筋萎縮性側索硬化症の病因と病態: アストロサイト、腸内細菌、ミトコンドリアメラトン作動性経路を介した筋肉相互作用の役割とグリホサート系除草剤による阻害について

2023年1月10日 11:58

筋萎縮性側索硬化症の病因と病態: アストロサイト、腸内細菌、ミトコンドリアメラトン作動性経路を介した筋肉相互作用の役割とグリホサート系除草剤による阻害について
ジョージ・アンダーソン著 †ORCID
CRC Scotland & London, Eccleston Square, London SW1V 1PG, UK
†
現住所 Head of Research, CRC Scotland & London, London SW1V 1PG, UK.
Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(1), 587; https://doi.org/10.3390/ijms24010587
Received: 2022年11月21日 / 改訂：2022年12月23日 / 受理：2022年12月28日 / 発行：2022年12月29日
(本論文は、特集「神経疾患におけるアストロサイト・ニューロンコミュニケーション」に属するものです）
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要旨
筋萎縮性側索硬化症（ALS）における運動ニューロン喪失の病態と病態生理は未だ解明されておらず、ALS患者のごく一部にしか遺伝的危険因子が存在しないことが知られている。この論文は、ALSの生物学的基盤に関する幅広いデータを統合し、ALSの病態生理における重要な拠点であるグリア、腸、筋肉・神経筋接合部におけるミトコンドリアメラトナーゼ経路の変化とこの経路を制御する全身性因子の統合的役割を明らかにしようとするものである。ミトコンドリアメラトン作動性経路の抑制は、筋脳由来神経栄養因子とそのメラトニン作動性経路模倣物質であるN-アセチルセロトニンの変化を支え、神経筋接合部での代謝栄養の不足につながることが提唱された。アストロサイトにおけるメラトニン作動性経路の減衰は、toll様受容体アゴニストによって誘導される炎症性転写因子、NF-kB、陰陽師1の活性化を防ぎ、メラトニン放出の同期化から生じる炎症誘導の制限を内蔵している。このようなアストロサイトの活性化の維持は、ミクログリアの反応性の高まりと相まって、ALSにおける運動ニューロン感受性の重要な駆動力となっている。2つの重要な全身性因子、腸内細菌叢と松果体メラトニンは、中枢および全身性細胞のミトコンドリアメラトニン作動性経路をアップレギュレートする能力を通じて、その有益な効果の多くを媒介している。ミトコンドリアメラトニン経路は、細胞機能の中核をなすものと考えられ、その抑制は活性酸素種（ROS）を増加させ、ROS誘発性マイクロRNAをもたらし、それによって誘発される遺伝子のパターンを変化させる。農家、園芸家、スポーツマン、女性におけるALSの職業的リスクの増加は、広く使用されているグリホサート系除草剤に体を動かしながらさらされることと密接な関係があることが提案されている。このことは、研究および治療に多くの示唆を与えている。
キーワード：筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン、アストロサイト、ミトコンドリア、メラトニン、腸内マイクロバイオーム、アリール炭化水素受容体、酪酸塩、グリホサート、治療法

はじめに
筋萎縮性側索硬化症（ALS）における運動ニューロン（MN）喪失の病因および病態生理は不明であることが一般に認められている。アルツハイマー病やパーキンソン病のような他の神経変性疾患と同様に、ALSの病態についても多くの生物医学的研究が行われ、その結果、病態生理学的枠組みが確立されていないデータが蓄積されている。前臨床研究では、Cu/Znスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）1、transactive response DNA binding protein 43 kDa（TDP-43）、fused in sarcoma/translated in liposarcoma（FUS）、C9ORF72リピートなどの変異が主に用いられ、これらはまれではあるが最もよく見られるALS感受性遺伝子となっている [1]．また、頻度は非常に低いが、Tank-binding kinase 1 (TBK1) [2] やCCNF遺伝子 (Cyclin-F protein) [3] など、約30の遺伝子もALSリスクと関連することが分かっている。これらの感受性遺伝子の多くは、他の神経変性疾患（主に前頭側頭型認知症（FTD））と関連している。ALSの前臨床モデルにおける感受性遺伝子の実験的検討は、ほとんどがMNで行われてきた。しかし、ネズミのアストロサイトでもこれらの変異が発現すると、ヒトのALSの病態と並行する有害な作用を示すことが以前から認識されており、2007年に著者らは、アストロサイト特異的な因子／放出がALSにおけるMNs消失を支えていると提唱している[4]。
ALSの病態生理学的基盤に関する混乱の中、様々な研究が、ミクログリア [5] 、アストロサイト [6] 、オリゴデンドロサイト [7] 、筋肉 [8] 、シュワン細胞 [9] 、神経筋接合部 (NMJ) [10] 、腸内細菌叢 [11] など異なる細胞タイプの関連性を探り、強調している。最近の縦断的研究では、リン酸化TDP-43のレベルが調査され、ある症例では神経症状発症の10年前から腸内で明らかであることが示され［12］、他の多くの多様な病状と同様に、ALSの病態形成において腸および腸内細菌群の変化が重要な役割を果たすことが示されている［13,14］。Pattleたちは、腸管前膜のマクロファージや樹状細胞、腸管神経叢、神経細胞、グリア細胞にpTDP-43の凝集体を見いだした[12]。pTDP-43の凝集体は、リンパ節実質、内皮細胞、軟骨細胞にも認められ、古典的ALSと診断される症状の前に、より広い全身性の変化があることが示された。
マクロファージ、t-helper (Th)1およびTh17細胞、活性化CD4+ t細胞、CD8+ t細胞など多くの免疫細胞もALS病態生理に関連しており、ALS患者では対照群と比べてすべて高値であった[15]。ナチュラルキラー（NK）細胞 [16] 、樹状細胞 [17] 、制御性t細胞 [18] 、マスト細胞、好中球 [19] もALSの症状に関与していることが示唆されている。最近の研究では、CD8+ t細胞とNK細胞の活性化が、インターフェロン（IFN）-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-17A、グランザイムBの上昇と関連して、ALSにおけるNK細胞とCD8+ t細胞の細胞毒性上昇を示唆し、これがMN損失を引き起こすという強力な役割が示されている [20]．ALSの病態は古典的にはトップダウンと考えられてきたが、最近の研究ではボトムアップの影響が強く、後者ではNMJと筋肉における変化の役割が強調されている。最近の研究では、神経細胞における変化と筋肉における独立した変化との相互作用が、神経関節の調節障害につながることが強調されています [8]。しかし、病因における腸の役割と、より広範な全身性の変化が明らかであることから、最近の研究ではALSは全身性の病態であると提唱している [21] 。
また、脳由来神経栄養因子（BDNF）受容体の切断型、TrkB-TI [22] 、酸性スフィンゴミエリナーゼ [23] 、セラミド [24] 、アリール炭化水素受容体 (AhR) [25] 、キヌレニン [26] 、トリプトファン代謝 [27] 、メラトニン [28] 、概日リズム障害 [29] など様々な過程がALS症状の主要なドライバーとして主張された。FUSモデルでは、睡眠と概日リズムの乱れが運動障害に先行することから [30] 、概日リズムの乱れは、アルツハイマー病における同様のデータと同様に、古典的定義のALSの前駆症状である可能性が示唆される [31] 。
興味深いことに、AhRアゴニストは可溶性および不溶性のTDP-43を3倍に増加させることから、腸および全身におけるTDP-43の初期増加の一部 [12] は、炎症性サイトカインによるインドールアミン2.3ジオキシゲナーゼの誘導から、AhRアゴニズムと関連しているかもしれないことが示唆されている。 3-ジオキシゲナーゼ（IDO）はトリプトファンをキヌレニンに変換し、キヌレニンはAhRを活性化し、セロトニン作動性およびメラトニン作動性経路におけるトリプトファンの利用可能性を減少させることに関連している [32,33]. 図1参照。AhRは、NK細胞やCD8+t細胞の活性化を阻害する一方で、マクロファージの活性化を延長するなど、さまざまな免疫反応に異なる影響を与える。このことは、他の多くの疾患と同様に、ALSにおいても腸の変化が全身の変化と密接に関係していることを示しており、以下に詳しく説明する。
Ijms 24 00587 g001 550図1. この図は、ALSにおいてトリプトファン（水色の影）がどのように有益（緑）または有害（オレンジ）な効果に利用されるかを示したものである。トリプトファンは、アストロサイトにおいて、14-3-3eによって安定化されたトリプトファン水酸化酵素（TPH）2によってセロトニンに変換される。セロトニンは、別の 14-3-3 アイソフォームによって安定化され、共基質としてアセチル-CoA が存在すると、AANAT によって N-acetylserotonin (NAS) に変換される。NAS は ASMT によってメラトニンに変換される。NAS は BDNF 受容体である TrkB を活性化し、BDNF を誘導し、メラトニンは抗酸化、抗炎症、ミトコンドリア最適化作用があることが知られています。しかし、炎症性サイトカインやストレスに関連したコルチゾールが誘発するIDOやTDOがそれぞれ存在すると、トリプトファンはキヌレニンに変換され、キヌレニン経路の生成物を介して興奮毒性を促進する多くの有害な効果につながるAhRを活性化することができる。しかし、メラトニン経路が活性化している場合、AhRによって誘導されたCYP1B1はメラトニンをNASに「逆変換」し、TrkB-FLの活性化およびBDNF誘導を増加させることが可能である。略号 AANAT: アラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ; AhR: アリール炭化水素受容体; ASMT: N-acetylserotonin O-methyltransferase; CYP: チトクローム P450; IDO: インドールアミン 2,3-dioxygenase; KAT: キヌレニンアミノトランスフェラーゼ; NAS: N-acetylserotonin; TDO: トリプトファン 2,3-dioxygenase; TPH2: トリプトファンヒドロキシラーゼ.NASは、N-AceroninとN-Acetyl-Ca2O3（アセチルアセトニン）、TPH2 はトリプトファンの水酸化酵素であり、N-Acatyl-Catyl-Transferase（アセチルトリン酸酵素）はAerocyclos（アリルハイドロコン）の略。
