菜食主義の遺伝学ゲノムワイド関連研究

2023年10月5日 08:25

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研究論文
菜食主義の遺伝学ゲノムワイド関連研究
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0291305

Nabeel R. Yaseen、Catriona L. K. Barnes、Lingwei Sun、武田明子、John P. Rice

要旨
食事嗜好の遺伝性を示す証拠は数多く存在する。ベジタリアンは様々な社会で数千年にわたって実践されてきたが、その実践者は依然として世界的に少数派であり、ベジタリアン食の選択における遺伝の役割はよく理解されていない。食生活の選択には、食物の生理学的効果、代謝、味覚の相互作用が関与しており、これらはすべて遺伝の影響を強く受けている。本研究では、ゲノムワイド関連研究（GWAS）を用いて、UK Biobank参加者の厳格な菜食主義に関連する遺伝子座を同定した。厳格なベジタリアン5,324人と対照329,455人を比較したところ、ゲノムワイドで有意なレベルでベジタリアニズムと関連する18番染色体上のSNPが1つ（rs72884519、β＝-0.11、P＝4.997×10-8）、さらに示唆的に有意な変異が201個同定された。4つの遺伝子がrs72884519と関連している：TMEM241、RIOK3、NPC1、RMC1。Functional Mapping and Annotation (FUMA)プラットフォームとMulti-marker Analysis of GenoMic Annotation (MAGMA)ツールを用いて、ベジタリアニズムに関与する可能性のある34遺伝子を同定した： RIOK3、RMC1、NPC1である。TMEM241、NPC1、RMC1など、菜食主義に関連する遺伝子のいくつかは、脂質代謝と脳機能に重要な機能を有しており、脂質代謝の違いと脳への影響が菜食主義者の能力の根底にある可能性が示唆された。これらの結果は、ベジタリアン食の選択における遺伝学の役割を支持し、ベジタリアニズムに関与する生理学的経路のさらなる解明を目指した今後の研究への扉を開くものである。

引用 Yaseen NR, Barnes CLK, Sun L, Takeda A, Rice JP (2023) Genetics of vegetarianism：ゲノムワイド関連研究。PLoS ONE 18(10): e0291305. doi:10.1371/journal.pone.0291305.

編集者王喬平（中国・中山大学

受理された： 2022年11月11日受理：受理：2022年11月11日; 受理：2023年8月19日; 掲載：2023年10月4日発行：2023年10月4日

データの利用可能性：すべての関連データは原稿とそのSupporting Informationファイル内にある。

資金提供著者らはこの研究に関して特に資金提供を受けていない。

競合利益：著者らは、競合する利害関係は存在しないと宣言している。

はじめに
動物肉の摂取を控えることは、宗教的、倫理的、環境的、健康的な理由から何千年にもわたって提唱されてきた［1-8］。肉の摂取を控える東洋の宗教的伝統には、ヒンズー教や仏教がある。古代ギリシャでは、紀元前6世紀にはピタゴラスとオルフィズムの信奉者によって菜食主義が実践されていた [2, 4]。ルネッサンスと啓蒙の時代には、ヨーロッパの著名人がベジタリアニズムを実践し、19世紀にはヨーロッパとアメリカでベジタリアン協会が設立され始めた [4]。

宗教的、倫理的な配慮がベジタリアン食を採用する主な動機であり、現在もその程度は高いが、最近の研究では、メタボリックシンドローム、肥満、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、一部の癌のリスク低下など、ベジタリアンの健康上の利点に関する証拠が提供されている [5, 6, 8-15] 。その一方で、ベジタリアン食は栄養不足を招き、貧血、歯牙侵食、骨減少症、精神障害などの悪影響を伴う可能性があるという証拠もある [16-29] 。

ベジタリアンの人気は高まっているが、世界的にはベジタリアンは依然として少数派である。例えば、米国ではベジタリアンは人口の約3～4％である [2, 4, 6, 30]。イギリスでは、2014年に報告されたNational Diet and Nutrition Surveyによると、成人の2.3%、子供の1.9%がベジタリアンである。厳格なベジタリアンの本当の数は、自認するベジタリアンの大部分（約48～64％）が魚、鶏肉、および/または赤身肉を摂取していると報告していることから、もっと少ないと思われる[31-33]。このことは、ベジタリアン食を守りたいという願望が、環境的および／または生物学的な制約によって打ち消されることを示唆しており、すべての人間が長期的に厳格なベジタリアン食で生き延び、繁栄することができるのかという疑問を提起している。

