るかどうかという疑問につながる。
腸内における直接的なmiRNAとバクテリアの相互作用のエビデンス
最近のいくつかの研究で、マウスを用いたin vivo遺伝子実験とin vitro検証実験の組み合わせにより、宿主miRNAと腸内細菌遺伝子との間の直接的なRNA-RNA相互作用が報告された（表1）。
表1.
報告されている腸内におけるmiRNAと細菌の相互作用。
miRNA細菌種標的転写物細菌への影響参考文献miR-1226-5p Escherichia coli yegH mRNA Promotion Liu et al. (2016) miR-515-5p Fusobacterium nucleatum 16S rRNA Promotion Liu et al. (2016) miR-30d Akkermansia muciniphila β-ガラクトシダーゼmRNA促進 Liu et al. (2019) miR-21 Lactobacillus reuteri 未知阻害 Santos et al. (2020)
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Liuら（2016）は、Dicerノックアウトマウスを用いて、腸管上皮細胞におけるmiRNAの欠乏が腸内細菌叢のバランスを崩すことを初めて示し、その後、野生型糞便miRNAの移植（糞便からネイティブRNAを抽出しマウスに経口投与）により回復させることができました。特定のmiRNAが腸内細菌と直接相互作用できるかどうかを調べるため、著者らは、Fusobacterium nucleatumとEscherichia coliという重要な腸内細菌を選び、その配列類似性から相互作用する可能性のあるmiRNAを予測しました。合成したmiRNAを添加した菌株をin vitroで培養したところ、miRNA-515-5pがF. nucleatumの増殖を、miRNA-1226-5pがE. coliの増殖を促進することがわかった。また、これら2つの菌株の予測されるmiRNAの標的の発現レベルは、合成RNAに反応して増加することが判明した。その後の研究で、同じ著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の動物の糞便に濃縮されているmiR-30dが、β-ガラクトシダーゼの発現を増加させることでアッカーマンシア・ムキニフィラの成長を促進できることを示した（Liu et al.2019）. これらの例は、宿主のmiRNAが細菌の転写物と相互作用することで、細菌の遺伝子発現が増加し、細菌の増殖が促進されることを示唆しています。より最近の研究では、miRNAが細菌の増殖を抑制することもできることが示唆されています。特に、miR-21ノックアウトマウスの腸内細菌叢の組成は、乳酸菌の増加によって特徴付けられ、合成miR-21とLactobacillus reuteriのインキュベーションは、成長の減少につながった（Santos et al. 2020）。
含意と疑問
上記の研究は、特定の哺乳類miRNAが一部の細菌細胞に自然に輸送され、そこでmiRNAが細菌遺伝子と直接RNA-RNA相互作用を形成し、腸の健康において表現型効果を持つマイクロバイオームの変化をもたらすことを示唆しています。このことは、腸のmiRNAがマイクロバイオームの制御方法の不可欠な一部であることを示唆しているため、この発見の潜在的なインパクトは計り知れないものがあります。さらに、異なるRNA配列を合成することは容易であるため、マイクロバイオームの構成や活性を変化させる新しいプログラム可能な方法として想定される。しかし、miRNAと細菌の相互作用がどのように規定され制御されているのか、RNA-RNA相互作用はどのように進化するのか、最終的には、合成RNAがマイクロバイオーム操作のための実行可能かつ安全な戦略であるのか、という点でいくつかの大きな疑問が残っています（図1）。ここでは、これらの疑問について議論し、今後の研究の方向性を提示することを試みる。
図1.
