内皮AHR活性がウイルス感染における肺バリア破壊を防ぐ
掲載：2023年8月16日
内皮AHR活性がウイルス感染における肺バリア破壊を防ぐ
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06287-y
ジャック・メジャー、ステファニア・クロッタ、...アンドレアス・ワック 著者表示
Nature (2023)この記事を引用する
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指標詳細
概要
呼吸器ウイルス感染後に肺内皮-上皮細胞バリアが破壊されると、気腔に細胞や体液が蓄積し、重要なガス交換機能が損なわれる1。内皮機能障害は組織障害を悪化させるが2,3、肺内皮がウイルス病原体に対する宿主抵抗性を促進するかどうかは不明である。ここでわれわれは、環境センサーであるアリール炭化水素受容体（AHR）が肺内皮細胞で高活性を示し、インフルエンザによる肺血管漏出を防御することを明らかにした。内皮におけるAHRの欠損は肺の損傷を悪化させ、肺胞気腔への赤血球や白血球の浸潤を促進する。さらに、内皮のAHRが欠損すると、バリア保護が損なわれ、二次的な細菌感染に対する宿主の感受性が高まる。AHRは、血管作動性アペリン-APJペプチド系4など、内皮の組織保護転写ネットワークに関与し、気道上皮細胞の形成異常やアポトーシス反応を防いでいる。最後に、肺内皮細胞における防御的AHRシグナル伝達が、感染そのものによって減弱されることを示す。AHR防御機能の維持には、天然に存在するAHRリガンドを豊富に含む食事が必要であり、これによって肺内皮の疾患耐性経路が活性化され、組織損傷を防ぐことができる。われわれの発見は、肺バリア免疫における内皮機能の重要性を示している。われわれは、ウイルス病原体との遭遇後の肺損傷に影響を及ぼす腸-肺軸を同定し、食事組成と摂取量を宿主の体力と疾患転帰の個人差に関連づけた。
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謝辞
Crickのフローサイトメトリー、アドバンスドシークエンシング、バイオインフォマティクス、動物実験施設のスタッフの素晴らしいサポートに感謝する。本研究は、Cancer Research UK (FC002085)、UK Medical Research Council (FC002085)、Wellcome Trust (FC002085)から中心的な資金提供を受けているFrancis Crick Instituteから資金提供を受けた。
著者情報
著者メモ
ジャック・メジャー
現職： 上皮バリア免疫研究室、ニューヨーク大学ランゴーンヘルス、ニューヨーク州、米国
キャサリン・シャー
現職： 免疫学研究ユニット、GSK、スティーブニッジ、英国
ブルーノ・フレデリコ
現職： 英国ケンブリッジ、アストラゼネカ、R&D、アーリーオンコロジー
これらの著者は同等に貢献した： Stefania Crotta, Katja Finsterbusch
著者および所属
フランシス・クリック研究所免疫調節研究室（英国、ロンドン
ジャック・メジャー、ステファニア・クロッタ、カーチャ・フィンスターブッシュ、アンドレアス・ワック
バイオインフォマティクス、フランシス・クリック研究所、イギリス、ロンドン
プロビール・チャクラバーティ
AhRimmunityラボラトリー／フランシス・クリック研究所／英国・ロンドン
キャサリン・シャー & ブリギッタ・ストッキンガー
英国・ロンドン、フランシス・クリック研究所、免疫生物学研究室
ブルーノ・フレデリコ
英国・ロンドン、フランシス・クリック研究所、光顕微鏡
ロッコ・ダントゥオーノ
実験病理組織学／フランシス・クリック研究所（英国・ロンドン
メアリー・グリーン、ルーシー・ミーダー、アレハンドロ・スアレス・ボネ、サイモン・プリーストナル
イギリス、ハートフォードシャー、王立獣医大学、病理生物学・個体群科学科
アレハンドロ・スアレス＝ボネ＆サイモン・プリーストナル
貢献
J.M.とA.W.はアイデアを考案し、実験戦略を立案した。J.M.、S.C.、K.F.、B.F.、R.D.、M.G.およびL.M.は実験のデザインと実施、データ解析を行った。P.C.はバイオインフォマティクス解析を行った。K.S.とB.S.は主要な知的インプットと実験ツールを提供した。A.S.-B.とS.P.は病理組織学的解析とスコアリングを行った。J.M.とA.W.は原稿を執筆した。著者全員が原稿を編集した。最終原稿は著者全員が読み、承認した。
著者
Jack MajorまたはAndreas Wackまで。
倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature誌は、本論文の査読に貢献いただいた匿名査読者に感謝する。査読者の報告書はこちら。
追加情報
出版社からの注記 Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
図表
Extended Data 図1 肺細胞集団のゲーティング戦略。
a-c、フローサイトメトリーによる肺内皮細胞および上皮細胞集団（a）、インフルエンザウイルス感染後6日目のBALF中の赤血球および免疫細胞（b）、肺リンパ系免疫細胞集団（c）のゲーティング戦略。
Extended Data 図2 マウスおよびヒト肺内皮におけるAHRランドスケープ。