ベジタリアニズムの生物学的裏付けを支持する多くの証拠は、肉または野菜の嗜好、「健康的」または「不健康」な食事パターンなど、食物選択の遺伝的要素を指摘している [34-50] 。これらの知見は、個人間の食事の嗜好や必要性の違いは、少なくともある程度は遺伝によって規定されることを示している。

ベジタリアニズムに対する遺伝の寄与を調べるために、UK Biobank（https://www.ukbiobank.ac.uk/）の食事と遺伝のデータを利用した。UK Biobankプロジェクトは、英国の約50万人（募集時年齢40～69歳）の前向きコホート研究であり、包括的な食事情報を含む広範な遺伝的および表現型データを提供している。UK Biobankの参加者からは、2つのカテゴリーの詳細な食事データが得られた：(i)最初のタッチスクリーン式食事質問票が、募集セッションとその後の3回の訪問時に実施され、参加者に過去1年間の様々な食品の平均摂取量について質問した、(ii)前日の24時間食事想起に基づくオンライン質問票が、募集セッションの終盤とその後の4回の追加時に実施され、招待状が3～4ヵ月間隔で参加者にEメールで送られた。遺伝学的データは、2つの非常に類似したジェノタイピングアレイを用いて参加者から得られた：約50,000人の参加者のサブセットはUK BiLEVE Axiom Arrayを用いてジェノタイピングされ、大多数の参加者は密接に関連するUK Biobank Axiom Arrayを用いてジェノタイピングされた[51]。本研究では、ゲノムワイド関連（GWAS）を用いて、UK Biobank参加者における厳格な菜食の長期遵守と関連する遺伝子座を同定した。

方法
参加者
UK Biobank（UKB）は、募集時の年齢が40～69歳の約50万人からなる集団ベースの健康研究資源である。各参加者の表現型情報は、身体的および認知的測定、サンプル採取（血液、尿、唾液）、社会人口統計学的因子、生活様式、健康関連因子に関する質問票から収集された。このGWASにベジタリアニズムの症例または対照として組み入れる参加者をスクリーニングするために、UKBから2つの質問票（タッチスクリーン質問票と24時間想起質問票による食事）から詳細な情報が得られた。

倫理声明
UKBはNorth West Multi-centre Research Ethics Committee (MREC)からResearch Tissue Bank (RTB)として認可を受けている。この認可は、研究者が別途倫理的許可を必要とせず、RTB認可の下で活動できることを意味する。データは、我々がアクセスする前にUKBによって完全に匿名化された。登録時に、匿名化されたデータとサンプルを健康関連の研究に使用することについて、UKBから参加者全員から電子署名付きの同意を得た。

ジェノタイピング、インピュテーション、および品質管理
ジェノタイピング、初期品質管理（QC）、フェージング、インピュテーションはUKBが行った。UKB QCパイプラインは、民族的に多様な参加者を含む大規模なデータセットに対応するように特別に設計され、95％以上が共通する2つのわずかに異なる新規ジェノタイピングアレイ、UK BiLEVEとUKB Axiomで多くのバッチでジェノタイピングされた。このデータのジェノタイピング、クオリティーコントロール、インピュテーションについては、以前に広範に記述されている[51]。

UK Biobank (UKB) では、バッチ効果、プレート効果、極端なハーディーワインベルグ平衡からの逸脱、性差効果、アレイ効果、コントロールレプリケート間の不一致のテストなど、インピュテーションの前に広範なサンプルとSNPの品質管理を行っている。UKBが実施した品質管理に関する詳細は、UK BiobankのGenotyping and quality controlの文書に記載されている。

各個人の基礎となるハプロタイプを導き出すために、UK Biobankはプリフェーズを実施し、その後、未観測の遺伝子型を推定するためにインピュテーションを実施した[51, 53]。インピュテーションは、Haplotype Reference Consortium (HRC)のデータ[54]と、UK10Kハプロタイプ参照パネルと1000 Genomes Phase 3参照パネル[55]をマージしたパネルを用いて実施した。インピュテーションは、IMPUTE2[51, 53]で実装されたハプロイドインピュテーション機能を再コード化したIMPUTE4プログラムで実施した。インピュテーションの結果、48万7,442人分の常染色体SNP、ショートインデル、ラージ構造バリアント93,095,623個と、X染色体上のマーカー3,963,705個が追加されたデータセットが得られた。