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miRNAと細菌の相互作用における知識のギャップ。
特定のmiRNA-細菌間相互作用を特定するためのアプローチ
腸内には数千のmiRNAと細菌種/菌株が存在するため、どのmiRNAと細菌の相互作用が起こるかを系統的に決定したり予測したりするのは大変なことである。Liuら（2019）が用いた戦略は、異なる疾患の文脈で糞便中で変化するmiRNAを特定し、これをマイクロバイオームの変化と関連付けることでした。例えば、A. muciniphilaは、コントロールと比較してEAEマウスの糞便で増加していることがわかり、miR-30dもEAEマウスの糞便で濃縮されていました（Liu et al. 2019）。しかし、このアプローチでは多くの偽陽性が想像されるし、死んだ宿主細胞や細胞外腔のmiRNAも存在するだろうから、糞便中のmiRNAのレベルは細菌によって内在化されたmiRNAの直接的な代理ではないことに注意する必要がある。それにもかかわらず、Liuら（2019）は、in vitroで合成miR-30dの存在下で菌株を培養し、またin vivoでマウスに合成miR-30dを経口投与することにより、miR-30dがA. muciniphilaの成長に直接影響することを示しました。スクランブルmiRNA配列コントロールを用いた場合、miRNAに依存した細菌増殖の増加は観察されませんでした（Liu et al. 2019）。
miRNA-細菌相互作用は、Santosら（2020）によって実証されたように、miRNAノックアウトマウスでの研究に基づいて推測することもできる。miR-21ノックアウトマウスでは、野生型動物と比較すると、小腸内腔で乳酸菌が有意に増加していることが確認された（Santos et al. 2020）。miRNAの切除は、（宿主細胞の集団や機能の変化などを通じて）間接的にマイクロバイオームに影響を与える可能性もあるが、著者らは、in vitroアッセイにより、合成miR-21が乳酸菌の増殖を直接抑制することを明らかにした。スクランブルmiR-21は効果を示さなかったので、この研究でも配列特異性が示された。最終的には、miRNAの宿主輸送機構を理解することで、例えば、細菌が細胞外の様々なmiRNAを内在化できる特異性があるのか、また、miRNAが機能するために細菌内で必要な機械は何なのかを明らかにすることができると考えられる。
miRNAのバクテリア細胞への伝達機構：細胞外小胞の役割？
上記の研究では、特定の細菌を合成miRNAでin vitro培養し、裸のmiRNAが細菌に取り込まれ、取り込みや活性が配列特異的であることを示している。しかし、腸内環境における自然なmiRNAの取り込みメカニズムは分かっておらず、特定の細菌だけがRNAを内在化するのかどうかも明らかではありません。
哺乳類では、EVがmiRNAの安定化と細胞間移動のメカニズムとして最もよく研究されている。EVには、その生合成によって3つの一般的なクラスがあります：（i）エンドソーム起源で多胞体から派生するエクソソーム（一般に50-100 nmのサイズ）、（ii）細胞膜から芽生えるマイクロベシクル（一般に100-1000 nmのサイズ）、（iii）細胞がアポトーシスに陥る際に生じるアポトーシス体（一般に50-5000 nmのサイズ） (Colombo, Raposo and Théry 2014). いくつかの重要な研究により、腸管上皮細胞がエクソソームを放出することが示され、これらが抗原提示に関与していることが示唆されました（Van Niel et al. 2001, 2003）。しかし、現在では、エクソソームや他のクラスのEVにも、miRNAを含むRNAが含まれていることがわかっている（Veziroglu and Mias 2020）。Valadiら(2007)は、miRNAがエクソソームを介してある肥満細胞から別の肥満細胞へ輸送されることを示しました。腫瘍に由来するマイクロベシクルは、miRNAをCD4+ T細胞に送達し、それによって制御性T細胞の数を増やし、腫瘍の成長を促進することが示されました（Yin et al. 2014）。EVは、腸内の異なる生物種間のコミュニケーションを媒介することもできる。例えば、腸管線虫Heligmosomoides polygyrusは、miRNAを含むEVを放出し、宿主のマウス細胞に内在化され、感染時の自然免疫を調節することができる（Buck et al.2014）。
