機能性便秘の子どもにおける腸内細菌叢の意義。

ヴロツワフ医科大学
臨床医学と実験医学の進歩

略称 Adv Clin Exp Med
JCRインパクトファクター(IF) - 2.1
5年インパクトファクター - 2.2
Scopus CiteScore - 3.4
インデックスコペルニクス - 168.52; MEiN - 140 pts

ISSN 1899-5276（印刷物）
ISSN 2451-2680（オンライン）
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臨床と実験医学の進歩

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臨床と実験医学の進歩

2021年、第30巻、第4号、4月、471-480頁

doi: 10.17219/acem/131215

出版タイプ：総説

言語 言語：英語

ライセンス クリエイティブ・コモンズ 表示 3.0 非移植 (CC BY 3.0)

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引用
機能性便秘の子どもにおける腸内細菌叢の意義。

https://advances.umw.edu.pl/en/article/2021/30/4/471/

アドバンスクリンエクスプレス医学。2021;30(4):471–480. doi:10.17219/acem/131215
機能性便秘の小児における腸内細菌叢の意義
モニカ・クヴィアトコフスカ1,A,B,C,D,E,F, アネタ・クログルスカ1,A,B,C,D,E,F

1 ニコラウス・コペルニクス大学ビドゴシツ校小児科、アレルギー科、消化器科、ポーランド、トルン

要旨
便秘は小児科診療において広くみられる問題であり、小児人口の30％近くが罹患している。便秘症例の90～95％には機能的根拠があり、機能性便秘の病因は依然として不明であるが、その病因は多因子性であると考えられている。その有病率の増加は、消化管微生物叢のホメオスタシスにおける障害の発生に起因している。ヒトでは、腸内細菌叢が最もよく知られており、16S rRNA遺伝子配列の認識に基づいて多くの研究が行われてきた。微生物叢は、蠕動運動、食事との関係、身体活動などに影響を与えることにより、機能性便秘の病態に影響を与えると考えられている。本論文では、機能性便秘症における腸内細菌叢の役割を評価し、疾患の発症に対するその寄与について述べている。機能性便秘の病態におけるマイクロバイオームの重要性が明らかになることで、新たな予防法や治療法の開発に期待が持てる。

キーワード：微生物叢、16S rRNA、蠕動運動、小児期

はじめに
便秘は、排便に多大な労力を要する硬く締まった便が出ることを特徴とする厄介な症状である。その結果、便の排便回数はある年齢における典型的な排便回数よりも少なくなる。年齢による排便回数の標準値を表1に示す。1 便秘は最も一般的な小児期の不定愁訴のひとつであり、小児人口の29.6％までが便秘を訴えている、 6 便秘は、その広範な有病率に加えて、より一般的になりつつある。この増加は、食生活の乱れ、身体活動の低下、急速に進行する社会文化的変化、ストレスレベルの増加、不適切な親の態度など、さまざまな原因に起因している7、 8 4分の1もの子どもにおいて、便秘の問題は成人期まで続く。9 さらに、便秘は医療費に大きな負担をかける臨床的問題である。米国では、便秘が原因で入院した子どもの数は1997～2009年の間に112％増加し、入院に関連する費用は221.5％増加した7。便秘の重要性は、子どもとその家族のQOLに大きな影響を与えることで実証されている3, 7。

便秘は、腹痛、腹部膨満感、排便痛、食欲不振、下着の便汚れ、嘔吐、さらには腸閉塞や腸穿孔など、さまざまな症状を引き起こす可能性がある3、 8 さらに、便秘の子どもは尿路感染症やおねしょに悩まされる可能性が高く10、このコホートでは不安や過敏性などのさまざまな情緒障害のリスクが高いことが示されている。

便秘の5％は器質的なもので、残りの95％は機能的なものであると考えられている。0～18歳の小児における機能性便秘の有病率は、0.5％～32.2％である11。有病率は年齢層によって異なり、幼児における有病率が最も高いと報告されている11。年齢による便秘の鑑別診断を表2に示す12。