ALSの病態生理が解明されていないことは、優れた治療目標が存在しないことを意味する。その結果、ALSの治療は一般的に非常に限定的で、Riluzole（シナプス前グルタミン酸放出を阻害する） [34], edaravone（主に抗酸化剤として） [35], selective serotonin reuptake inhibitors（SSRI）（最初に失われるMNは、ALSで活動抑制を示す最も高密度のセロトニン入力のあるものなので、これは臨床的にも前臨床的にも明らか） [36] を処方することが一般的であった。血小板セロトニンレベルもALS患者の生存期間を予測し、全身的なセロトニン調節の役割を強調している [37]．しかし、これらの薬剤がALSの生命予後に与える影響はほとんどなく、現在、多くの臨床研究グループが、指針となる病態生理学的枠組みがない中で、再利用できる最良の薬剤を見つけることに頼っている [38]。前臨床モデルにおいて、ALS様の進行を相殺したり遅らせたりするのに有効な栄養補助食品として、緑茶とその活性ポリフェノールであるエピガロカテキンガレート（EGCG） [39] 、レスベラトロール [38] などが提案されている。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）としてのケルセチン（41）および酪酸ナトリウム（42）［43］、さらにこれらの栄養補助食品の異なる組み合わせによる相乗効果［44］などがあります。
様々な金属、電磁場、反復性または外傷性頭部外傷、様々な神経毒、過度の運動への曝露など、数多くの環境因子もALSの病態に関連している [45,46] 。C9ORF72のリピート拡張は、早期の行動変容型FTDにおける強迫的な運動と関連しており［47］、リピートC9ORF72がALS感受性に関連する性格特性である可能性が示唆される。興味深いことに、様々な疫学的研究によって異なるが、ALSに関連する最も一般的な職業には、農民、庭師、サッカーやラグビーの選手 [48,49,50,51] 、トライアスリート [52] など、屋外環境での身体運動が含まれるものがある。ALSのリスクはこれらの職業に就いている年数と相関しているようである。これらの職業はすべて、グリホサート系除草剤（GBH）や家畜・家畜の糞尿中の微生物 [50] など、皮膚や口腔・鼻腔から侵入しうる病原体に多く曝露される、比較的手入れの行き届いた環境での運動と関連している。
この論文は、ALSの病態生理と関連する様々な細胞やプロセスに関する幅広いデータを検討し、腸、グリア、筋肉/NMJを含むミトコンドリアメラトン作動性経路の変化が重要な役割を果たすことを提案するものである。GBH暴露はALSの重要な環境リスク因子であり、その影響は筋肉、腸内細菌叢、CNSグリアを介して伝達されることが提唱されている。MNs は、GBH によって制御される身体および脳全体のプロセスに関する ALS 病態生理学的ハブである。
ALS の病態とグリホサート系除草剤
2.1. グリホサート系除草剤
グリホサートは除草剤の主要な有効成分であり、広葉樹と多くの種類の草を枯らす。GBHは世界中で使用されており、人間が消費するほとんどの作物はグリホサート耐性であるため、GBHは食料生産に不可欠な要素となっている。定期的なGBHへの暴露は、最近のアメリカの法的裁判の結果によって裏付けられているように、がん（特に非ホジキンリンパ腫の亜型）を含む多くの健康状態のリスク上昇と関連している [53]。これは裁判所や弁護士が扱うことであり、GBHの生理学的効果に関する議論の余地のないデータを利用する本論文の主題ではない。GBHの影響の多くはエピジェネティックな過程であり、それは世代を超えてネズミのアレルギー免疫反応に例えられるように、長期間持続し子孫に受け継がれうる [54]。GBHはALSの病態生理に関連する3つの重要な部位、すなわち腸、筋肉、CNSを調節し、ミトコンドリア代謝への影響を介して細胞／組織／器官間でいくつかの共通および差異のある影響を与える。
2.2. 腸内マイクロバイオーム、ALS、グリホサート系除草剤
ALSの病態生理における腸内細菌叢と腸管透過性の役割について、治療標的としての関心も含めて [56] 、関心が高まっている [57] 。腸内細菌は、神経伝達物質やAhRのトリプトファン由来リガンドを含む多くの重要な受容体のリガンドなど、多様な産物を産生する。しかし、腸内細菌の産物として最も研究が進んでいるのは、短鎖脂肪酸であるプロピオン酸、酢酸、そして特に酪酸である。酪酸は、HDACiとしての能力、したがってエピジェネティックレギュレーターとしての能力、および体細胞全体でサーチュイン-3とミトコンドリア機能を増加させる能力により特に注目されており、これはミトコンドリアのメラトニン経路のアップレギュレーションに関係していると考えられる [58] 。腸内環境の悪化は、一般的に腸管透過性の増加と関連しており、それによってリポポリサッカライド（LPS）の流出を可能にし、免疫細胞やCNSグリアなどの反応細胞を含む体細胞全体の自然免疫応答の活性化につながる。その結果、腸内細菌の多様性、腸内細菌由来の産物、および腸管透過性に関連するLPSは、ALSを含む多様な病態の多くで最先端の研究領域となっている[59]。
シキミテート経路は、葉酸と芳香族アミノ酸、すなわちトリプトファン、チロシン、フェニルアラニンを生成する一連の酵素反応である。この経路は、動物細胞には見られないが、その腸内細菌には存在する。GBHは哺乳類の腸内細菌におけるシキミテート経路を阻害する[60]．重要なことは、ヒトの腸内細菌の50％以上が、法的に許容される濃度のGBHに対して感受性があることであり [61] 、腸内細菌群のパターンやフラックスに広く影響を及ぼすことが示唆されている。興味深いことに、ブロイラーの腸内細菌群のデータは、多くの腸内細菌がGBHに対してすぐに遺伝的耐性を獲得することを示唆している。しかし、GBHへの曝露が終了すると、GBHの欠如に適応する際に腸内細菌に問題が発生する[62]。このことは、GBHは曝露中とその停止後で、腸内細菌に異なる影響を与えることを示している。GBHを中止すると、他の細菌にとって自由な生態的ニッチが出現し、腸内細菌叢のα多様性に影響を与える可能性がある [62]。様々な種類の除草剤への曝露は、腸内マイクロバイオームの約7％を占める腸内真菌組成を劇的に変化させる可能性もある [63]。腸内真菌は腸内細菌の構成と密接に相互作用しているため、除草剤曝露後に幅広い腸内マイクロバイオームの変化が現れる可能性がある。前臨床モデルにおいて、シキミテート経路の抑制が酪酸産生菌の減少と関連しているが、GBHがヒト腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸のレベルを低下させることを示すデータは現在までにない。GBHがヒトの腸内細菌、および酪酸産生に与える影響を明らかにすることが重要である。GBHは前臨床モデルにおいて、タイトジャンクションを減少させ、それによって腸の透過性を高め [64] 、循環LPSのレベルを上昇させ、それは通常、腸内酪酸産生の抑制と密接に関連している。全体として、シキミテート経路、腸内細菌症、腸透過性に対するGBHの影響は、CNSおよび全身の細胞制御に重要な影響を及ぼすものである。
腸内細菌叢の変化は、反応性免疫細胞やグリア細胞を含むすべての体細胞の機能に大きな影響を与えるため、アストロサイトや他の脳細胞、さらには筋肉やミトコンドリアにおけるGBH効果が、GBHによる腸内細菌叢や腸透過性の変化によって少なくとも部分的に制御されているかどうかをヒトや前臨床モデルで明らかにすることが重要であろう。例えば、トリプトファンの体内要求量の大部分は食事からの摂取によって供給されることは明らかであるが、ALSで起こるように、炎症性サイトカインによるインドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の誘導が増加し、トリプトファンのキヌレニンへの変換が増加する場合［32］、特にシキメート経路のトリプトファン生成抑制が関連する場合がある[65］。(図1参照）。トリプトファンは、トリプトファン／セロトニン／N-アセチルセロトニン（NAS）／メラトニン経路の誘導に必要であるだけでなく、トリプトファン脱炭酸酵素によってトリプタミンに変換され、腸管上皮細胞のAhRを活性化し腸管バリアの維持に寄与している。シキミテート経路由来のトリプトファンは、腸上皮細胞および他の腸関連細胞によって、セロトニンおよびメラトニンの合成にも利用される。この2つは腸機能の重要な調節因子であり、腸のメラトニン／セロトニン比の増加は腸炎症の重要な決定因子である [66]．アストロサイトに対するGBHの作用は、この論文で強調されている。しかし、アストロサイトとニューロンとの相互作用の変化に関連する現在考えられているすべての病状と同様に、腸、概日リズム、免疫系など、より広い全身的なプロセスが密接に関与している。アストロサイト様腸管グリア細胞は、最近認識された腸管調節の一側面であり [67] 、腸内マイクロバイオーム産物および迷走神経入力との相互作用は、直接的および間接的GBH効果を含めて、今後の研究において決定することが重要であろう。
ALS患者における腸内細菌を標的とした劇的な臨床的有用性を示すデータがあることから、ALSおよび前臨床モデルにおける特定の腸内細菌の変化は、熱心な研究の対象となっている [57]。ヒトでは、シキミテート経路は主にAkkermansia muciniphila [68]によって達成されるようだが、家禽類ではGBHによって著しく減少し、GBH停止後には回復しない[62]。Akkermansia muciniphilaに対する異なる反応がネズミで起こり得るので[60]、ヒト、特にALS患者の、Shikimate経路、およびAkkermansia muciniphilaに対するGBH効果を調べることは、決定する上で重要であろう。なお、GBHはすべての腸内細菌に劇的に作用するわけではないようで、α-diversityの増加に関連しうるという証拠もある[60]。しかしながら、ニワトリのデータでは、GBHはすべての短鎖脂肪酸を減少させ、GBH停止後も酪酸とプロピオン酸の減少が維持されることを示している [62]。これらの著者らは、腸内細菌はGBHに対して比較的容易に遺伝的耐性を獲得し、抗生物質耐性と同様にGBHの消失に適応することが困難であることを示唆している[62]。一般に、前臨床データは、GBHがシキミテート経路の抑制への影響を介して、腸内細菌由来の産物と腸管透過性に大きな影響を与えることを示しており、これは明らかにヒトでの調査が必要である。
全体として、腸内細菌と腸管透過性はALSの病態生理の重要な側面であり、治療のターゲットとなる可能性があると思われる。腸におけるGBHの影響は、脳や筋肉を含む他の臓器や組織で起こっている変化や、様々なフラックス、小胞、エクソソームを通じてこれらの臓器や組織が互いにどのように相互作用するかに重要な影響を及ぼすと思われる。このような細胞間情報伝達の変化は、腸内細菌が体細胞や組織に存在するミトコンドリアという進化的に遠い親戚と相互作用し、それを制御しているという文脈でとらえることができるだろう [13]。
2.3. グリア、ALS、そしてグリホサート系除草剤
ALSは、多くの神経変性疾患と同様に、アストロサイトとミクログリアの活性化に関連しており、これらの反応性細胞はCNSにおける炎症性活性の主要な誘導因子である。特に、神経細胞の生存、酸化状態、ミトコンドリア機能だけでなく、神経伝達物質放出の調節におけるアストロサイトの重要性に関するデータが出てきたため、この20年間で、脳機能に関する古典的概念は非常にニューロン中心であった。神経細胞活動は、現在では、免疫から免疫へのコミュニケーションの一形態であり、グリアからグリアへのコミュニケーションはそのサブセットであると概念化されている[69]。アストロサイトは、他の神経変性疾患と同様にALSの病態生理に不可欠な要素であり［70］、血液脳関門（BBB）を通過する様々な産物と同様に、ミクログリアとの相互作用によって強力に制御されている。