入力前の品質管理チェックに加え、UKBはメトリックスを計算し、血縁関係、民族性、遺伝的および報告された性別、ヘテロ接合性、欠失、マイナーアレル頻度（MAF）やINFOスコアなどの遺伝的変数など、多くの重要な変数のデータを提供する。UKBはこれらの測定基準に基づいてサンプルを除外するのではなく、測定基準またはこれらの測定基準に基づいて除外することを推奨するサンプルのリストを提供する。UKBからデータを受け取った後、これらの主要なサンプル品質管理指標に基づいて、社内で追加のサンプルQCとSNP QCが実施されました。以下は、社内で実施されたサンプルQCとSNP QCの概要である。図表を含むより詳細な説明は、それぞれSupporting InformationファイルS1とS2 Appendicesに記載されている。

サンプルQC。
5つのサンプルQC指標を評価し、下流のデータ解析を行う前に除外するサンプルリストを作成した。UK BiLEVE： UKBが実施したQC手順に不合格となったサンプルは除外した。白人以外の民族性を持つサンプルは除外された。解析のための無関係なデータセットを得るために、親族係数の値に基づいて個体を除外した。報告された性別と遺伝的性別が一致しない個体、または性染色体異数性の個体は除外した。ヘテロ接合性と欠失の異常値は除外した。サンプルQCの結果、161,655のユニークなサンプルが下流の解析から除外された。これにより、症例/対照の評価とGWASへの組み入れのために合計340,754サンプルが残された。

SNP QC。
インプットされた遺伝子データは、2つのQC指標を用いて評価された。マイナーアレル頻度（MAF）：MAFが0.01未満のバリアントは除外された。INFOスコアが0.7未満のバリアントは除外された。SNP QCの結果、83,355,424個のバリアントがダウンストリーム解析から除外された。この結果、GWASに含めるバリアントは合計9,740,199個となった。

表現型の処理
品質管理されたデータセットは、ベジタリアニズムのケースとコントロールに分割された。ベジタリアニズムの症例または対照の基準のいずれにも合格しなかったサンプルは、GWASに含まれなかった。ベジタリアニズムのスクリーニングの結果、5,324人がベジタリアニズム症例に、329,455人が対照に分類された。以下は、表現型処理の要約である。表現型処理方法の詳細な説明は、S3 Appendixに示されている。

ベジタリアニズム症例のスクリーニング
食事の表現型データは、2つの質問票を用いて収集された：タッチスクリーン質問票（回答者数～50万人）、および24時間想起による食事質問票（回答者数～11万人）。2つの質問票は相互に排他的ではなかったので、両方の質問票を別々にスクリーニングした。

最初の除外は、魚、加工肉、鶏肉摂取、牛肉摂取、ラム／マトン摂取、豚肉摂取を尋ねるタッチスクリーンの質問票データフィールドに基づいて行われた。どの時点でも「わからない」または「答えたくない」と答えた個人は除外された。さらに、過去1年以内に肉を食べたと報告した個人と「答えたくない」と答えた個人も除外した。残りの個人は、2つの質問票について別々にスクリーニングされた。

タッチスクリーンの質問票スクリーニングでは、最初の除外項目で評価されたデータフィールドをさらに評価した。データフィールド内の少なくとも1つのインスタンスが「Never」と回答され、他のすべてのインスタンスがそのデータフィールド内で「Never」またはNA（その個人がその特定のインスタンスを完了していない）のいずれかであった場合、その個人はケースとして保持された。Never "または "NA "以外の回答が1つでもあった人、または1つのデータフィールド内で1つも回答がなかった人は除外された。

24時間想起質問票スクリーニングによる食事については、「ベジタリアン」または「ビーガン」の食事をしていると報告した個人を対象とした。この症例プールをスクリーニングし、ソーセージ、牛肉、豚肉、羊肉、鶏肉、ベーコン、ハム、レバー、その他の肉、魚、魚介類、ラードの摂取を報告した個人を除外した。

2つの別々の質問票をスクリーニングした結果、ベジタリアニズム症例として分類された個人のプールは2つ重複した。一方の質問票スクリーニングに不合格で、もう一方の質問票スクリーニングに合格した個人は、症例の総プールから除外された。タッチスクリーンの質問票に合格したが、24時間想起質問票に記入しなかった個人は、分析に含めるために保持した。その結果、最終的に5,324症例が抽出された（図1）。

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図1. 症例の選択。
Methodsのセクションに記載された基準に従って、タッチスクリーンと24時間想起アンケートに基づいて選択されたベジタリアン症例を示すベン図。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g001