機能性便秘の病因
機能性便秘の病因は多因子性であると考えられているが、いまだ十分に解明されていない。7, 15, 16, 17 基本的な原因因子は、痛みや恐怖による意識的な排便停止であると考えられており、その結果「悪循環」を引き起こしている。便塊の長期停滞と蓄積は、直腸の肥大と肛門筋の収縮効率の低下を招き、骨盤底筋の疲労、肛門括約筋の機能低下、便失禁を引き起こす7, 16 機能性便秘の小児の30％近くが下着を汚してしまう17。

機能性便秘は通常、正常通過性便秘（NTC）、緩徐通過性便秘（STC）、排便または直腸排出障害に分類される。排便・直腸排出障害は、骨盤底筋障害（PFD）、腹腔内圧の低下、直腸知覚の低下、直腸収縮によって引き起こされる18。

Raoらは、排便障害は患者の27〜59％、結腸通過速度は3〜47％に認められ、排便障害と結腸通過速度低下または便秘優位の過敏性腸症候群（IBS-C）の重複が一般的であることを示した19。PFDの有病率は11％～74％と幅があり、典型的には患者の約50％にみられる。小児におけるPFDの正確な有病率は不明である。Whiteheadらによると、PFDは小児と成人の両方で25～50％にみられる。20 別の研究では、小児の便秘患者の60％に通過速度の遅い便秘がみられ、そのうちの13％に骨盤底機能障害がみられた。Zar-Kesslerらは、5〜18歳の慢性便秘患者を対象に、15ヵ月間にわたるレトロスペクティブなカルテレビューを行い、全患者の50％未満が排便障害の基準を満たしていることを示した。

さらに、運動障害のある小児は、腸の運動機能が正常か遅い傾向があることもわかっている。さらに、大腸全体の蠕動運動が鈍くなり、便塊の非効率的な移動と便の貯留を引き起こすことがある。運動障害と腸内細菌叢との関係も指摘されている。一方、排便障害や直腸排出障害は腸内細菌叢とは関係がないようである18。

便秘は、痙攣性骨盤底痙攣など、便塊の排泄を妨げる肛門部の異常によっても起こりうる17。機能性便秘の成人患者1,400人を対象とした研究では、65％が正常な腸管通過時間で便秘を示し、5％は腸管通過時間が長く、30％は腸管末端からの便排泄に問題があった24。

便秘はまた、食物繊維の摂取量の少なさ25や運動不足によっても引き起こされる可能性がある。26 さらに、運動量や食事と密接な関係がある肥満は、一般的に便秘のリスクが高いことと関連しているが27、そのような関係は確認されていない28。便秘のリスクを高めるその他の生活習慣要因には、貧しい社会経済状況や母親の教育の低さなどがある4。ストレスもまた、小児の便秘と関連していることが判明している29。ストレスは、消化管運動、内臓感受性、視床下部-下垂体-副腎機能障害に永続的な変化をもたらす可能性がある。

環境要因に加えて、遺伝的要因も便秘の発症に重要である可能性がある。家族歴が陽性であれば予後予測に有用であることが示されているからである30。

便秘における重要性が増している要因のひとつに、腸内細菌叢の恒常性の障害がある。

消化管のさまざまなレベルにおける腸内細菌叢の多様性
腸は人体で最も広くコロニー形成されている臓器であり、主にファーミキューテス属、バクテロイデーテス属、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属の細菌がコロニー形成しているが、真菌、ウイルス、古細菌もコロニー形成している32。腸内細菌の総量は、1.5kgから2kgと考えられている。消化器官は、その状態や機能によって異なるため、それぞれの部位に固有の微生物群集が存在する。口腔には通常、糞便1gあたり108CFU（コロニー形成単位）が生息しており、アクチノバクテリア属、サッカリバクテリア属、プロテオバクテリア属（クラスβ）、フソバクテリア属、ファーミキューテス属（主にネガキューテス属とバチルス属）、バクテロイデス属（フラボバクテリア属、プレボテラ属）が優勢である。食道と上部消化管は、胃内容物の輸送が比較的速いという特徴があり、微生物の発達には適していない。同様に、胃と小腸の初期部分はpHが非常に低く、通過速度が速いため、一般的に101～103個/グラムの細菌が糞便中に存在し、耐酸性乳酸菌が優勢である。それに比べ、小腸の遠位部ではより多様な微生物叢が見られ、通常、糞便1グラム当たり105個の細菌が存在する。最も数が多く、最も活動的な微生物群は大腸に見られ、1011〜1012個/グラムの微生物が存在する。この数が多いのは、糞便の通過速度が遅いためと考えられる32。