パーキンソン病［71,72］、アルツハイマー病［73］、ALS［74］の病態を含め、CNSにおけるGBH作用に関心が高まっている。古典的にはアルツハイマー病と関連しているが、これらの疾患はすべてアミロイドβレベルの上昇を示している。GBHは、CNSにおいてTNF-αとアミロイドβを増加させる[73]。腸管におけるGBHの効果で示されるように、GBHはCNS細胞に直接的および間接的な影響を与え、（HMGB1/hsp70/LPS）-TLR4-NF-kB-YY1経路の活性化をもたらし、アストロサイトを含むβ部位アミロイド前駆タンパク質切断酵素1（BACE1）およびアミロイドβ生成を増加させてしまう。これは、前臨床モデルで示されたように、GBHが腸の透過性を誘導し、循環するLPSを増加させることが、少なくとも部分的に決定しているのかもしれない［64］。ALSでは、失われつつある神経細胞やその周辺では、アミロイドβレベルが上昇しており [75] 、ミトコンドリア（mt）SOD1との結合によりアミロイドβの凝集が促進されている [76] 。このことは，グリアとMNの炎症性NF-kB-YY1活性化が維持されていることを示している．グリアにおけるこのような炎症性活性化は、ミクログリア、マクロファージおよび網膜で示されるように、NF-kBおよびYY1がメラトニン作動性経路をアップレギュレートする能力によって通常減衰し、それにより炎症が解消されてアストロサイトおよびミクログリアをより静止状態に戻すであろう［77,78,79］。その結果、グリアにおける反応性状態の維持は、NF-kBおよびYY1の活性化に伴うメラトニン作動性経路の抑制から生じている可能性がある。(要約図2参照）。これはALSの病態生理の重要な側面であり、アストロサイトがMNを含む神経細胞の恒常的な機能制御を維持する能力に大きく影響すると考えられる。mtSOD1などのALS感受性遺伝子は、神経細胞の機能、酸化状態、および生存を維持するアストロサイトの能力をさらに制限する[80]。アストロサイトは、神経細胞（MNを含む）の生存の重要な決定要因であり、ALSの病態生理における重要なハブであることから、GBHの直接的および間接的影響におけるアストロサイトの重要性が示唆される。
Ijms 24 00587 g002 550Figure 2. この要約図は、ALSに関連する多くの因子がミトコンドリア機能に影響を及ぼし、異なる細胞タイプにまたがる関連性を示している。腸内細菌の異常は緑で、筋肉-NMJ-MNsの損失は黄色で強調表示されている。腸管透過性に関連したLPSはTLR4/NF-kB/YY1を活性化し、抑制されたメラトニン作動性経路の存在下でアストロサイトの活性化を維持するよう促す。シキミテート経路はトリプトファン（およびチロシン、フェニルアラニン）を生成し、セロトニン/NAS/メラトニン経路を駆動する。この経路が機能するには、異なる14-3-3アイソフォームとアセチルCoAが必要である。P2Y1r、mGluR5、AhRの活性化など、多くの因子がメラトニンをNASに「逆変換」することができる。NAS は BDNF を誘導し、TrkB-FL を活性化するため、ALS に有益である可能性がある。また、AhR は 14-3-3 の抑制、TDP-43 の増加を介して有害な影響を与える可能性がある。腸内環境異常と炎症性サイトカインによる松果体メラトニンの抑制は、酪酸とメラトニンのPDC抑制能とピルビン酸からアセチルCoAへのPDC変換を抑制し、AANATがNASからメラトニンに変換する際に必要な共基質であることを抑制している。メラトニン経路の抑制は、酸化物質の増加、内因性抗酸化物質、OXPHOS、サーチュインの減少をもたらし、それによってミトコンドリアROS、ROS誘導性miRNA、遺伝子パタンの変化を増加させ、ALS病態の主要なドライバーとなる。アストロサイトの活性化は、神経細胞のGSH、シナプス、EAAT2を減少させる一方で、アミロイドβと過リン酸化タウを増加させ、これらはすべて活性酸素によって引き起こされるmiRNAのパターン変化と遺伝子誘導に寄与している。筋BDNFの喪失は、NMJにおけるミトコンドリア機能の低下とMNsの喪失につながる。これらの変化はすべて、ALSの生物学的基盤を構成している。GBHは、図中の点で示されるように、複数の悪影響を及ぼす可能性がある。略語 AANAT：アラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ、AhR：アリール炭化水素受容体、ASMT：N-アセチルセロトニンO-メチルトランスフェラーゼ、BDNF：脳由来神経栄養因子、Bmal1：基本ヘリックスループヘリックスARNT様1、CYP：シトクロムP450、EAAT: 興奮性アミノ酸トランスポーター；GBH：グリホサート系除草剤；IDO：インドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼ；LPS：リポポリサッカライド；mGluR5：代謝性グルタミン酸受容体5；ミト：ミトコンドリア；MN：運動ニューロン；NAS：N-アセチルセロトニン；NF-kB：Nuclear factor kappa-light: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NMJ: neuromuscular junction; OXPHOS: oxidative phosphorylation; P2Y1r: purinergic 2Y1 receptor; PDC: pyruvate dehydrogenase complex; ROS: reactive oxygen species; SIRT3: sirtuin-3; TDO: tryptophan 2.3-d-dependent protein; TDO: tryptophan 2,3-dioxygenase; TDP-43: transactive response DNA binding protein 43kDa; TLR: toll-like receptor; TPH2: tryptophan hydroxylase; TrkB-FL: tyrosine receptor kinase B-full length; TrkB-T1: tyrosine receptor kinase B-truncated; YYI: yin yang 1.以上から明らかなように、TLRは、チロシンキナーゼBの全長と、チロシンキナーゼT1の短縮型と、トリプトファン水酸化酵素とが結合したものである。
以上のように、腸内細菌と連動したアストロサイトの調節は、アストロサイトによるMNsの調節を変化させることになる。酪酸はアストロサイトのミトコンドリア機能を最適化するが [81] 、これは他の細胞種で示されるように、アストロサイトがミトコンドリアメラトナーゼ経路をアップレギュレートする能力に少なくとも部分的に依存している可能性がある [82] 。酪酸は、HDACiとして、興奮性アミノ酸（EAAT）2レベルの抑制を含む多くのYY1誘導遺伝子のプロモーターにおいてHDACによるYY1効果の増強を防ぎ、それによってグルタミン酸作動性興奮毒性を増強する［83］。このことは、腸内細菌由来の酪酸が抑制されると、YY1とアストロサイトの反応性との関連性が高まる可能性を示している。これは、特にミトコンドリアメラトン作動性経路を誘導する能力の減衰と結びついた場合、HDACレベルの上昇を介して媒介される。(このことは、GBHがアストロサイトに直接作用するのと同時に、腸内細菌叢や腸管透過性を介して作用し、アストロサイトがMNを制御する方法に影響を与えることに関連する。
アストロサイトの代謝と機能におけるGBHに関連した変化は、MNの酸化剤調節、代謝、およびミトコンドリア機能に影響を与えるだろう。ミトコンドリアは細胞の活性酸素の主要な生産者である。多くのマイクロRNA（miRNA）はROS制御され、それに続いてパターン化された遺伝子誘導に影響を及ぼす[84]。したがって、MNにおける酸化状態およびミトコンドリア機能に影響を与えるアストロサイトの変化は、ROS/miRNA/遺伝子パターニングを介して影響を与えることになる。これは古典的なALSの病態生理にとって重要であり、miR-4813やmiR-34aのような切断型BDNF受容体TrkB-T1を誘導するmiRNAによって貢献し、一方TrkB-T1はmiR-185-3pによって抑制されている[85]。TrkB-T1/TrkB-FL比の増加は、神経細胞の種類を問わず興奮毒性による死に不可欠であり [86] 、ALSにおける神経細胞の喪失と長い間関連してきた [87]．ミトコンドリアメラトン作動性経路の抑制から生じるようなアストロサイト機能の変化は、次にMNのミトコンドリア、パターン化されたmiRNA、およびパターン化された遺伝子発現に重要な結果をもたらし、MNを挑戦しやすくしている可能性がある。MNにおけるミトコンドリアメラトネルグ経路の抑制は、これらのニューロンをチャレンジに対してさらに脆弱にするだろう。
アストロサイトとニューロンの相互作用と類似したことが、シュワン細胞とNMJの間でも起こっているかどうかについては、ミトコンドリアメラトネルグ経路の調節を含む動的相互作用を含めて、決定することが重要であろう。メラトニン作動性経路の重要な側面として、まだ十分に調査されていないが、NAS/メラトニン比がある。NAS/メラトニン比は、AhR、プリン作動性P2Y1受容体、および代謝性グルタミン酸受容体（mGluR5）を含む多くの受容体の活性化に伴って増加する[88,89]。NASは、TrkB-FLの活性化を介してBDNFの模倣であり[90]、グリア、MNs、および筋肉におけるTrkB-FLのTrkB-T1への置換は、AhR、P2Y1r、およびmGluR5がメラトニン作動経路および細胞機能をいかに制御するかの結果を大きく変えることができると示唆される。NASはBDNFと同様にTrkB-FLを活性化するので、TrkB-FL/TrkB-T1比が減少すると、BDNFおよびNASの効果、ならびにNAS生成を増加させる受容体に影響を与えることになる。明らかに、ミトコンドリアメラトネルグ経路の抑制は、TrkB-T1のアップレギュレーションと同様に、NASとBDNFが提供する重要な栄養支持を否定することになる。TrkB-FLにおけるBDNF（およびNAS？）の能力抑制は、ALSにおける高速MNおよび高速筋繊維の早期喪失を支えていると考えられている[91]。TrkB-FL/TrkBT1比のROS-miRNA制御を決定する上でのグリアとMNの動的相互作用は、アストロサイト、シュワン細胞、NMJおよび筋肉におけるTrkB-T1のアップレギュレーションにおける、海馬組織で示されたようなGBHのmiR-34a誘導の関連性など、今後の研究において重要であろう [92]。
