メチオニン・コリン欠乏食誘発非アルコール性脂肪性肝疾患マウスにおける腸内細菌叢と胆汁酸による線維芽細胞増殖因子21の改善作用の一部解明

メチオニン・コリン欠乏食誘発非アルコール性脂肪性肝疾患マウスにおける腸内細菌叢と胆汁酸による線維芽細胞増殖因子21の改善作用の一部解明
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https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.12.087
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要旨
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肝脂肪沈着、炎症、線維化、および腸内細菌の異常によって特徴づけられる。糖・脂質代謝を調節するFGF21（Fibroblast Growth Factor 21）は、NAFLDに良い影響を与えることが証明されている。しかし、NAFLDの治療において、FGF21と腸内細菌叢の間の調節過程は不明なままである。ここでは、肝生検を受けたNAFLD患者30名とマッチさせた健常者29名の糞便微生物叢組成を、糞便胆汁酸（BA）プロファイルとともに調査した。メチオニン・コリン欠乏（MCD）食誘発NAFLDモデルC57BL/6マウスにFGF21を投与した。腸内細菌叢の変化に部分的に起因するFGF21の効果をさらに確認するために、抗生物質カクテルと糞便微生物叢移植が使用された。NAFLD患者では、血清FGF21濃度が高く、糞便微生物叢組成および糞便BAプロファイルの調節異常が見られた。NAFLDマウスでは、FGF21はin vivoで脂肪肝炎とコラーゲン沈着を有意に減少させ、腸の構造を回復させた。また、FGF21投与により腸内細菌叢の組成が変化し、BA代謝のディスバイオーシスが制御された。抗生物質カクテルで処理した後、FGF21はNAFLDマウスの肝および腸の損傷を部分的に緩和した。さらに、FGF21投与マウスからの糞便微生物叢移植は、FGF21療法と同様の効果を示しました。MCD食誘発NAFLDマウスにおけるFGF21を用いた改善は、部分的に腸内細菌叢とBAを介したものである。腸内細菌叢が制御するBA代謝は、NAFLD改善におけるFGF21の潜在的なターゲットである可能性がある。

図解要旨
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はじめに
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、近年、代謝異常関連脂肪性肝疾患とも呼ばれ、世界的な有病率は約25％であり、現在FDAが承認した薬剤では治療不可能です[[1], [2], [3]]（※1）．NAFLDは、肝脂質の蓄積から脂肪肝炎（非アルコール性脂肪肝炎、NASH）、肝硬変に至る一連の疾患からなり、最終的には肝細胞癌に至るため、世界各国に大きな健康・経済的負担を課しています[4,5]。

線維芽細胞増殖因子21（FGF21）は、肝臓、脂肪組織、膵臓から分泌される代謝ホルモンで、インスリン非依存的に脂質代謝を直接制御し、肝脂質蓄積を抑制し、肝損傷を改善することが新たに同定されました[6,7]。NAFLD患者やNAFLDモデルマウスでは血中FGF21濃度が高いこと[8], [9], [10], [11]、FGF21療法がNAFLD患者やマウスの体重や血中脂肪量に良い影響を与えることが報告されている[12,13]。しかしながら、NAFLDにおけるFGF21の効果に対する腸内細菌叢と胆汁酸（BA）の影響については、これから検討する必要があります。

腸内細菌叢は、代謝のホメオスタシスを制御する上で不可欠な役割を担っています。新たな証拠は、腸内炎症の増加、腸内細菌叢および胆汁酸の組成の変化が、NAFLDの発症および発癌に寄与する重要な要因である可能性があることを示唆しています[14], [15], [16]．その結果、変化した微生物組成とそれに関連する代謝異常の状態を変化させることで、NAFLDの改善が期待できる[[17], [18], [19]]. さらに、様々な腸内細菌を標的とした治療法が、肝および腸の障害に対して好ましい効果を示している[20,21]。食事誘発性脂肪肝炎のマウスモデルにおいて、糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢の異常と短鎖脂肪酸（SCFA）の増加を回復させることに成功した[22]。興味深いことに，NAFLDに対するいくつかの治療薬の効果は，治療したドナーマウスからレシピエントマウスへFMTを介して伝達され，微生物叢の組成とBAを回復させることができる［［23］，［24］，［25］］］．