a,定常状態のAHR-tdTomatoおよびCyp1a1-eYFP肺切片を血管内皮マーカーであるエンドムシンまたはリンパ管マーカーであるLYVE-1、およびHoechst（青）で免疫蛍光染色したもの。スケールバー、100μm（左パネル）、20μm（中央パネル）、5μm（右パネル）。b, B6 WTコントロール（灰色）に対する定常状態の肺内皮細胞（CD31+PDPN-）およびリンパ管内皮（CD31+PDPN+）におけるAHR-tdTomatoおよびCyp1a1-eYFP発現の代表的ヒストグラムプロット。c、フローサイトメトリーで測定したリンパ管および血管内皮細胞の頻度。 d、WT定常肺のRNA-FISH解析。Ahr（シアン）とCyp1a1（イエロー）のRNAプローブと上皮のE-カドヘリン染色。白矢印は気道上皮細胞におけるAhr発現を示す。スケールバー、20μm。e, f, lungendothelialcellatlas.comから入手したマウス（e）およびヒト（f）の肺scRNA-seqデータセットの均一多様体近似および投影（UMAP）プロットにおける示された遺伝子の発現。 g、初代ヒト肺微小血管内皮細胞（HMVEC-L）培養を、AHRアゴニストFICZまたはアンタゴニストCH-223191で24時間処理し、qPCRにより指示遺伝子の発現を測定した（n＝6生物学的複製）。統計解析は、Tukeyの事後検定による一元配置分散分析を用いて行った。データは平均値±SEMで示した。nsは有意ではない。
出典データ
Extended Data 図3 CYP1欠損マウスにおける肺炎症の抑制。
a, b, WTマウス（n = 4）およびCyp1-/-マウス（n = 5）において、感染後6日目のBALF（a）または感染後指定日の全肺（b）において、フローサイトメトリーにより肺免疫細胞数を測定した。c, d, インフルエンザウイルス感染WTマウスおよびCyp1-/-マウスのBALFサイトカイン濃度を、IFNについては感染後指示された日（n = 3）（c）、残りのサイトカインについては感染後6日目（d）に測定した（n = 5）。 e, 感染後6日目のWTマウス（n = 4）およびCyp1-/-マウス（n = 3）のH&E肺切片の病理組織学的解析。黒矢印は血管周囲、気管支腔周囲、肺胞内の炎症細胞浸潤領域を示す。スケールバー、500μm（上段）および100μm（下段）。すべてのデータは3～4回の独立した実験の代表値である。統計解析は、対応のない両側Studentのt検定（a、d）、Sidakの事後検定付き二元配置分散分析（b、c）、または両側Mann-WhitneyのU検定（e）を用いて行い、有意なP値はグラフ上に示した。nsは有意ではない。
出典データ
Extended Data 図4 CYP1欠損による呼吸器病原体に対する防御。
a, b, X31インフルエンザウイルス感染WTマウス（n = 8）およびCyp1a1/Cyp1b1ダブルノックアウト（Cyp1a2+/-）マウス（n = 9）（a）、またはCal09 H1N1インフルエンザウイルス感染WTマウス（n = 6）およびCyp1-/-マウス（n = 5）（b）のBALFにおいて、感染後6日目の総細胞、Ter119+赤血球、総タンパク質、血清アルブミン濃度を測定することにより、肺障害を評価した。(c)インフルエンザ（X31）と肺炎球菌に感染したWTマウス（n = 23）とCyp1-/-マウス（n = 23）の体重減少。すべてのデータは2つの独立した実験の代表値、または3つの実験からプールしたものである（c）。統計解析は、対応のない両側Studentのt検定（a, b）またはシダックの事後検定付き二元配置分散分析（c）を用いて行い、有意なP値はグラフに示した。データは平均値±SEMで示した。
出典データ
Extended Data 図5 内皮特異的AHR欠失。
a, 内皮特異的AHR欠失は、Cdh5Cre-ERT2Rosa26-LSL-YFPの単離肺CD31+内皮細胞におけるAhrおよびAHR標的遺伝子Cyp1a1の発現を測定することにより決定した； Ahrflox/floxマウス（ECΔAhr）およびWTコントロール（Cdh5Cre-Rosa26-LSL-YFP; Ahrflox/flox）マウスにおいて、qPCR（n = 8）（a）またはバルクRNA-seq解析（n = 3）（b）から得られたTPM（transcripts per million）（TPM）によって単離された肺CD31+内皮細胞におけるAHR標的遺伝子Cyp1a1を解析した。c, Cre誘導の測定としてYFP発現肺内皮細胞を、ECΔAhrマウスのフローサイトメトリーによりCD31+肺内皮細胞で測定した（n = 5）。すべてのデータは2回の独立した実験の代表値である。統計解析は対応のない両側Studentのt検定を用いて行い、有意なP値はグラフに示した。データは平均値±SEMで示した。
出典データ
Extended Data Fig. 6 内皮細胞におけるAHR欠失は、インフルエンザ誘発肺炎症を劇的に変化させない。
a, b 感染後6日目のWTマウス（n = 6）およびECΔAhrマウス（n = 5）のBALF（a）および全肺（n = 4）（b）において、フローサイトメトリーにより免疫細胞数を測定した。c、WTおよびECΔAhrマウスのBALFサイトカイン濃度を、感染後2日目（IFN）または6日目（残りのサイトカイン）に測定した（IL-6およびIFN-λ：WT n＝6、ECΔAhr n＝8；残りのサイトカイン n＝4）。すべてのデータは2～3回の独立した実験の代表値である。統計解析は、対応のない両側Studentのt検定を用いて行い、有意なP値はグラフに示した。nsは有意ではない。
出典データ
Extended Data Fig. 7 内皮におけるAHRシグナルは、気道上皮のアポトーシスと形成異常の修復を防ぐ。