GBHに対するメラトニン作動性経路の抑制の役割は、GBHがアストロサイトの反応性を高めるだけでなく、海馬で示されたようにα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）のレベルを含むコリン作動性活性を抑制するというデータによってさらに支持されている[93]．α7nAChRは、メラトニンによって誘導され [94] 、チャレンジドガットを含む重要な免疫抑制因子であり、迷走神経による腸内細菌症および腸管透過性の抑制を媒介する [95] 。迷走神経は、α7nAChRのアップレギュレーションと活性化を介して神経炎症中の脊髄ミクログリアの活性化を抑制し [96] 、自律神経系と迷走神経活動の変化は、ALS病態生理の一側面であると長く評価されている [97] 。α7nAChRはミトコンドリア膜にも発現しており、その機能はまだ解明されていない [32] し、アストロサイト、ミクログリア、シュワン細胞にも発現している [98]．GBHの効果は、直接的に、あるいはメラトニン作動性経路の抑制を介して、アストロサイト、ミクログリア、迷走神経、腸内微生物／透過性、およびシュワン細胞／NMJのALS病態生理の変化に影響を及ぼす可能性のあるα7nAChRレベルを低下させると考えられる。
アストロサイトは、運動神経細胞を含む神経細胞の生存、酸化状態、エネルギー供給、神経伝達物質放出を最も直接的に制御しているが、GBHの影響を受けた腸内細菌叢/透過性やミクログリアなど多くの要因が、アストロサイト機能、すなわち運動神経細胞の生存の制御に大きな影響を与えることが明らかであった。GBHは、ミクログリアの活性化を有意にアップレギュレートする[99]。アストロサイトとミクログリアはともに免疫の性質を持ち、反応性の細胞である。しかし、ミクログリアは、アストロサイトとの相互作用を介してなど、脳の炎症プロセスに決定的な影響を与える。いくつかのデータは、異なる脳領域における炎症性ミクログリアの表現型が、CNSにおける老化に伴う変化の一面である可能性を示している[100]。
アストロサイトとミクログリアの相互作用
上記のアストロサイト制御因子は、LPS、HMGB1、TLR4における損傷関連分子パターン（DAMP）因子、hsp70 [101,102,103];gut microbiome-derived butyrate and HDACi [104];melatonin production and deactivating effects [77] など、マイクログリアも調節している。mtSOD1 [105]、TDP-43 [106]、FUS [107] および C9ORF72 repeat [108] などのALS感受性遺伝子；NF-kBおよびYY1転写調節による活性化 [101,109]、BACE1およびアミロイドβ生成・除去 [110] および炎症性サイトカイン [101] などがある。アストロサイトとミクログリアは、松果体から放出されるメラトニンを含め、その活性が概日リズム上で制御されている[77]。ALSの病態生理に関連する因子によるアストロサイトとミクログリアの変化のこのような同期化と、これらのグリア細胞の直接的な相互作用は、ALS症状の開始と進行で起こる変化の複雑さに寄与している。GBHへの発達期の暴露が反応性ミクログリアの表現型を増加させるように［111］、GBHはアストロサイト-ニューロン相互作用を含むCNS神経炎症性の結果をもたらすミクログリアにおいて独立した効果を持つ可能性がある。
2.4. 筋肉、NMJ、ALS、そしてグリホサート系除草剤
最近の研究では、ALSは筋肉における変化により発症する可能性があることが示されている。例として、マウス筋肉におけるヒトmtSOD1の発現が、致命的なALS様病態につながることが挙げられる [112] 。これらの著者らは、MN変性が非自律的なメカニズムから生じ、MN損失は、40-50％のMN損失とミトコンドリア症、さらにnAChRの減少と結合したNMJ前後シナプスの完全性の損失によって裏付けられた、標的剥奪型の逆行性神経変性の一種に対する選択的脆弱性であると提案している [Martin and Wong, 2022]。このようなデータは、「ボトムアップ型」の筋肉駆動型ALSの病態を支持するものである。この筋肉駆動型ALS病理の重要な側面は、NMJ維持に重要な筋肉由来のBDNFであり、運動による筋肉BDNF放出は、ネズミモデルにおいてALS進行を遅らせることができる [113]。筋肉由来BDNFのこのような重要な効果は、筋肉、衛星細胞、シュワン細胞、NMJを含む異なる細胞ソースからのメラトニン作動性経路由来NASが、ALSにおけるNMJおよび筋肉の喪失に関連する側面である可能性を示すと思われる。また、これらの異なる細胞におけるP2Y1r、AhR、またはmGluR5受容体の活性化が、メラトニンのNASへの逆変換とその後のNAS放出を介して、NMJ維持に関連している可能性が示唆されるであろう。メラトニン作動性経路、および上記の受容体によるその制御は、NMJ-筋相互作用に関連する示された細胞全体で調査することが必要である。海馬では、NASはTrkBを活性化するだけでなく、BDNFを誘導する [114] このことは、NAS/メラトニン比およびミトコンドリアメラトニン経路の変動が、NMJへの筋BDNF放出に関連した制御因子である可能性を示唆している。
TrkB-T1のアップレギュレーションにおけるMNのミトコンドリアROS駆動型miRNAを支えるために結合するNMJのBDNF、NASおよび／またはメラトニン経路と協調した筋肉BDNFおよびNASの減少があるのだろうか。他の細胞タイプのデータは、BDNFがTPHを増加させ、したがって、メラトニン作動性経路に必要な前駆体であるセロトニンを増加させることを示している[115]。これがシュワン細胞または筋肉由来のBDNFからのNMJにおけるTPH-セロトニン-NAS-メラトニン経路に関連しているかどうかについては、調査が必要である。このことは、BDNFの放出レベルによって示される筋肉のミトコンドリア機能の状態が、ミトコンドリア間の代謝コミュニケーションの一形態であることを示していると思われる。セロトニン合成においてTPH2が優勢なアイソフォームである細胞は、TPH2を安定化するために14-3-3eを必要とし、それによって14-3-3eの利用可能性を調節するために働く因子も示唆された。
筋および関連する衛星細胞からNMJへのBDNFの放出は、一般にNMJの維持に必要であると考えられている。しかし、最近の研究では、BDNFは末梢組織における栄養因子および/または増殖因子というよりも、ミトコンドリア代謝調節因子であることが示されている [116] 。筋のオートクラインとサテライトのパラクライン効果筋のTrkB-FLにおけるBDNFは、筋とNMJのミトコンドリア機能を最適化するために有糸分裂とAMPKを増加させ、一方筋のTrkB-T1におけるBDNFは、ROSと最適でないミトコンドリア機能上昇に関連したp75NTRにおけるpro-BDNFによって収縮性を制御しています [116]．活性酸素と酸化ストレスの増加は、高度糖化産物（AGE）のレベル上昇と関連しており、AGE産物はプロBDNFからBDNFへの切断を妨げ、それによってp75NTRのプロBDNFの損傷効果を増強する。このことは、ミトコンドリア機能の劣悪化を開始する要因が、BDNFを犠牲にしてpro-BDNFの産生を高めることを示唆するものである。AGEの増加とその受容体（RAGE）の活性化は、アストロサイト、ミクログリア、腸内細菌での影響を含め、ALSの病態生理の一面である[117]。また、プロBDNFの蓄積は、誘導性cAMP早期抑制因子（ICER）タンパク質を増加させ、BDNFプロモーターIIおよびIV内のcAMP応答要素（CRE）結合部位を占有し、それによってBDNF誘導と関連する栄養および可塑性効果を抑制することも注目される[118]。全体として，筋BDNF合成の制御と異なるBDNF受容体における差異効果は，ミトコンドリア機能，ROS，パターン化されたmiRNAおよび発現遺伝子の変化と密接に関連している．
末端シュワン細胞は、全てのヒトNMJに存在する非髄鞘グリアである[119]。末端シュワン細胞は、NMJの形成と維持、筋肉とMN間のコミュニケーション、および損傷後に発生する再神経支配に極めて重要である。末端シュワン細胞はまた、加齢に伴い大きな変化を示す [120] 。発達の過程で、MNは小胞ATPを放出し、末端シュワン細胞上のプリン作動性P2Y1rを活性化し、これはNMJの発達と維持に重要である [121]。P2Y1rが松果体のように末端シュワン細胞でメラトニンのNASへの「逆方向」変換を誘導し [122] 、NMJでのNAS-（およびNAS誘導BDNF）- TrkB-FL 活性化につながるかどうかについては、NMJ-筋肉維持における末端シュワン細胞のメラトニン経路の役割を示すものとして、今後重要になるものと思われる。これは、NMJの調節不全を含む多様な病状に多くの示唆を与えるため、今後の研究において決定することが重要であろう。また、このことは、ニューロンが失われたヒトの状態について、古典的なニューロン中心の因果関係の概念化において、末端シュワン細胞とアストロサイト／腸管グリア細胞の役割が過小評価されているという類似性を示唆しているのかもしれない。
GBHは、筋肉の発達と機能に重大な影響を及ぼす。GBHへの発達早期の暴露は、ヒラメ筋の筋繊維と核の減少、筋線維化、NMJレベルの著しい低下など、ALSの病態生理に関連すると考えられる多くの変化をもたらす [123]。このことは、GBHレベルが高いと、ミトコンドリア酸素消費量の変化、フリーラジカルレベルの上昇、変異蓄積から生じるDNA損傷と関連して、筋レベルおよび収縮力を抑制するという他のデータによって裏付けられている[124]。GBHは水棲・陸棲の多様な動物の筋発達に大きな影響を与え [62] 、進化的に保存されたコアプロセスに影響を与えることが示唆される。運動中のGBH曝露により、筋肉におけるGBH効果が増強されるかどうかについては、筋肉、NMJ、および末端シュワン細胞におけるミトコンドリアメラトナーゼ経路への影響、ならびにこれらの細胞間の相互作用を含めて、調査することが重要である。
ALSの病態生理における衛星細胞の役割についても関心が高まっている[125]。衛星細胞は、古典的には胚由来の幹細胞であり、成体骨格筋細胞の前駆体として作用し、損傷後の筋細胞の再生を可能にすると考えられている。衛星細胞の損傷した筋肉を再生する能力の減退がALSの病態に寄与していることが提唱されている [126]。衛星細胞はItga7を発現する細胞である．最近のデータでは、筋繊維にItga7を発現する別のタイプの細胞（著者らはItga-7+グリア細胞と呼んでいる）があり、筋神経損傷時にニューロトロフィンとテナシンCを放出し、急性神経損傷後のNMJ修復に貢献していることが示されている[127]。前臨床ALSモデルにおいて、著者らはItga-7+グリア細胞が徐々に増加するが、ニューロトロフィンを産生する能力とNMJを修復する能力は損なわれていることを示している[127]。末端シュワン細胞と同様に、Itga-7+グリア細胞の最適化された機能の制御におけるミトコンドリアメラトン作動性経路の役割を調査することは興味深いことであろう。アストロサイト [128] と同様に、腸グリア細胞とItga-7+グリア細胞は、ミトコンドリアメラトン作動性経路を発現し、その経路の変動がその機能とフラックスを調節する可能性が非常に高いと思われる。明らかに、これには今後の調査が必要である。
2.5. ミトコンドリア、ALS、グリホサート系除草剤