コラン酸はBAとも呼ばれ、肝臓でコレステロールから生成され、小腸に放出されます[[26], [27], [28]]。胆汁酸塩ヒドロラーゼ（BSH）は、消化管内の一部の微生物が食物脂肪の処理を補助するために作り出す酵素である。Lactobacillus属、Bifidobacterium属、Enterococcus属、Clostridium属、Bacteroides属に見出されている[29,30]。BA代謝の平衡を保つために、BSHは共役胆汁酸塩を脱共役胆汁酸塩に加水分解する触媒となり得ます[31]。それを通じて、腸内細菌叢、BSH、BAが消化プロセスや代謝性疾患において重要な役割を担っている。

本研究では、FGF21の役割を明らかにするために、NAFLDのマウスモデルを用いてNAFLD患者の血清FGF21、糞便中の腸内細菌叢、糞便中のBAに変化を着目しました。NAFLDモデルマウスを抗生物質カクテルで治療し、まず腸内細菌叢を除去し、NAFLDマウスのFGF21治療における腸内細菌叢の役割を探りました。さらに、FGF21治療を受けたマウスの微生物叢をNAFLDモデルマウスに移植し、FGF21の効果がレシピエントマウスに伝達されるかどうかを検討しました。

セクションの抜粋
対象患者
2021年6月から2021年11月にかけて、中国浙江省温州市の温州医科大学第一付属病院から生検証明されたNAFLD患者（平均年齢34.8±14.1、性比25：5）計30名を募集した。ウイルス、代謝、自己免疫、遺伝、胆汁うっ滞、アルコールおよび薬剤による肝疾患など、NAFLDの他の原因を持つ患者は、中国のNAFLDの診断基準に従って除外された[32]。年齢と性別をマッチさせた合計29人の健康な

NAFLD患者における腸内細菌叢のディスバイオーシスと胆汁酸（BA）プロファイル
29人の健常対照者と新たにNAFLDと診断された30人の患者からなる十分に特徴のあるコホートにおいて、血清FGF21、糞便微生物叢、および糞便BAレベルを調査した。患者は全員、臨床的にNAFLDと診断され、肝生検でNAFLDであることが確認され、肝病変の表現型が決定された（表1）。NAFLD患者の血清中のFGF21濃度は、健常対照者に比べて有意に高かった（図1A）。α多様性解析の結果、健常者と比較すると

考察
FGF21はFGF19サブファミリーに属し、他のFGFサブファミリーとは大きく異なり、主に代謝のコントロールに関与している[35,36]。ある臨床研究では、FGF21はHOMA-IRのC-ペプチドレベルを介してインスリン抵抗性を低下させ、肥満患者の高トリグリセリド血症を緩和することが示されました[37]。さらに、FGF21はNAFLDの患者における肝脂肪率を低下させます[38]。血清FGF21は同様に肝脂肪減少の負の予測因子であり、より良い肝臓代謝の指標として使用することができます。

結論
本研究では、FGF21、腸内細菌叢、BAに相関があることを明らかにし、腸内細菌叢とBAがNAFLDモデルマウスのFGF21の改善を部分的に媒介することを証明した。我々の発見は、今後のNAFLD/NASHの治療に新たなアイデアを提供するものである。FGF21をトリガーとした微生物叢の変化とその代謝産物の利点をどのように活用するか、さらなる研究が必要である。

倫理的承認に関する声明
本研究は、温州医科大学第一付属病院倫理委員会により承認されました。ヒトが参加する研究で行われたすべての手順は、機関研究委員会の倫理基準および1975年のヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。

インフォームド・コンセント
本研究の参加者全員から、書面によるインフォームドコンセントを得た。

資金提供
本研究は、CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(2019-I2M-5-028) National Key R&D Program of China (No. 2017YFA0506000) およびZhejiang Provincial Natural Science Foundation (No. LQ16H160021) から支援されました。

競合利益に関する宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言する

謝辞
著者は、自らの貢献について以下のように宣言している。実験の構想および設計を行った。実験の構想と設計：LDF. 実験を実施した。LDF、SQY、LZY、PJX、ZJ。データ解析。データ解析：WSW, JSN, LCY. 試薬・材料・解析ツールの提供。LXK、GFH。論文執筆。LDF。

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引用元: (0)
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