消化管の微生物叢が健康に及ぼす重要性
微生物叢は、ホメオスタシス（恒常性）の維持に重要な多くの機能を果たす独自の生態系を形成している。すなわち、微生物叢は身体のエネルギーバランスを担っており34、消化、栄養素の発酵、短鎖脂肪酸（SCFA）への変換による食物から得たエネルギーの貯蔵に関与している34。また、ポリアミンやビタミンB、Kの産生、ミネラル管理にも関与している34。微生物叢はまた、免疫系の適切な機能にも重要な役割を果たしている35。また、ドーパミン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、γアミノ酪酸、セロトニンなどの神経伝達物質や神経調節物質を放出することで、脳腸軸の機能にも影響を及ぼしている36。プロバイオティクスである乳酸菌と腸管上皮細胞が直接接触することで、腸内のオピオイド受容体やカンナビノイド受容体の発現が誘導され、内臓痛知覚の調節に関与していることが実証されている37。

これまでの研究では、アレルギー性疾患38、精神・神経発達障害39、40、糖尿病、肥満、高血圧、心血管障害41、セリアック病、関節リウマチ、炎症性腸疾患（IBD）、大腸がんなど、さまざまな特定の疾患における微生物叢の意義が検討されてきたが、消化管の機能障害に関する研究が最も多い8、35。また、体内の様々な部位のマイクロバイオームが研究されているが、これまでの研究のほとんどが消化管に焦点を当てたものであることも重要である8。

微生物叢は、蠕動運動に影響を与えることによって、あるいは食事や身体活動との関係によって、機能性便秘の病因に直接的あるいは間接的な役割を果たしている可能性がある。

腸内細菌叢と蠕動運動障害および便秘の関係の背後にある病態機序
微生物叢の組成の変化は、便秘を含む多くの消化管機能障害の病因において重要な役割を果たしている。便秘の人の消化管微生物叢の組成は、そうでない人とかなり異なることが観察されている6, 15, 39, 40 便秘は、消化管の蠕動運動の変化に起因する疾患である。腸の機能は、神経系、免疫系、胆汁酸代謝、消化管の微生物叢など、重要な役割を果たす多くの因子によって維持されている。腸内細菌叢の変化と腸管運動障害との因果関係は依然として不明である。腸内細菌叢の組成の変化には、消化管通過が遅くなることによる二次的なものもある。

さらに、微生物叢は以下に述べる様々な機序によって腸の蠕動運動に影響を及ぼす可能性がある。

腸内pHの変化
正常な腸内細菌叢が乱れると、食物繊維のSCFAへの発酵が変化し、腸内のpHの効果的な制御が妨げられるため、腸の蠕動運動が阻害される。さらに、異常なpHは微生物叢の特定の成分、特に乳酸菌やビフィズス菌の発育を妨げる。したがって、微生物叢の構成は便秘に影響し、また便秘に影響される。

酪酸濃度の調節
微生物叢の組成が適切であれば、大腸内の酪酸濃度が最適なレベルに維持され、排便のリズムが正しく保たれる。適切な濃度の酪酸は、大腸の平滑筋の収縮を促進するため、腸の運動をサポートし、便秘を予防する。しかし、過剰な濃度になると筋肉の収縮を阻害し、蠕動運動を鈍らせる。さらに、過剰濃度の酪酸は、腸杯細胞からのムチンの分泌を阻害し、水分と電解質の吸収を妨げて便の量を減少させるため、便秘の発症を助長する可能性がある。このことは、便秘患者では酪酸を産生しないPrevotella属の細菌（P. veroralis、P. corporis、P. ruminicolaなど）の数が少なく、酪酸を産生するCoprococcus、Roseburia、Faecalibacteriumの数が多いことを説明する。興味深いことに、腸粘膜に酪酸を産生する細菌（Faecalibacteriumなど）が存在すると便秘になりやすいが、糞便中に酪酸を産生する細菌（Faecalibacterium、Roseburia、Coprococcusなど）が存在すると、実際に大腸の蠕動運動が活発になる39。