多くの研究が、ALSのリスク変異がマイトファジーを変化させる結果としての、最適でないミトコンドリア機能の役割を強調している [129] 。TDP-43の高レベルは、OXPHOSの低下と関連して、ALSミトコンドリアに局在することが判明しており [130] 、OXPHOSの抑制は、他のALS感受性遺伝子との関連でも明らかである [131,132] 。ミトコンドリア機能障害はALSの進行と強く関連しており、通常、細胞の生体エネルギーの不均衡、カルシウムのホメオスタシス異常、電子輸送鎖の変化と結びついている[133]。上に示したように、このようなミトコンドリアの変化は、ROSレベルの上昇と密接に関連しており [134] 、その結果、miRNAのパターニングとそれに続く遺伝子のパターニングの変化を誘発するのである。その結果、多くの臨床研究者が認識しているように、ミトコンドリア機能の最適化は、他の多くの病状と同様にALSにおける重要な治療標的である。ALS死後では、ミトコンドリア外膜の小胞体膜への繋留も変化しており、Ca2+およびより広範なミトコンドリアおよび細胞の調節異常に寄与している[135]。前臨床ALSモデルにおけるミトコンドリア機能の最適化における臨床的有用性に関して、電位依存性アニオンチャネル（VDAC）1阻害［136］やマイトファジー阻害［129］など、多くの戦略が研究されてきた。
ALSにおけるミトコンドリアの変化に関するほとんどのデータは、ALS感受性遺伝子を発現する前臨床モデルから得られている。FUS前臨床モデルでは、FUSはミトコンドリアリボソームの組み立てに必要なミトコンドリアRNA顆粒成分であるDHX30と相互作用し、そのレベルを低下させることが分かっている。これはALS患者の脊髄MNにおいても明らかであり、OXPHOSの組み立てと機能の低下と関連している[131]。ミトコンドリア代謝の変化は、いくつかのALS免疫細胞においても明らかであり、リンパ芽細胞におけるTFAMレベルや解糖代謝の変化 [137] や、初期段階のALS筋肉においても同様である [138]．ALS感受性遺伝子であるプロフィリン1変異もまた、最適でないミトコンドリア機能と関連しており [139] 、ALS感受性遺伝子に共通する特徴としてミトコンドリア機能不全が強調される。
全体を通して示したように、GBHの直接的および間接的な作用の多くは、体内の様々な細胞や組織におけるミトコンドリア機能への影響を介して媒介されるものである。筋ミトコンドリア代謝に対するGBHの直接的および間接的影響は、筋BDNFのレベルおよびTrkB-FL活性化を介してNMJでのミトコンドリア機能を最適化するNAS生成に影響を及ぼす。14-3-3アイソフォーム、アセチル-CoAまたはTPH2の減少を含む、筋肉およびNMJにおけるミトコンドリアメラトネルグ経路のいかなる抑制も、ミトコンドリア抗酸化の利用可能性を減弱し、それによってROSおよびROS依存性miRNAを増加させるであろう。その結果、少なくとも部分的には、同様のROS-miRNA-遺伝子パターニングが起こっている筋肉のミトコンドリア機能の変化に由来するコミュニケーションに依存した、NMJにおける遺伝子パターニングの変化が起こる。これは、ミトコンドリア機能の重要性とメラトニン作動性経路の役割に重点を置いた、筋肉とNMJにおけるコアプロセスの概念図である。ミトコンドリアのメラトニン作動性経路は、局所的なオートクラインおよびパラクライン効果を持つと同時に、より長距離のコミュニケーション、この場合は筋肉とNMJおよびシュワン細胞間のコミュニケーションに影響を与える。メラトニン経路をアップレギュレートする能力は、それによって細胞に酸化的、炎症的な課題に対する抵抗力を与える。このことは、様々な種類の課題において、幅広い種類の細胞に外因性メラトニンが有用であることを示す多くの研究によって証明されつつある。
腸内細菌由来の酪酸は、ミトコンドリア機能の最適化や、子宮内膜症病変を含む様々な課題における恒常性維持プロセスの回復にも重要である [140]。酪酸によるミトコンドリア機能の最適化は、少なくとも部分的には、ミトコンドリアのサーチュイン-3のアップレギュレーションとPDCの阻害を介して、メラトニン作動性経路の開始に必要な副基質であるアセチル-CoAへのピルビン酸変換を増加させているようである（図2参照）。(図2参照）。このことは、腸内細菌由来の酪酸の有効性は、トリプトファン-14-3-3e-TPH2-セロトニン-アセチル-CoA-14-3-3z-AANAT経路の完全性とそれに伴うメラトニン作動性経路のアップレギュレーションに依存していることを示しているだろう [82]. 示されたように、遺伝的およびエピジェネティックな影響を含む広範囲の要因がメラトニン作動性経路の利用可能性を制限する可能性がある。(図2参照）。ミトコンドリアにおけるpTDP-43と同様に、典型的なALS症状の何年も前に、腸やより全身的にpTDP-43が増加したというデータは、ALSの病態において長年にわたってこのような恒常的なミトコンドリア間コミュニケーションを変化させるゆっくりとした変化が作用していることを示している[141]。
GBHの影響の多くは、ミトコンドリアTCAサイクルの制御における変化など、代謝的なものである [142] 。他のデータでは、脂肪酸代謝物やプリン生合成に関与する因子など、GBH曝露後の血清代謝物の変化が示されている[62]。これらの著者らは、GBHの影響を受けた血清代謝物の変化のほとんどは、ケトン体合成のためのアセチル-CoAを生成するために酸化されうるロイシン、リジン、チロシンなどのケトン性アミノ酸であることを見いだしました[62]。これらの著者らは、メチオニンとイソロイシンがGBHによって異なる制御を受けることも発見した。これらの代謝物はプロピオニル-CoAに変換され、続いてスクシニル-CoAに変換されてTCAサイクルに入ることから [143] 、GBHがミトコンドリア代謝に影響を与える別のルートを示唆していると思われる。ALSの小特異性遺伝子の多くは、ミトコンドリア機能の低下と関連した結果を持っており、そのような小特異性遺伝子の蓄積が散発性ALSを支えていると主張されている [144]．この意味で、GBHへの曝露はミトコンドリアを調節する環境リスク因子となるであろう。
GBHはミトコンドリア間シグナル伝達に影響を与えるプロセスの配列に作用することができ、その中には、14-3-3やミトコンドリアメラトン作動経路の開始を抑制するmiRNA、例えばmiR-7、miR-375、miR-451、miR-709、また他の多くのエピジェネティックプロセスなどを含むエクソゾームが含まれている[54]。GBHがこのようなmiRNAに及ぼす影響については、細胞内で直接、および／またはエクソソーム中の存在を通じての調査が必要である。
全体として，ミトコンドリア機能の変動は，単細胞の機能だけでなく，細胞間コミュニケーションにも不可欠な側面である．GBHは、ミトコンドリア機能に影響を与えるだけでなく、多くの界面活性剤と相互作用し、ミトコンドリアおよび細胞毒性を増強する [145] 。最適化された腸内細菌叢の利点の多くは、多様な脳および全身細胞にわたるミトコンドリア機能に対する酪酸の影響を介して媒介される。しかし、酪酸によるサーチュイン-3およびPDCの阻害は、TCAサイクルおよびOXPHOSからのアセチル-CoAおよびATPの増加をもたらし、ミトコンドリアのメラトニン経路をアップレギュレートする酪酸の能力によって大幅に調節される。その結果、メラトニン作動性経路が抑制されると、腸内細菌由来の酪酸の恒常性調節作用が大きく変化することになる。重要なことは、標的細胞／組織においてミトコンドリアメラトン作動性経路が抑制されると、腸内細菌と酪酸が恒常性を再確立する能力が著しく損なわれることが予測されることである。GBHがこのような細胞内、局所、領域間のミトコンドリアコミュニケーションの重要な制御因子であるかどうかについては、散発性ALSの病態においてGBHが小作用のALS感受性遺伝子とどのように相互作用するかを含めて、今後の研究において決定することが重要であろう。
ALSの病態生理の統合
癌 [146,147] 、自閉症スペクトラム [148] 、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群 [149] 、多発性硬化症 [14] 呼吸器障害 [150] 、多くの精神神経疾患 [151] など、これまで突然変異によって病態生理が定義されてきた多くの疾患が、ミトコンドリアの活性酸素によるDNA損傷によって引き起こされるミトコンドリア代謝障害としてより適切に捉えることができるという認識が広まってきている。上に示したように、ALSも同様に、ミトコンドリア機能の変化とそれが細胞間プロセスに及ぼす影響から生じると定義することができる。細胞間の恒常性を回復できないのは、パターン化されたmiRNAの変化、ひいてはパターン化された遺伝子発現と細胞フラックスの変化を促すミトコンドリアROSの調節異常から生じている。ミトコンドリアメラトン作動性経路のアップレギュレーションは、これらの細胞内および細胞間の変化の重要な側面であり、ALSの病態生理と病態生理学に新しい概念を提供するものである。ALSでは、ミトコンドリア機能の変化が、NMJ、グリア、筋肉という3つのキーハブで起こることが提唱されている。これらの重要な拠点は、腸内細菌／透過性と概日リズムという全身プロセスによって重要な制御を受けており、GBHがALSの感受性を高める働きをすることが提案されている病態生理学的枠組みを提供している。
この単純なアウトラインは、腸内細菌／透過性の変化による免疫細胞機能の変化 [13] と概日リズム [152] 、さらにグリア、筋肉、MN/NMJから生じる一連の変化したフラックス、それらのミトコンドリアROSパターン化した miRNAの変化によって媒介されて複雑になっている。このことは、以下に示すように、治療と予防の意味を持つ（治療の意味のセクション）。重要な細胞ハブにおけるミトコンドリアメラトネルグ経路を標的とすることで、障害を受けた細胞が他の細胞との以前の恒常的相互作用に近い状態に戻ることができる。このような観点からの予防と治療には、ALSや他の複雑で治療法の確立されていない代謝・全身疾患において、現在治療対象として議論されている多数の制御された遺伝子やタンパク質流出ではなく、生理機能の核心部分に焦点を当てることが必要である。次に、いくつかの重要な点を紹介する（図2参照）。
ALSの病態生理におけるBDNFの制御は、メラトニン作動性経路の変化と密接に関連している可能性がある。前述のように、miR-7、miR-375、miR-451、miR-709など、多くのmiRNAがメラトニン作動性経路を制御することが知られている。これらのmiRNAのいくつかは、BDNFの重要な制御因子でもあり [153,154] 、ALSにおけるBDNFの重要な役割、特にNMJにおける筋放出型BDNFは、ミトコンドリアメラトン作動性経路の変化と密接に関連している可能性が示唆されます。ALS患者のさまざまな細胞種でこれらのmiRNAを制御している可能性のある因子を含め、今後の研究によって明らかにされることが重要であることは明らかである。
ALSは中年期後半に診断されることが多く、加齢に伴う要因があることが示唆される。前述のように、アストロサイトはALSの病態生理における重要なハブである。老齢（26-29ヶ月）マウスと若齢（4-6ヶ月）マウスから培養したネズミのアストロサイトは、成長速度の低下、ミトコンドリア膜電位の低下、酸化的挑戦に対する感度の上昇、ミトコンドリアのCa2+隔離が抑えられた結果として生じるかもしれない高いCa2+応答を誘導するATPの能力向上などの多くの著しい変化を示す [155]. 老化したアストロサイトとニューロンを共培養すると、酸化的挑戦に対する感度が高くなる。アストロサイトの老化に伴うこれらの変化とニューロンを保護する能力が、アストロサイトメラトン作動性経路の減少によって媒介されているかどうかについては、調査が必要である。ヒトの加齢（18歳から80歳まで）に伴う松果体メラトニン放出の10倍もの減少がアストロサイトでも再現されれば、アストロサイトによる神経細胞の機能と生存の調節に大きな影響を与え、アルツハイマー病やパーキンソン病、ALSなどの神経変性疾患と加齢との関連性が明らかになるであろう。