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ベジタリアニズム対照のスクリーニング
最初のベジタリアニズム対照のスクリーニングは症例のスクリーニングと同様で、魚、加工肉、鶏肉摂取、牛肉摂取、羊肉/マトン摂取、豚肉摂取を尋ねるデータ欄のどの時点でも「わからない」または「答えたくない」と答えた個人を除外した。その後、残りの個人をスクリーニングし、上記のデータフィールドのいずれかで少なくとも1回、何らかの摂取を報告した個人を対照として含めるために保持した。その結果、最終的に329,455人の対照が得られた。

統計解析
GWAS解析の詳細な説明は、付録S4に示されている。簡単に説明すると、Scalable and Accurate Implementation of GEneralized mixed model（SAIGE）を用いて、ベジタリアニズム表現型（5,324症例と329,455対照）についてゲノムワイド関連解析を行った。SAIGEは不均衡な症例-対照比に特に有用であり、以前にUKBデータでテストされている[56]。プログラムの実行方法の詳細な説明は、SAIGEのgithub内にある。モデルは、遺伝的性別（データフィールド22001）、評価センターに参加したときの年齢（データフィールド21003）、初回評価訪問に参加した評価センター（データフィールド54）、主成分1～20（データフィールド22009）、ジェノタイピング配列とバッチで調整した。ゲノムワイド有意性の閾値はP＜5×10-8、示唆的有意性はP＜5×10-5とした。GWASデータのさらなる解析には、Functional Mapping and Annotation (FUMA) platform https://fuma.ctglab.nl/ [57, 58]を使用した。そのSNP2GENE機能には、Multi-marker Analysis of GenoMic Annotation (MAGMA)ツールが含まれている[59]。FUMAバージョン1.5.4とMAGMAバージョン1.0.8を使用した。

結果
本研究の目的のため、ベジタリアニズム症例は、少なくとも1年間、動物の肉（牛肉、羊肉、豚肉、鶏肉、魚、その他の魚介類を含む）またはラードなどの動物の肉に由来する製品を摂取しなかった個人と定義された。ベジタリアンの症例抽出は、過去1年間の食事情報を提供するタッチスクリーンの質問票と、過去24時間の食事摂取に焦点を当てたオンライン24時間想起質問票のデータを用いて行われた。タッチスクリーン式質問票には約50万人が回答し、24時間想起式質問票には約11万人が回答した。タッチスクリーンアンケートは4回、24時間想起アンケートは5回実施された。参加者の一部は、1つの質問票に対して2つ以上の回答をしており、「方法」および「Supporting Information」のセクションで詳述されているように、症例と対照を決定する際には、すべての回答が考慮された。2つの別々の質問票をスクリーニングした結果、ベジタリアニズムの症例として分類された人のプールは2つに重なった（図1）。この2つのプールの大部分は重複していたが、一方の質問票スクリーニングに不合格で、もう一方に合格した個体もいた。これらの個人は症例の総プールから除外された。タッチスクリーンのアンケートに回答した全員が、24時間再集計のアンケートにも回答したわけではないため、タッチスクリーンのアンケートに回答した人の中には、24時間再集計の症例に含まれなかった人もいた。これらの人々は、分析に含めるために保持された。その結果、最終的に5,324例がプールされた（図1）。タッチスクリーンのアンケートで、少なくとも1回でも動物性食品の摂取を示した人は、対照として組み入れた。その結果、329,455人の対照者が最終的に得られた。

症例と対照を、性別、年齢、肥満度、Townsend deprivation index（社会経済的地位の指標[60]）に関して比較した（表1）。ベジタリアンの症例は、4つの指標すべてにおいて対照群と有意に異なっていた。ベジタリアンは、女性で年齢が若く、体格指数が低く、Townsend剥奪指数（社会経済的地位が低い）が高い傾向があった。次に、4つの変数すべてを予測因子としてロジスティック回帰分析を行った。多変量解析においても、それぞれ非常に有意であった。これらの結果は、ベジタリアンと非ベジタリアンを比較した既報のデータ [61-66] と一致している。

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表1. ベジタリアン集団と対照集団の特徴。
doi:10.1371/journal.pone.0291305.t001

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ベジタリアンをバイナリー表現型としてコントロールとベジタリアンを比較するGWASを行い、その結果を以下にまとめた。

観察値対期待値の-log10（P値）のQ-Qプロットに見られるように、軽度のインフレーションが見られ、ゲノムインフレーション因子（λ）は1.06（95％CI 1.05-1.07）であった（図2）。このGWASでは、血縁関係のある個体を除外し、20の主成分を与えて隠微な血縁関係を考慮し、サンプルの血縁関係を考慮するSAIGEを使用することにより、集団の層別化によるインフレーションをコントロールした。従って、このわずかなインフレーションは、症例と対照の不均衡[56]、SAIGEによる補正後も残る集団層別化、あるいは別の、考慮されていない交絡因子に起因する可能性がある。