メタンの産生
腸管内腔でのメタンの生成
微生物叢の組成の乱れは、腸管内腔におけるメタンの産生に影響し、腸管拡張、平滑筋収縮力の低下、蠕動運動の鈍化を引き起こす42。

遺伝子発現の調節
バクテロイデス・テタイオタオミクロンのコロニー形成により、L-グルタミン酸トランスポーター、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（L-グルタミン酸をγ-アミノ酪酸に変換する）、シナプトブレビン結合タンパク質（神経伝達物質の放出に関与）、腸内g-アクチンをコードするmRNAが増加した。さらに、腸内細菌叢が産生するSCFAは、GPR41（Gタンパク質共役受容体41）レベルに依存した筋収縮相を誘導することが観察され、その親和性はプロピオン酸が最も高く、次いで酪酸、酢酸の順であった。GPR41は遊離脂肪酸受容体3（FFAR3）としても知られ、FFAR3遺伝子によってコードされるGタンパク質と結合した遊離脂肪酸受容体である。GPR41はエタン酸とプロピオン酸の両方に親和性があり、酪酸には低い親和性を示す。わずかではあるが、カプロン酸と吉草酸も認識する25。

神経内分泌因子
消化管の微生物叢は、交感神経系を刺激し、腸の平滑筋を弛緩させることで、蠕動運動に影響を与える。微生物は神経伝達物質を合成する能力を通じて、コリン作動性経路を直接刺激する。ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属、エシェリヒア属、カンジダ属はセロトニン濃度を効果的に上昇させ、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属はガンマアミノ酪酸を増加させ、バチルス属、エシェリヒア属、サッカロミセス属はノルエピネフリンを増加させることがわかっている。消化管微生物叢はまた、SCFA（酪酸など）のような代謝産物の合成を通じて間接的にコリン作動性経路を刺激し、セロトニンの放出を刺激することもある。Faecalibacterium、Roseburia、Coprococcusが酪酸を産生し、セロトニンレベルを上昇させることも示されている2, 39。

胆汁酸代謝における役割
腸内細菌叢は、胆汁酸プールの組成とサイズを調節することで、腸の運動性にも影響を与える。大腸に生息する微生物は、回腸で吸収される一次胆汁酸（コール酸およびチェノデオキシコール酸）の脱共役および脱水素化に関与している。デオキシコール酸やリトコール酸などの二次胆汁酸が形成される。大腸での一次胆汁酸の抱合は、細菌の7α-デヒドロキシラーゼによって促進され、その活性はClostridium leptum、Clostridium bifermentans、Clostridium sordellii、Eubacterium spp.、Escherichia coli、Bacteroides spp.で観察されている。

Gタンパク質と結合した最も強力なTGR5膜受容体活性化物質であるリトコール酸もまた、代謝の制御に関与している。TGR5を過剰発現させたマウスの研究では、正常マウスと比較して、大腸通過時間が2.2倍短縮し、排便回数が2.6倍増加することが確認された。

また、腸の運動性が、肥満者に多く存在することが判明しているコール酸の影響を受けている可能性もある。肥満は腸内細菌叢の組成にも影響を及ぼす。例えば、肥満の人はバクテロイデーテス（Bacteroidetes）よりファーミキューテス（Firmicutes）が多い傾向があり、これは蠕動運動の速さと関連している39。

特定の細菌株が蠕動運動と便秘予防に及ぼす影響
腸の運動および便秘の発生に対する個々の細菌株の影響を明らかにするために、多くの研究が行われているが、その結果はさまざまで、しばしば矛盾している。このような相違は、便秘の小児が非常に異質な表現型群を構成しているという事実、およびこれまでの研究が、診断基準、患者分類の方法、患者の食事、マイクロバイオームの同定に使用される研究方法など、多岐にわたっていることに起因している可能性がある。残念なことに、微生物叢の構成に関する研究は、従来の細菌培養を使用する必要性によって長い間制限されてきた。しかし、近年16S rRNA遺伝子のパイロシークエンシングと特異的遺伝子プライマーが開発され、腸内細菌叢の各分類群のDNA配列を評価できるようになったことで、便秘の分子的基盤がより明確に見えてきた。