前述のように、メラトニン経路は中枢および全身の免疫細胞の活性化/不活性化の重要な決定要因である[77,78]。メラトニンがサーチュインを増加させ、アストロサイトPDKの抑制を含むミトコンドリア機能の最適化につながることから[156]、アストロサイトメラトニン生産、放出、およびオートクライン／パラクライン効果の老化関連損失は、MNを含む神経細胞のミトコンドリア機能への影響を介して神経変性疾患に対する老化感受性の重要な媒介となり得る。認知症患者の海馬と唾液中のサーチュイン-1、サーチュイン-3、サーチュイン-6が対照群に対して1.5～4.9倍減少したというデータ [157] は、松果体と局所のメラトニン生産の抑制と密接に関係している可能性がある。PDKはPDCを阻害し、アストロサイトにおけるピルビン酸からアセチルCoAへの変換を減少させ、結果として乳酸産生および放出を増加させるため、PDKが増加するとアストロサイトのOXPHOSレベルが低下し、乳酸産生および放出のレベルが上昇する [156]。PDKと解糖の増強は、活性化の過程で代謝要求が高まるため、ほとんど全ての免疫細胞の活性化に不可欠である [158] 。このことは、アストロサイトやミクログリアなどの反応性細胞における加齢に伴うメラトニン経路の抑制が、ALSなどの神経変性疾患の病態にしばしば見られる低レベル炎症の昂進を支えているかもしれないことを示唆している。
AhRはメラトニンをNASに逆変換するだけでなく、14-3-3を抑制し、したがってメラトニン作動性経路の最初の酵素であるAANATの安定性を抑制する作用もあることから、メラトニン作動性経路からのメラトニン生産は加齢とともにAhRレベルおよびリガンドの増強によりさらに抑制されると考えられる[159]。BDNFやNASによるTrkB-FLの活性化がNMJの維持に重要な役割を果たすことから、トリプトファンの利用可能性や取り込み、および14-3-3eで安定化したTPH2による変換の減少がALSにおいて特に重要である可能性があり、特に筋肉-NMJ界面で、NAS利用性を抑える何らかの要因がアポトーシスに対するMNs感度を高めると思われることが示唆される。
注目すべきは、アストロサイトの酸化還元状態の変化が、イオン制御を劇的に変化させることである [160]。著者らは、アストロサイトの酸化還元状態、主にGSHの調節が、Gqにリンクしたプリン作動性P2Yr活性化に対するCa2+応答を劇的に変え、IP3を介した貯蔵作動型Ca2+入力に影響を与え、それによってプリン作動性刺激下のアストロサイト興奮性を調節することを明らかにした。アストロサイトおよびミクログリアにおけるGSH合成の阻害は、神経炎症反応を増強することが長い間認識されてきた[161]。核内因子である赤血球由来2関連因子2（Nrf2）の活性化は，抗酸化応答要素（ARE）への結合を通じて，BACE1を含む炎症性因子の誘導を抑制し，したがって，アミロイドβの産生を抑制する[162]．このことは、死にゆくMNs周辺のアミロイドβの蓄積に影響を与えるであろう。注目すべきは、メラトニンがアストロサイトのKeap1-Nrf2-ARE-GSH経路を活性化することであり［163］、松果体メラトニンまたはアストロサイト由来のオートクラインメラトニンを抑制すると、イオンおよび代謝の調節における変化と相まって挑戦に対する炎症反応が増強することが示唆される。GBHによるシキミテート経路の抑制によるトリプトファン-セロトニン-メラトニン作動性経路の阻害、腸内細菌の異常と腸管透過性の増加によるトリプトファンとセロトニンの減少、14-3-3とTPH2の抑制、さらに老化に伴うメラトニン作動性経路誘導の減少は、神経細胞の機能と生存のアストロサイト制御における核心部分を抑制していると思われる。全身性のTNF-αは松果体のメラトニン産生を抑制することができ [164] 、メラトニンを介した恒常的な概日リズムとグリアなどの免疫細胞のミトコンドリア機能の局所制御には、より広い全身性の炎症が関係している [14]．
アストロサイトで例示されるようなこのようなプロセスは、筋肉-NMJ界面や腸内上皮細胞、腸グリア細胞、腸神経系、迷走神経入力と腸内細菌／透過性の相互作用など他のALSハブでも重要である。アストロサイトにさらに特化すると、LPS/HMGB1-TLR4/Y1経路の増加の影響は、アストロサイトにおけるEAAT2のYY1抑制をもたらし [165] 、MNにおけるグルタミン酸活性の上昇とそれに伴う興奮性毒性をもたらし、これがALS治療におけるRiluzoleの使用の根拠となる。これはALSの病態生理の重要な側面であり、メラトニンをNASに「逆変換」できるmGluR5活性の上昇によって補償され、それによってBDNF受容体のTrkB-FLに栄養効果を与えることができる可能性がある。しかし、グルタミン酸の神経細胞への入力が増加すると、TrkB-T1/TrkB-FL比が増加し、その代償作用が抑制されることになる。このように、ALSの治療薬であるリルゾールやエダラボンは、ミトコンドリアのメラトニン作動性経路の制御と密接に関連し、その治療効果（それぞれグルタミン酸作動性と抗酸化性）が期待されているのである。YY1の転写作用の多くはHDACによって増強されるため、腸内細菌由来の酪酸の抑制とHDACiとしての能力は、YY1の転写を増強すると予想される。このことは、ALSの病態生理の過程で、神経細胞のアストロサイトの制御を形成する腸内細菌群の変化の重要性を改めて浮き彫りにしている。
GBHとALSの統合的病態生理
GBHは癌（特に非ホジキンリンパ腫）、神経変性疾患、精神神経疾患などの様々な病状と関連している可能性があるという認識が広まっている。示されるように、これらの状態はすべて、ミトコンドリア代謝の障害として概念化することができる[14,146,147,148,149,150,151]。出生前および出生後早期のGBH曝露が筋肉およびNMJ［123］、ならびに腸内マイクロバイオーム組成および短鎖脂肪酸のレベル［166］に影響を及ぼすことを示す前臨床データは、自閉症［166］およびALS［167］などの多様な病態のホストに対する病態生理学におけるGBHの役割を示しうるものである。
GBHがALSの病態生理における様々な細胞や重要な拠点に影響を与えることを示すデータと同様に、GBHは前臨床研究［168］およびヒト研究［169］において循環血小板に大きな影響を与え、BBB［14］および腸内細菌／透過性［170］、さらには筋肉の恒常性［171］および筋萎縮に伴うサルコペニア［172］において変化を引き起こす可能性もある。ALSの血小板ではTDP-43が有意に増加しており、症状の重篤度と相関しています [173] 。血小板が豊富な血漿は、プロスポーツを含む筋肉修復の臨床管理において重要である [175] 。GBHがミトコンドリア血小板機能およびミトコンドリアメラトン作動性経路を、自閉症におけるデータで示されたように、ミトコンドリアROSによる14-3-3制御miRNAの制御における変化を介してなど、調節するかどうかを決定することは今後の研究にとって重要であろう［176］。ALSのコアハブに対するGBHの影響のいくつかの結果を表1に示す．
表1. グリア、腸、筋肉、NMJにおけるGBHの影響と関連文献のまとめ。略語 5-HT: 5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）; α7nAChR: α7ニコチン性アセチルコリン受容体; BDNF: 脳由来神経栄養因子; EAAT: 興奮性アミノ酸輸送体; GBH: グリホサート系除草剤; HDACi: ヒストンデアセチルラーゼ阻害剤; LPS: リポポリサッカライド; MNs: 運動ニューロン; NAS: N-acetyrase阻害剤; N-acetyrase阻害剤; LPS: リポジポジトキシン系除草剤; LPS: リポジポジトニン系除草剤; MN: ヒストンテロックス系除草剤; N-アセチルトランスポーター運動ニューロン；NAS：N-アセチルセロトニン；NF-kB：核因子κ-光鎖-活性化B細胞エンハンサー；NMJ：神経筋接合部；TPH2：トリプトファン水酸化酵素；TrkB-FL：チロシン受容体キナーゼB全長；TrkB-T1：チロシン受容体キナーゼBトランケート。
表
齧歯類のデータから、GBHへの発達早期の曝露は活性酸素と内因性抗酸化物質を変化させ、ミトコンドリアSOD2を減少させ、ミトコンドリア活性酸素の亢進を示し、誘発されるmiRNAと遺伝子のパターニングに関連することが示された。発育初期のGBH暴露は、前臨床モデルにおいて成人期にも影響を及ぼし、酸化物質（マロンジアルデヒド）および内因性抗酸化酵素（カタラーゼ）の上昇と、酸化的代謝課題の維持を示唆する神経新生の減少を引き起こす [177] 。筋繊維、核、線維症、および抑制されたNMJレベルに対する発達初期のGBHへの曝露の有害な影響を示すデータ [123] を考えると、これは、ミトコンドリア機能の変化およびこれが細胞間コミュニケーションに与える影響によって、達成される恒常的性質を形成する発達初期のプライミングを示唆するものである。全体を通して強調されているように、ミトコンドリアメラトン作動性経路の役割と、GBHを含む発達と成人における環境因子によるその調節が、このような変化した恒常性プロセスの形成に重要であることを明らかにする必要がある。
この枠組みにより、職業性リスクや、多様なCNSおよび全身性細胞におけるミトコンドリア機能および代謝の変動との関連性を強調する多くの研究など、これまでばらばらだったALSに関するデータを統合することができる。ミトコンドリアのメラトニン作動性経路の役割に重点を置くことで、YKL-40としても知られるキチナーゼ3様タンパク質1（CHI3L1）のALS病態生理における役割を強調する最近のデータも取り入れることができる [178] だけではなく、より広く神経変性疾患 [179] 、ぜんそく [180] 、自己免疫疾患 [181] および心血管障害 [182] など、他の多くの病状における役割も明らかにすることができるようになる。
YKL-40は、再活性化したアストロサイトで高発現し、そこで、アルツハイマー病の前臨床モデルにおける高リン酸化タウの効果を媒介することが提案されている[183]。グリオーマでは、YKL-40はNFKB1と結合してNF-kBシグナルをアップレギュレートし[184]、上皮細胞では、NF-kBはTLR2/3活性化とTNF-αの誘導後にmiR-149-5pを抑制してYKL-40をアップレギュレートしています[185]。これはグリア細胞での調査が必要だが、メラトニン作動性経路をアップレギュレートするNF-kBの能力がないため、放出されたメラトニンによる抗炎症シグナルがないときに炎症を維持する正のフィードバックループにおけるYKL-40とNF-kBの相互作用が可能であることが示唆されるであろう。GBHは、様々な種や細胞型においてNF-kBを増加させ [186] 、LPSによるTLR2のアップレギュレーションを増強する [187] ので、GBHはメラトニン経路が抑制されると、この推定上のNF-kB/YKL-40正のフィードバックループを強化するかもしれない。これは、GBHが循環LPSとアストロサイトのTLR4活性化をアップレギュレートし、NF-kBとYY1のアップレギュレーションにつながり、NF-kBの効果は、メラトニンによるイントラクリンまたはオートクリンがない場合、YKL-40誘導により増強されるという、腸におけるGBH効果、および腸と関連したCNSプロセスの制御にも影響を与えるであろう。HMGB1やhsp70などの内因性TLR4活性化因子も、GBHと有意な相加/相乗的相互作用を示すと予測される。このような変化は、グリアとALSに限ったことではなく、神経変性疾患や癌に共通して見られると予想される [184] 。このことは、ミトコンドリア機能を支えるコアプロセスの制御における変化が、ALSの病態生理に関するこれまでばらばらだったデータ群をどのように統合する可能性があるのかを明らかにする。