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図2. Q-Qプロット。
観察された-log10（p値）と予想された-log10（p値）のQ-Qプロット。この場合、Q-Qプロットは、予想される1:1の直線に近い位置にある点が大半を占め、プロットの右側（真の関連を表す）では有意性が急激に上昇する曲線を示すことが予想される。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g002

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ゲノムワイドの有意閾値5 x 10-8において、18番染色体上の1つのSNPが有意であった：rs72884519、（β = -0.11、P = 4.997 x 10-8）。rs72884519と高い連鎖不平衡(LD)にある示唆的に有意なSNPが、周辺領域の遺伝子RIOK3、NPC1、RMC1(C18orf8)、TMEM241内に多数同定された（図3、4、S1表）。

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図3. マンハッタンプロット。
染色体上の位置の関数として、すべてのバリアントの-log10（p値）を示したマンハッタンプロット。ベジタリアン症例との関連を示すゲノムのセクションは、このプロット内でピークとして同定できる。連鎖不平衡のため、隣接するバリアントは同様の関連を示すと予想され、その結果、統計的に有意なピークは複数のバリアントにまたがる可能性がある。log10(1x10-5)の青い水平破線は示唆的関連性の統計的閾値を表し、-log10(5x10-8)の赤い水平線はゲノムワイドの有意性の統計的閾値を表す。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g003

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図4. LocusZoomプロット。
LocusZoomプロットは、12の注目遺伝子座のGWAS結果を可視化するために使用される。これらの遺伝子座には、GWASで有意なSNP rs72884519を持つ18番染色体上の遺伝子座と、3つ以上の示唆的有意SNP群を持つ遺伝子座が含まれる。LocusZoomプロットは、ゲノム位置に対する関連シグナルの強さと範囲、局所的な連鎖不平衡（LD）と組換えパターン、領域内の遺伝子の位置などの領域情報を表示する。X軸はゲノムの位置を示す。左側のY軸はS1 Tableで報告されている-log10(p-value)を示す。プロット内の青いピークに対応する右側のY軸は、染色体のその領域の組換え率（cMMb）を示す。各プロットでは、その領域で最も低いp値を持つバリアントは紫色の菱形で示され、その領域の他のSNPは小さな円で示され、そのバリアントとのLDの程度を示すように色分けされている。LDスコアの指標r2に基づいている。r2が0.8であれば、2つのSNPはおおよそ80％の確率で共遺伝していることになる。SNPのLD情報がない場合（第6染色体SNP rs62417319の場合）は、次に重要なSNP（rs62415368）がプロットされている。プロットの下には、もし存在すれば、その領域内の遺伝子の位置が示されている。これらのプロットはオリジナルのLocusZoomツールを使い、デフォルトの設定で作成した。対象のSNPに対応する染色体の要約統計量を入力として使用した。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g004

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示唆的に有意なバリアントのグループを持つ他のいくつかの遺伝子座が同定され、合計202の有意および示唆的に有意なバリアントが同定された（図3および4、S1表）。これらの遺伝子座に関連するさらに7つの遺伝子には、それぞれ少なくとも1つの示唆的に有意なバリアントが含まれている（図4、S1表）。これでベジタリアニズムの表現型に寄与すると考えられる遺伝子は、RIOK3、NPC1、RMC1（C18orf8）、TMEM241、VRK2、TMEM132D、METAP2、USP44、CDYL2、ZNF407、CDH4の合計11個となった。臨床データおよび実験データに基づくこれらの遺伝子の機能について知られていることの簡単な概要はS5 Appendixに、過去のGWAS研究によって同定されたこれらの遺伝子に関連する形質の要約はS2 Tableに示した。

GWASデータのさらなる解析は、MAGMAツール[57-59]を含むFUMAプラットフォームを用いて行った。FUMAは、ベジタリアニズムに関する37のゲノムリスク遺伝子座を同定し、それらの遺伝子座に842の候補SNPと59の遺伝子をマッピングした（図5およびS2-S4表）。

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図5. ゲノムリスク遺伝子座の要約。
ヒストグラムはFUMA解析によって同定された各ゲノム遺伝子座の要約結果を示す。本文参照。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g005