したがって、EVは哺乳類miRNAの腸内輸送機構の可能性を示しており、哺乳類のEVが細菌と相互作用し、多様な機能的結果をもたらすことを示すいくつかの証拠がある。例えば、呼吸器ウイルス感染時に呼吸器上皮から放出されるEVは、緑膿菌と相互作用して栄養を供給し、バイオフィルムを促進する（Hendricks et al. 2021）。好中球やマクロファージから放出されるEVも、抗菌活性を有することが示されている（Timár et al. 2013; Garcia-Martinez et al. 2019）。この研究は、宿主EVが細菌に影響を与え、一部の種に宿主分子を直接輸送する可能性があるという先例を示しています。興味深いことに、Liuら（2016）は、合成miRNAがin vitroで（補酵素なしで）細菌に侵入できることを示したものの、miRNAを含むEVがヒトおよびマウスの糞便サンプルに存在することも示しました。しかし、特異性についての疑問は残る： すべての細菌がEVを内在化するのだろうか？どの細菌がEVを取り込むかを決めるリガンドとレセプターの相互作用はあるのだろうか？興味深いことに、最近の論文では、ショウガ科植物のEVもmiRNAをラクトバチルス・ラムノサスに輸送できることが示され、EVの脂質含有量が取り込みに重要で、潜在的に特異性があると提案されています（Teng et al.、2018）。腸内の生物からのEVの偏在性、およびEVの潜在的な食事源を考えると、EVによるmiRNAの種を超えた転送の幅を検証し、特異性を定義する基礎的な特性を理解することが重要であろう。他の種類の腸内細菌（真菌など）も、宿主のmiRNAを内在化する可能性が残っている。哺乳類系ではこの種の相互作用の情報はほとんどありませんが、植物-真菌のRNA-RNA相互作用を示唆するデータが急増しています（Cai et al. 2018）。
哺乳類miRNAの安定化および輸送メカニズムとして、より未解明なもう1つはRNA結合タンパク質です。miRNAは、高密度リポタンパク質によってレシピエント細胞に運ばれ、標的遺伝子の発現を制御することが報告されています（Vickers et al. 2011）。 miRNAは、ヒト血漿および血清中のAgoタンパク質と結合していることも発見されており、この関連性はmiRNAの安定化に重要な役割を果たしていると考えられています（Arroyo et al. 2011; Turchinovich et al.） 細菌が宿主のRNA-タンパク質複合体を内在化するかどうか、またどのように内在化するかは、まだ未解明である。
バクテリアにおけるmiRNAの機能的統合
哺乳類では、miRNAはAgoタンパク質と結合することで初めて機能すると考えられており、その役割は、Agoタンパク質を配列相補性のある核酸標的に誘導することである。したがって、AgoがmiRNAとともに細菌内に移動するかどうかは、機構論的な観点から非常に重要である。Ago2が細菌と進化的に近縁なミトコンドリアに輸送され、miRNA-Ago2複合体がミトコンドリア翻訳を促進することが、いくつかの報告で示されている（Zhang et al. 2014）。現在のところ、Agoタンパク質が小胞を持たない形態やEV内で腸内細菌に入り込むかどうかについてのデータはない。
しかし、内在化したmiRNAが細菌のRNA結合タンパク質と相互作用する可能性も残されている。細菌が自分自身の低分子RNAを使って遺伝子発現を制御することはよく知られており、最もよく知られているメカニズムは、細菌のシャペロンタンパク質Hfq（Soper et al.2010）がエンドリボヌクレアーゼRNase E（森田・相葉2011）をリクルートすることである。いくつかの報告では、in vitroで合成miRNA模倣体で細菌を培養すると、細菌の遺伝子発現に直接影響を与えることが示されているため（Liu et al.2019; Santos et al.2020）, miRNAが細菌のタンパク質パートナーとどのように機能するかを考えることは重要かもしれません（Layton et al.2020）.
将来展望
RNAが細胞や生物の生物学を媒介することができる多くの多様な機能やメカニズムを考えると、より複雑な生命システムにおいてもRNAの機能を検討することは、エキサイティングな展望である。植物では、移動性小分子RNAが真菌寄生虫との双方向の軍拡競争の一翼を担っていることが示されており（Weiberg et al.2013; Cai et al.2018） 、植物のsRNAは細菌性植物病原体の遺伝子も制御できる（Singla-Rastogi et al.2019）. ミツバチでは、小分子RNAはローヤルゼリーのカースト決定効果の一部を媒介すると考えられており（Zhu et al. 2017）、生物間や世代を超えて伝達されます（Maori et al. 2019）。ここでレビューしたように、現在、マウスのmiRNAが特定の細菌の増殖速度に直接影響を与え、それによってマイクロバイオームの組成や活性に影響を与えるという報告が複数あります。これらの知見は、RNAが種を超えた相互作用の中心であるという考えを押し進め、腸内におけるRNAベースのコミュニケーションのユビキタスな実現者としてEVを関与させるかもしれない。しかし、哺乳類のmiRNAと細菌の標的部位がどのように共進化し、RNAコミュニケーションに（各生物で）どのような機械が必要なのかについては、多くの疑問が残っています。現在までのところ、宿主と細菌のRNA-RNA相互作用の例はほんの一握りであり、これらは可能性の海から選び出されたものかもしれない。最終的には、どの生物がRNAを介したコミュニケーションに参加し、このメカニズムをどのように医療に役立てるかという興味深い問題に取り組むために、系統的な解析とメカニズムの解明が必要である。
利益相反
特になし。
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