NF-kBの制御において、YKL-40が腸内細菌由来の酪酸の変動とどのように相互作用しているのか、興味深いところである。NF-kBは神経膠腫細胞においてYKL-40をアップレギュレートする［188］ことから、腸内細菌群の変動および腸管透過性の影響がCNS細胞においてNF-kBを著しくアップレギュレートし、それがGBHによって増強される可能性があることが示唆される。グリオブラストーマでは、HDAC1がYKL-40のNF-kB誘導を抑制することから、腸内細菌由来の酪酸がYKL-40のNF-kBアップレギュレーションを増強している可能性が示唆された。NF-kB-YKL-40の酪酸による制御は、ミトコンドリアメラトン作動性経路が抑制された状況で、多くの神経変性疾患の根底にあると考えられている低レベルの炎症の維持に腸内細菌由来の酪酸が寄与する可能性を示唆しているため、反応性アストロサイトとミクログリアにおいて酪酸のこのような相反する効果の可能性は重要であると思われる。グリアミトコンドリアのメラトニン作動性経路の抑制が、感染によるTNF-αの松果体メラトニン産生抑制 [164] と類似しているかどうかについては、これが時間的にどう変化するかも含めて、興味深い判断材料となるであろう。松果体メラトニンの抑制は、炎症の局所的な解決を可能にし、その後の松果体メラトニンの放出によって恒常的に強化されることが提案されている。興味深いことに、循環する炎症性サイトカインは腸の透過性を高め、腸内細菌の異常も引き起こす。このことは、中枢神経系および全身性の炎症が松果体メラトニン抑制と腸の透過性/腸内細菌の異常を協調させ、局所的炎症の解決により腸のバリアー、マイクロバイオーム、概日リズムのメラトニンを再確立し、炎症後に達成した恒常性を強化できるかもしれないことを示している。前臨床の脊髄損傷研究 [189] では、メラトニンや酪酸の使用は回復を助けるが、どちらも損傷に対する免疫細胞の炎症性反応によって抑制されることが例示されているように、腸と松果体のこのような遅延反応は必ずしも有益ではないようだ。TLR2/4を介した微生物型シグナリングの結果として、CNSの炎症の経過中にどの程度まで類似性が生じるかは、重要な判断材料となるであろう。YKL-40の効果および相互作用の複雑さによってもたらされるさらなる研究課題は、以下の将来の研究セクションに示されている。
将来の研究
筋肉のミトコンドリア代謝に関与する特定の酵素 [190] は、筋肉を GBH の直接的および間接的な影響に対してより感受性にするのか？筋ミトコンドリア代謝のGBH感受性は、「速筋」および／または関連する衛星細胞およびその筋との相互作用において、より顕著になるのだろうか？筋および／またはサテライト細胞におけるミトコンドリアメラトネルグ経路のバリエーションは、これとどの程度関係があるのだろうか？
酪酸の有益な効果の多くは、ミトコンドリアメラトニン作動性経路をアップレギュレートする能力によって媒介されると考えられることから、酪酸はアストロサイトを含む異なる細胞種間でトリプトファンのメラトニンへの変換、ひいてはミトコンドリアメラトニン利用能を調節するか。すなわち酪酸は異なる細胞種間で14-3-3e、 TPH2、 14-3-3z, acetyl-CoA, aanat, ASMTを調節するか？
メラトニンは、神経細胞、精巣、卵母細胞、妊娠、肝臓、腎臓におけるGBHの毒性作用を阻止する[191,192,193]。このような広範囲の効果は、おそらくGBHのミトコンドリア機能に対する有害な効果が示唆するように、GBHがミトコンドリアのメラトニン作動性経路を減少させることを示唆するのだろうか？
グリアによるMN制御の変化は、MNのミトコンドリアROSの上昇、miR-4813とmiR-34aのレベル上昇、それによって海馬ニューロン [92] のようにTrkB-T1の増加、NASとBDNF栄養支援の喪失を伴うのか？NMJにおける筋肉由来のBDNFの損失は、ALSの病態において特に重要なのだろうか？
GBMは筋代謝の特異的側面と相互作用し、GBMを含む環境下で身体を動かすと増強され、ALSの職業的リスクに寄与しているか [48,49,50,51]?
筋肉、シュワン細胞、NMJにおけるNAS/メラトニン比の調節は、NMJにおけるTrkBへの筋肉BDNFの放出など、NMJ維持の重要な局面を決定するか？
加齢は、アストロサイト、ミクログリア、シュワン細胞、MNのメラトニン誘導・産生能力の著しい低下と関連しているのか？加齢に伴うメラトニン抑制に低レベルの炎症が関与しているのか？炎症性サイトカインは、松果体メラトニン産生の抑制と腸管透過性/ディスバイオーシスを協調させるのか？
ミクログリアの活性化はアストロサイトのメラトニン作動性経路の誘導能力を抑制し、松果体メラトニンの炎症性サイトカイン抑制の効果に並行するのか [164]? これは、メラトニン作動性経路をアップレギュレートするアストロサイトとニューロンの能力への影響を介して、炎症性アストロサイト-ニューロン相互作用の制御におけるミクログリアの「支配」型効果を示唆しているのだろうか。これは、腫瘍の微小環境における癌細胞や癌幹細胞様細胞が、隣接する細胞の代謝を制御するように作用するとされる効果と並行しているのだろうか [146]。
低レベルの炎症の維持は、腸内細菌の異常と酪酸を含む短鎖脂肪酸の抑制に伴う腸管透過性の上昇を維持し、それによってLPS/TLR4/NF-kB/YY1やアストロサイトの活性化を維持するのか？
ミトコンドリアメラトネルグ経路と、GBHを含む発達および成体における環境因子によるその制御は、異なる細胞/組織の微小環境におけるミトコンドリア機能の変動によって決定される恒常性維持プロセスの本質を形成するのか？
14-3-3やメラトニン作動性経路を制御するmiRNAは、特にNMJにおける筋肉由来のBDNFの放出をどの程度まで調整しているのか[153,154]？
アストロサイト様腸管グリア細胞は、腸内細菌産物および迷走神経入力と、直接的および間接的なGBH効果も含めて、どのように相互作用しているのか？
腸グリア細胞およびItga-7+グリア細胞はミトコンドリアメラトネルグ経路を発現しているか、そしてALSではGBHを含めてこの経路が変化し、これらのアストロサイト様細胞がALS病態における腸および粘膜免疫系の重要な細胞および細胞間変化を制御する重要なハブを形成する方法に変化をもたらしているか？
Itga-7+グリア細胞は、NMJと筋の界面で挑戦を受けている衛星細胞から生成されているのか？
GBHはItga-7+グリア細胞の生成・増殖に直接的・間接的に影響を与えるか？
GBHを含むALSの腸内細菌群におけるシキミテート経路の阻害はどの程度関係しているのか？これはAkkermansia muciniphilaに対するGBHの効果を介して行われるのか？
シキミテート経路は、セロトニン、NAS、メラトニンの合成にトリプトファンを供給するだけでなく、トリプトファン脱炭酸酵素によって腸内でトリプタミンに変換され、トリプタミンがAhRを活性化して腸管バリアを密閉することを可能にします [194]．いくつかのデータが示すように、腸管AhRのトリプタミン活性化のためのシキメート経路によるトリプトファンの誘導は、腸内細菌由来の酪酸の増加と協調しているのか [194]。
プリン作動性P2Y1r、グルタミン酸作動性mGluR5、および/またはAhRの活性化は、アストロサイト、シュワン細胞、筋肉、および/またはNMJにおけるNAS利用可能性を制御するか？
神経細胞におけるNASおよび/またはメラトニン作動性経路の減少は、結果としてミトコンドリアROSおよびROS誘発miRNAのTrkB-T1アップレギュレーションと協調しているのでしょうか？
筋肉由来のBDNFは、シュワン細胞やNMJのTPH-セロトニン-NAS-メラトニン経路をアップレギュレートするのでしょうか？
血小板ミトコンドリアメラトニン経路の変化はALSの病態生理、特に筋調節にどの程度関係しているのか？GBHは血小板に対してALSの病態に寄与するような影響を与えるか？
GBHはヒト腸内細菌叢の短鎖脂肪酸である酪酸、プロピオン酸、酢酸の濃度を変化させるか？
前臨床データでは、GBHはBBBと腸管透過性を増加させることが示されている[64,195]。ヒトにおけるGBH曝露中および曝露後の関連性？
多様な病態の多くが初期発生に由来するという認識が広まってきている。これは、GBH曝露を含むALSに関連するのだろうか？
GBHはミトコンドリア機能およびミトコンドリアメラトネルグ経路を調節し、それによって領域間のミトコンドリア／細胞コミュニケーションを変化させ、ALSの病態生理および病態生理の過程で生じる全身的変化を支えているのか？GBHは14-3-3アイソフォーム抑制に関与するミトコンドリアROS制御miRNAに影響を与えるか？
GBHはミトコンドリア間のシグナル伝達に影響を与える様々なプロセスに作用することができ、その中には14-3-3やミトコンドリアメラトン作動性経路の開始を抑制するmiRNA、例えばmiR-7, miR-375, miR-451, miR-709などを含むエクソソームが含まれます。GBHがこのようなmiRNAに及ぼす影響については、細胞内で直接、あるいはエクソソーム中の存在を通じての調査が必要である。
ALS患者のNK細胞およびCD8+t細胞のレベルが上昇し、IFN-γ、TNF-α、IおよびIL-17aの上昇と関連していることから[20]、これは古典的IFN-γ産生と同様にIL-17産生のNK細胞、γδ17t細胞またはTh17細胞の上昇を示しているのでしょうか？
γδ17 t細胞はチャレンジに対する筋肉応答の重要なレギュレーターであるが [196] 、ALSの病態生理では調査されていない。ALSにおいてIFN-γやIL-17を産生するγδt細胞のレベルや比率に変化があるのでしょうか？GBHはγδ17 t細胞やγδ-IFN-γ t細胞のレベルや比率に何らかの影響を与えるか？これは筋肉におけるGBHの効果に関係するのでしょうか？GBHは多くの研究で非ホジキンリンパ腫と有意に関連しており [197] 、その中には稀なサブタイプとして原発性皮膚γδT細胞リンパ腫 (PCGDTL) が含まれている [198] 。γδT細胞及びNK細胞活性は、B細胞性非ホジキンリンパ腫における治療効果の重要な決定要因でもある[199]。
YKL-40の効果は、S100A9によるReceptor for advanced glycation end products（RAGE）活性化のYKL-40による阻害によってさらに複雑になり［200］、ALSよりもアルツハイマー病においてより関連性が高い可能性がある［201］。しかし、YKL-40によるRAGE活性化の制御の可能性は、多くの疑問を投げかけている。RAGEを活性化するALSのアミロイドβの増加は、ALSの進行におけるRAGEシグナルの上昇に寄与するのだろうか[202]。YKL-40は、RAGEの活性化の際に、HMGB1や他のS100/カルグラヌリンファミリーを含む他のRAGEリガンドと同様に、そのような推定上のNF-kB/YY1によるBACE1/アミロイドβの活性化を調節するのだろうか?