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遺伝子レベルのGWAS解析はMAGMAによって行われ、GWAS有意なp値を持つ3つの遺伝子が同定され、他の遺伝子から明らかに際立っていた： RIOK3、RMC1、NPC1である（図6）。MAGMAによる遺伝子レベルの全結果をS6 Tableに示す。マッピングされた遺伝子リストとMAGMAで生成された遺伝子リストを交差させると、ベジタリアニズムにおける役割の可能性がある34の遺伝子が得られ、MAGMA遺伝子のp値でソートしてS7表に示した。

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図6. 遺伝子ベースのマンハッタンプロット。
遺伝子ベースのGWAS解析はMAGMAツールを用いて行われた。マンハッタンプロットは、染色体上の位置の関数として全遺伝子の-log10（p値）を示している。入力SNPは19295のタンパク質コード遺伝子にマッピングされた。ゲノム全体の有意性（プロット中の赤い破線）は、P = 0.05/19295 = 2.591e-6で定義された。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g006

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GWASで有意な3遺伝子のうち、NPC1はCADDスコア18.56（rs1788799）、RegulomeDBスコア1f（rs1624695）、commonChrStateスコア1（rs1623003）と、機能的に関連する確率が最も高いSNPと関連していることが注目される（S4表）。RegulomeDBパラメータは、バリアントの機能性を予測するために使用され[67]、CADDパラメータは、機能的、劇薬および病原性バリアントを優先する[68]、commonChrStateパラメータは、127の組織/細胞タイプにわたって最も一般的な15コアのクロマチン状態を示す[69]。NPC1（NPC Intracellular Cholesterol Transporter 1）は、エンドソームやリソソームの膜に存在し、コレステロールや糖脂質の細胞内輸送を仲介する大きなタンパク質をコードしている [70-78]。最近のデータでは、RMC1を含む三量体GEF複合体によるRab7の活性化が、リソソームのNPC1依存性コレステロール輸送に必要であることが示されている [79]。NPC1の変異は、様々な組織におけるコレステロールとスフィンゴ糖脂質の細胞内蓄積を特徴とするライソゾーム蓄積病であるニーマン・ピック病C型の症例の95%に関与しており、進行性の神経疾患が最も重要な臨床症状である [80, 81]。さらに後述するように、これらの所見は、菜食主義に対する遺伝的寄与が脂質代謝と脳機能におけるその役割に関係している可能性を示唆している。この考え方は、ベジタリアニズムに関連した変異体が脳における遺伝子発現を優先的に制御している可能性を示すMAGMA組織発現解析によって支持される（図7）。ベジタリアニズムに関連するSNPは、脂質代謝と脳機能に関連するGWASカタログの他のいくつかの形質とも関連していることを示すFUMA解析によっても、この仮説はさらに支持されている（S8表）。

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図7. MAGMA組織発現解析： GTEx v8 30の一般的な組織タイプ。
表現型の組織特異性を同定するために、FUMAはMAGMA遺伝子特性解析を行い、組織特異的遺伝子発現プロファイルと表現型-遺伝子間の関連を検定する。GTEx eQTL v8には30の一般的な組織タイプが含まれている。

doi:10.1371/journal.pone.0291305.g007

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考察
多くの研究が、食物選択に遺伝的影響が大きいことを指摘している [34-48]。本研究では、GWASを用いて長期の厳格な菜食主義に関連する遺伝子座を同定した。UK Biobankのデータを用いて、1つのGWAS有意SNP（rs72884519）と多くの示唆的に有意な変異体を同定した（S1表、図3および4）。これらの示唆的に有意なバリアントのいくつかはrs72884519と高いLDにあり（S1表、図3および4）、この結果はアーチファクトではないことを示している。GWASで有意なSNPが1つしか見つからなかったのは、検出力不足か、多遺伝性の欠如のどちらかの可能性がある。これを調べるために、CaTS (http://csg.sph.umich.edu//abecasis/CaTS)を用いて検出力の計算を行った。頻度50％、p値10-7、遺伝子型相対リスク1.5の共通SNPに対する検出力は、乗法モデルで97％、加法モデルで91％、リスク1.1で32％、25％であった。まれなSNPでは検出力がかなり低くなるため、頻度を50％とし、検出力を高めるためにp値を10-7とした。もし何百もの共通の原因SNPがあれば、検出力が控えめでも、GWASで有意なSNPがもっとたくさんあると予想される。また、LDスコア回帰[82]を行い、遺伝率は1.5％、95％信頼区間は0.9％～15.2％と推定した。切片は1.01と推定され、母集団の層別化がないことが示された。全体として、これらのデータは、我々の結果が多遺伝性の欠如によるものであるという仮説を支持するものである。これについては、より大きなサンプルサイズの研究が必要である。