a, b, 感染後6日目のナイーブなWTおよびECΔAhr CD31+肺内皮細胞（a）およびEpCam+肺上皮細胞（b）を比較したバルクRNAシーケンスデータから示した遺伝子のヒートマップ（fold change > 1.5, padj < 0.05）。c, WTマウスおよびECΔAhrマウスの肺における遠位気道幹細胞（EpCamhighCD24lowMHC-II-）の頻度（全EpCam+の％）および増殖（Ki67+）を、ナイーブマウス（n = 3）およびインフルエンザ感染後6日目にフローサイトメトリーで測定した（WT n = 6; ECΔAhr n = 5）。d、アポトーシス（Annexin-V+）およびネクローシス（TO-PRO-3+）肺内皮細胞（CD31+）、前駆気道上皮細胞（EpCamhighCD24lowMHC-II-）の頻度、 成熟気道上皮細胞（EpCamhighCD24highMHC-II-）、およびII型肺胞上皮細胞（EpCamlowMHC-II+）を、インフルエンザ感染後6日目のWTおよびECΔAhrマウス（n = 4）のフローサイトメトリーで評価した。データはすべて2回の独立した実験の代表値である。統計解析は、Benjamini-Hochberg補正を用いた片側Wald検定（a、b）またはSidakの事後検定を用いた二元配置分散分析（c）を用いて行い、有意なP値をグラフに示した。nsは有意ではない。
出典データ
Extended Data 図8 肺内皮におけるアペリンシグナル伝達経路のAHR依存的制御。
a,感染後6日目のCD31+肺内皮細胞を比較したRNAシーケンスデータから得られた指示遺伝子のヒートマップ（fold change > 1.5、padj < 0.05）。 b,ナイーブWTマウス（n = 4）の単離CD45+免疫細胞、EpCam+上皮細胞、CD31+内皮細胞における指示遺伝子の発現をqPCRで測定した。c, d, lungendothelialcellatlas.comから入手したマウス（c）とヒト（d）の肺scRNA-seqデータセットのUMAPプロットにおける示された遺伝子の発現。e,肺血管漏出は、感染後6日目のBALF中の全細胞Ter119+赤血球の定量化により、PBS（n = 5）およびアペリン（n = 6）処理ECΔAhrマウスにおいて評価した。 f,GSEAによる、MM54処理WTマウス（PBS処理対照に対する）において濃縮または発現低下したホールマーク経路のドットプロット。比較は、MM54処理マウスと未処理のインフルエンザ感染マウスとの間で、内皮と上皮について行った（合計2つの一対比較）。ドットの大きさは統計的有意性を表す。すべてのデータは少なくとも2回の独立した実験の代表値である。統計解析は、Benjamini-Hochberg補正を加えた片側Wald検定（a）、またはTukeyの事後検定（b）、あるいは対応のない両側Studentのt検定（e）を用いて行った。NESは、DESeq2からのWald t統計量によってランク付けされたgenelists上のHallmark genesetsを用いて、両側Kolmogorov Smirnov統計量を用いてGSEAで生成され(f)、有意なP値はグラフ上に示されている。nsは有意ではない。
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Extended Data 図9 食餌性AHRリガンドは肺の炎症を破壊しない。
a, 感染後6日目に精製またはI3C濃縮食を与えたWTマウスの全肺において、フローサイトメトリーにより免疫細胞数を測定した（n = 4）. b, 精製またはI3C濃縮食を与えたWTマウスのBALF IFN（2日目）およびサイトカイン（6日目）濃度（n = 5）. 統計解析は、対応のない両側Studentのt検定を用いて行い、有意なP値をグラフに示した。nsは有意ではない。
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補足情報
補足情報
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報告概要
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補足表2
補足表3
補足表4
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この記事の引用
Major, J., Crotta, S., Finsterbusch, K. et al. 内皮AHR活性がウイルス感染における肺バリア破壊を防ぐ。Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06287-y
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受領
2022年06月02日
受理
2023年06月06日
発行
2023年8月16日
DOI
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06287-y
テーマ
感染症
ウイルス感染
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ネイチャー (Nature) ISSN 1476-4687 (online) ISSN 0028-0836 (print)
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