メラトニン作動性経路の抑制と相まって、YKL-40とNF-kBの相互作用が関与する炎症維持のための正帰還ループがALSグリアに存在するのか？グリオブラストーマ、乳がん、ALS、アルツハイマー病など様々な病態におけるアミロイドβの発現上昇と関連しているのか？
YKL-40はトリプトファン-メラトニン作動性経路の抑制に何らかの役割を担っているのでしょうか？
メイラード反応は、タンパク質の遊離アミン基と糖質のカルボニル基との相互作用の際に起こり、AGE生成物やアクリルアミドを増加させるが、これはトリプトファンによって阻害されうる[203]。GBHは、腸内細菌のシキミテート経路を阻害することにより、腸内トリプトファン産生を抑制し、AGE、RAGE活性化、pro-BDNFレベルをアップレギュレートするのだろうか？
ALSに見られるミトコンドリアの変化は、ミトコンドリア膜のペプチド輸送体PEPT1/2のレベルの変化と関連しており、それによって、癌細胞で示されたように、PEPT1/2を介してミトコンドリアに取り込まれる外来メラトニンや有機アニオントランスポーター（OAT）3を介してメラトニンの硫酸化代謝物のレベルに影響を与えるのか [204] ？
腸内細菌由来の酪酸はPEPT1を制御しているのか？ヒトのPEPT1は転写因子Sp1によってアップレギュレートされているが、Sp1と腸内細菌由来の酪酸の存在下では、caudal related homeobox転写因子Cdx2によっても制御されることがある[205]。また、PEPT1の概日制御もあり、これはCLOCK制御のタンパク質であるアルブミンDに依存しているようで、ネズミで示されたように、夜間にPEPT1の取り込みが高くなる[206]。腸内細菌由来の酪酸は、松果体由来のメラトニンのミトコンドリアへの取り込みを促進し、ミトコンドリアのメラトニン作動性経路をアップレギュレートすることによって、夜間のミトコンドリア機能を「リセット」するのだろうか？このことは、ミトコンドリアPEPT1を介した概日・局所的なメラトニン取り込みによって決定されるミトコンドリア機能の恒常性調節において、腸内細菌と概日リズムの相互作用を示唆していると考えられる。
PEPT1はmiR-193a-3pによってダウンレギュレートされ、一方PEPT1活性は、結腸で示されるように、多くのmiRNAを制御することができる[207]。ミトコンドリアPEPT1/2は、グリアなどALSの病態生理により直接的に関連する他の細胞とどのように相互作用しているのだろうか？
治療への影響
腸内細菌を標的とした治療によりALS患者に有意な臨床的改善を示した最近のデータ [57] や、酪酸などの腸内細菌由来の産物がより広いALS病態生理に関連する効果を示すことから、腸内細菌はALSの幅広い治療ターゲットであると考えられる。
Eriocheir sinensisのGBHによる腸内細菌叢の変化に関するデータでは、メラトニンの添加によりGBHによる変化が防止されることが示されている[208]。このことは、GBHに定期的に曝される人々にとって、メラトニンの予防効果を示唆するものである。
前臨床モデルにおけるALSのリスク遺伝子であるSOD1とTARDBP（TDP-43）の変異は、ミトコンドリアや幅広い細胞機能に対するその影響の多くがマイトファジー阻害剤によって否定されており [129] 、ALSにおけるマイトファジー阻害剤の有用性が示唆される。このことは、さらなる臨床的な調査を必要とする。
メラトニンはALSの治療に有用であり [28] 、トリプトファン（セロトニン作動性-メラトニン作動性経路の前駆体として）も有用であると考えられ、酪酸ナトリウムも、調査が必要ではあるが有益な効果が期待される [42] 。エピガロカテキンガレート、レスベラトロール、その他のポリフェノールなど、他の栄養補助食品によるALSへの効果も、その効果は小さいと思われる。
ミトコンドリアのメラトニン作動性経路の役割に基づく、より的を絞った治療法の開発は可能である。例えば、細胞内のトリプトファン-メラトニン作動性経路のステップを最適化することを目的とした幹細胞エキソソームの利用は、エキソソームのmiRNAや14-3-3アイソフォームを経由することも含め、実行可能であると思われる。ALSの初期段階において、筋肉NASとBDNFの放出を最適化するために筋肉に適用すれば、大きな効果が得られる可能性がある。調査が必要であるが、このような治療法は、免疫反応を弱め、筋肉、衛星細胞、NMJの恒常的相互作用をリセットするのに役立つ概日リズムのメラトニンと酪酸を同時に利用することで恩恵を受けると思われる。このようなエクソソームを、標的細胞に関連するカーゴ（14-3-3eなど）を持つ特定の細胞表現型上の同定マーカーに標的化する能力は、治療を洗練し、異なる標的細胞およびそのプロセスのショットガン治療を可能にするだろう。
結論
本稿では、ALSの病因と病態生理に関するこれまでばらばらであった幅広いデータを検討し、ミトコンドリアメラトン作動性経路の制御における変化の重要性を強調した。この経路は、地球上の多細胞生物が誕生した当初から保存されているようで、最初の古代細菌が単細胞生物に忍び込み、次第にミトコンドリアへと進化していったと考えられている。メラトニン経路がすべての細胞（これまでに調査されたもの）に遍在していること、また、挑戦中の動物や植物においてメラトニンが同様に遍在していると思われる利益をもたらすことから、メラトニン経路の重要性が強く指摘されている。この経路を制御できない要因は、癌を含む、複雑で、しばしば治療が不十分なヒトの病状の主要なドライバーである。ALSにおけるミトコンドリアメラトン作動性経路の抑制は、細胞機能の調節を困難にするだけでなく、細胞間および領域間の機能およびコミュニケーションの恒常性調節を維持する因子を変化させる。GBHへの曝露がALSの病因および病態生理に寄与しているかどうかを調査する必要がある。この研究により、散発性ALSの病態生理学的基盤がより明確になり、適切な生物学的基盤をターゲットとした治療法や予防法が提供されることが期待される。
資金提供
資金提供は受けていない。
研究機関評価委員会（Institutional Review Board
該当なし
インフォームド・コンセント
該当するものはありません。
データの利用可能性に関する声明
該当事項はありません。
謝辞
本論文の作成にあたり、Harris Associates の Jonathan Harris 氏に感謝する。
利益相反
著者は、本論文の執筆および/または発表に関して、利害の対立がないことを宣言する。
略号
α7nAChR α7ニコチン性アセチルコリン受容体
AANAT アラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ
AhR アリール炭化水素受容体
ALS 筋萎縮性側索硬化症
ASMT アセチルセロトニンメチルトランスフェラーゼ
BACE1 βサイトアミロイド前駆体蛋白質切断酵素1
BBB 血液脳関門
BDNF 脳由来神経栄養因子
CYP チトクローム P450
EAAT 興奮性アミノ酸トランスポーター
FTD 前頭側頭型認知症
FUS 融合型肉腫/翻訳型脂肪肉腫
GBH グリホサート系除草剤
H2O2 過酸化水素
HDAC ヒストン脱アセチル化酵素
HMGB 高移動度グループボックス
IDO インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ
IFN インターフェロン
KYNA キヌレン酸
LPS リポポリサッカライド
mGluR5メタボトロピックグルタミン酸受容体
miR- マイクロRNA
MNs 運動ニューロン
Mt ミトコンドリア
NAS N-アセチルセロトニン
NF-kB 活性化B細胞核因子κ-光鎖エンハンサー
NK ナチュラルキラー細胞
NMDA N-メチル-d-アスパラギン酸
NMJ 神経筋接合部
Nrf2核因子赤血球由来2関連因子2
PDC ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体
PDK ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK pyruvate dehydrogenase kinase
pTDP-43 リン酸化転写応答DNA結合タンパク質43kDa
RAGE 酸性糖化産物受容体
ROS 活性酸素種
SOD1 銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ
TCA トリカルボキシル酸
TDO トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ
TDP-43 トランスアクティブ応答DNA結合タンパク質43kDa
TLR トールライク・レセプター
TMAO トリメチルアミンN-オキシド
TNF腫瘍壊死因子(TNF)
TPH2 トリプトファン水酸化酵素2
VDAC1 電位依存性アニオンチャネル
YKL-40 キチナーゼ3様タンパク質1(CHI3L1)
YY1 陰陽1
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著者による© 2022。ライセンシー：MDPI, Basel, Switzerland. この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。
共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
筋萎縮性側索硬化症の病態生理と病態生理学。 Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 587. https://doi.org/10.3390/ijms24010587

AMAスタイル
を、"Amyotrophic Lateral Sclerosis Pathoetiology and Pathophysiology"（筋萎縮性側索硬化症の病態と病態生理）と名付けました。アストロサイト、腸内細菌、ミトコンドリアメラトン作動性経路を介した筋肉の相互作用の役割、グリホサートベースの除草剤による破壊を伴う。国際分子科学ジャーナル(International Journal of Molecular Sciences). 2023; 24(1):587。https://doi.org/10.3390/ijms24010587。

シカゴ／トゥラビアン・スタイル
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筋萎縮性側索硬化症の病因と病態: アストロサイト、腸内細菌、ミトコンドリアメラトン作動性経路を介した筋肉相互作用の役割とグリホサート系除草剤による阻害について

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