我々が同定した有意および示唆的に有意な変異体は、菜食主義の表現型に寄与すると思われる11の遺伝子と関連している。これらの遺伝子の機能はS5 Appendixに、過去のGWAS研究に基づく関連はS2 Tableにまとめられている。これらの11の遺伝子は、MAGMAおよびFUMA解析によって同定されたベジタリアニズムに関与する可能性のある34の遺伝子群の中にも含まれていた（S7表）。MAGMAによる遺伝子レベルのGWAS解析では、これらの遺伝子のうち3つ、RIOK3、RMC1、NPC1がGWAS有意レベルで菜食主義と関連していることが示された（図6およびS7表）。さらに、以前のGWAS研究では、RIOK3、NPC1、RMC1、VRK2など、これらの遺伝子のいくつかが食事の選択に関与しており、菜食主義におけるこれらの遺伝子の役割をさらに裏付けている（S2表）。

遺伝子変異が食事の選択に影響を及ぼすメカニズムには、代謝、生理学的効果、味覚の相互作用が関与している。食事項目の好みの度合いと消費量は味覚知覚に影響される [83] 。しかし、特定の食物の味覚は、その生理学的効果に強く影響されることがあり、それは代謝によって左右される。例えば、苦味の知覚はカフェインの摂取量に影響するが[84, 85]、遺伝的に決定されるカフェインの代謝率は、カフェインの生理学的効果を決定し、苦味の知覚とカフェインの摂取量の両方に影響するという証拠があり、カフェインの代謝率が低いと苦味に対する感受性が高く、コーヒーの摂取量が少なくなり、逆もまた同様である[86-88]。同様に、アルコールの消費は、エタノール代謝に関与する酵素の遺伝的差異に強く影響される。エタノールはアルコール脱水素酵素（ADH1B）によってアセトアルデヒドに変換され、アセトアルデヒドはさらにアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）によって酢酸に代謝される。アセトアルデヒドには嫌悪作用があるため、アセトアルデヒド濃度を増加させるADH1BとALDH2の変異体はアルコール嫌悪と関連し、アセトアルデヒドの減少と関連する変異体はアルコール消費の増加とアルコール依存と関連している [89] 。

したがって、ベジタリアンと非ベジタリアンのどちらを選ぶかは、代謝と味覚嗜好の個人差によって決まる可能性もある。ある研究では、ベジタリアンと非ベジタリアンの脂質代謝における遺伝的差異が指摘されており、これはベジタリアン食への適応を表しているようである [90] 。長鎖多価不飽和脂肪酸（LCPUFA）は、シグナル伝達において重要な役割を果たす膜リン脂質の成分であり、動物性食物源から摂取されるか、脂肪酸脱飽和酵素FADS1とFADS2が関与する経路を通じて内因性に合成される。内因性のLCPUFA合成を増加させるFADS2遺伝子の挿入は、ベジタリアンの集団で選択されているようである [90] 。

興味深いことに、菜食主義に関連する3つのGWAS有意遺伝子のうち2つ、NPC1とRMC1も脂質代謝に機能している。NPC1はコレステロールと糖脂質の細胞内輸送を仲介しており [70-78]、NPC1の変異は、様々な組織におけるコレステロールとスフィンゴ糖脂質の細胞内蓄積を特徴とするライソゾーム貯蔵病であるニーマン・ピック病C型の症例の95%に関与している [80, 81]。上述したように、NPC1に関連するSNPは機能的に関連する可能性が高い（S4表）。RMC1は細胞のLDL-コレステロール取り込み、およびNPC1依存性のリソソームコレステロール輸出に必要であり[79, 91]、RMC1欠損細胞は、後期エンドソーム/リソソームコンパートメントの膨潤と顕著なリソソームコレステロール蓄積を伴う、LDL輸送における重度の欠陥を示す[79]。菜食主義に関連する遺伝子のもう一つ、TMEM241は、4番目に低いp値を持つが（S7表）、スフィンゴ糖脂質の糖タンパク質修飾とマンノシル化に関与する酵母VRG4と相同であり [92]、TMEM241の発現低下は、メキシコ人集団における血清トリグリセリド値の上昇と関連している [93]。さらに、以前のGWAS研究により、TMEM241、NPC1、RMC1、RIOK3、VRK2、TMEM132Dなど、我々が同定したいくつかの菜食主義関連遺伝子が、トリグリセリド値、LDLおよびHDLコレステロール値、BMI、ウエスト周囲径、体脂肪などの脂質代謝および肥満のマーカーと関連していることが示されている（S2およびS8表）。

これらのデータを総合すると、ベジタリアン食と非ベジタリアン食の選択の背景には、脂質代謝の違いがある可能性がある。動物性食品の脂質プロフィールは、特にスフィンゴ脂質のような複合脂質に関して、植物性食品とは大きく異なっており、最近の研究では、健康における食事性スフィンゴ脂質の重要性が注目されている[94-97]。この点で、複合脂質、特にスフィンゴ脂質が神経系の発達と機能において重要な役割を果たしていること[98, 99]、また、本研究で同定されたベジタリアニズム関連遺伝子のほとんどが、ニーマン・ピック病、アルツハイマー病、てんかん、不安、うつ病、アルコール依存症、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、認知能力などの心理学的・神経学的形質や疾患とも関連していることに注目することは興味深い（S2およびS8表参照）。例えば、神経疾患であるニーマン・ピック病C型の大部分はNPC1変異が原因であり [80, 81]、GWAS研究ではNPC1とアルツハイマー病との関連が示されている [100] 。同様に、GWAS研究では、RIOK3、RMC1、NPC1、VRK2、およびCDH4が、学歴、認知能力、および/またはアルコール消費と関連している（S2およびS8表）。さらに、GWAS研究では、VRK2と大脳皮質の大きさ、てんかん、うつ病、双極性障害、神経性食欲不振症、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、心的外傷後ストレス障害との関連が示されている（S2表）。特に興味深いのは、VRK2と神経性食欲不振症との関連が報告されていることである [101]。我々のデータによると、厳格な長期菜食主義者は女性で約2倍多い（表1）。摂食障害も女性に多く、いくつかの研究が菜食主義と摂食障害との関連を示唆している [28, 102-108]。したがって、ベジタリアニズムの代謝的背景をよりよく理解することで、摂食障害、特に神経性食欲不振症の根底にあるメカニズムに光を当てることができるかもしれない。われわれが同定した遺伝子が神経機能と食事の選択において果たすかもしれない役割は、まだ明らかにされていない。これらの遺伝子のいくつかの既知の機能と関連（S5付録、S2およびS8表）に基づくと、1つの可能性は、関与するメカニズムが複雑な脂質の代謝と脳機能におけるその役割に関連しているかもしれないということである。

この研究の限界には、UK Biobankの参加者における「健康なボランティア」の選択バイアスが含まれる。この参加者は、一般集団よりも女性、高齢、健康、社会経済的地位が高い傾向がある [109]。私たちの研究は、民族による交絡を避けるために、英国の白人という1つの集団に焦点を当てたものである；私たちの知見が他の白人および非白人集団で再現できるかどうかを決定することは、今後の研究にとって興味深いであろう。さらに、UK Biobankの食事データは、事前の食物摂取の自己申告に依存している。しかし、ベジタリアニズムに関連する遺伝子変異についての理解が深まれば、そのような研究を前向きに実施し、特定の遺伝子シグネチャーが個人のベジタリアン食遵守能力を予測できるかどうかを調べることができるようになるかもしれない。最後に、我々の研究は厳格な長期菜食主義への遺伝的寄与に焦点を当てているが、食事の選択は遺伝だけで決まるわけではない。環境因子や複数の疾患、そしてそれらの治療に用いられる医学的介入は、食事の選択に影響を与える可能性がある。我々が同定した遺伝子が、食事の選択と神経機能障害および脂質代謝障害との相互作用にどのように寄与しているかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

結論として、今回の研究結果は、食事選択に対する遺伝的寄与を指摘する既存のデータ群に加え、厳格なベジタリアン食で長期的に生活する能力に、脂質代謝と脳機能におけるその役割が関与している可能性を提起するものである。我々が同定した遺伝子のどれがベジタリアン食の選択に重要な役割を果たしているのか、それらの遺伝子のどのような特定の変異体がベジタリアニズムの表現型の根底にあるのか、そしてそれらがどのようなメカニズムでこの表現型に寄与しているのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。肉には独特の脂質成分が含まれており、ベジタリアンはそれを内因的に十分に合成することができるが、それ以外の人は肉を含む食事から摂取する必要があるのではないかと推測したくなる。より効果的な食事の勧めや介入策を考案するためには、ベジタリアン食の選択に関与する生理学的経路をよりよく理解する必要がある。

参考情報
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