成人の便秘症患者で観察される腸管バリア透過性と全身抵抗性の変化は、ビフィズス菌、ラクトバチルス菌、プレボテラ菌の減少に関連している40。

成人女性患者50人（便秘25人、便秘なし25人）の便中微生物叢を16S rRNAシークエンシングで調べたところ、便中微生物叢プロファイルが大腸通過時間と関連していることがわかった：ファーミキューテス属細菌（フェーカリバクテリウム、ラクトコッカス、ローズブリア）の存在は、消化通過時間の速さと相関していた39。別の研究では、機能性便秘の4～18歳の小児76人において、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、アリスティペス・ファインゴルディ（Alistipes finegoldi）の数が有意に減少し、パラバクテロイデス（Parabacteroides）属の数が増加していた15。生後6～36ヵ月の小児を対象とした別の研究では、便秘のある小児39人のグループで、便秘のない小児40人のグループと比較して、糞便1ミリグラムあたりの乳酸菌数が少なかったが、ビフィドバクテリウムの数は2つのグループ間で差がなかった6。

16S rRNA遺伝子のパイロシークエンシングに基づく別の研究では、肥満小児の糞便の微生物学的組成と便秘の発生状況を比較した。その結果、便秘のある小児ではバクテロイデスの数が有意に減少していることが判明した。この主な原因は、便秘のない小児ではプレボテラの数が減少し、ファーミキューテスの数が増加していることであった。肥満のある小児では、乳酸桿菌やビフィズス菌に変化はみられなかった。2 肥満は消化管の特殊な微生物叢組成によって特徴づけられること、そしてそのような変化が肥満のある小児で機能性便秘が起こりやすいことを説明する可能性があることを強調しておく価値がある2。

Vandeputteらによると、便の硬さは腸内細菌叢の構成および豊富さと強い相関がある44。Bristol stool scaleを用いて評価した便の硬さ（スコアが低いほど便が硬く、結腸を通過するのが遅いことを示し、スコアが高いほど硬さが緩く、結腸を通過するのが短いことを示す）は、種の豊富さと負の相関があり、Bacteroides ： 44。

機能性便秘の小児（平均年齢：9.5歳）では、健康な被験者（平均年齢：7.9歳）よりもクロストリジウム属（Clostridium）およびビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium）の菌種数が有意に多かった46。この研究では、クロストリジウム属（Clostridium）のうち、C. sporogenes、C. paraputrificum、C. fallax、C. innocuumが優勢であることも証明された46。

機能性便秘における腸内細菌叢の年齢別報告
機能性便秘症における腸内細菌叢の年齢との関連についての報告は一貫しておらず、どの腸内細菌叢が関与しているかについてのコンセンサスは現在のところ得られていない。Zhuら2人は、16S rRNA遺伝子のパイロシーケンスを用いて、機能性便秘の小児（平均年齢11.8歳）ではバクテロイデーテス属、特にプレボテラ属のレベルが有意に低く、ラクトバチルス属を含む数種のファーミキューテス属のレベルが増加していることを示した。また、乳酸桿菌とビフィズス菌のレベルは低下していなかった。Khalifらは、機能性便秘の成人の腸内細菌叢を分析し、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、バクテロイデス属、クロストリジウム属が減少し、大腸菌などの腸内細菌科、黄色ブドウ球菌、真菌類が増加していることを示した40。Parthasarathyらは、機能性便秘の成人患者と健常対照群との間で、属レベルでの細菌種の量に差は認められなかったものの、IBS患者を含む便秘患者では、粘膜中のバクテロイデーテス（Bacteroidetes）菌のレベルが増加していたことを示した39。

研究結果はさまざまで、成人とは対照的な小児の腸内細菌叢のパターンを決定することはできない。結論を出すには、さらなる研究が必要である。

腸内細菌叢の構成と便秘の発生に及ぼす食事の影響
食習慣は便秘の病因において重要な役割を果たしている。食事は、便の重量と含水量を直接変化させることによって便秘の発生に直接影響し、その結果、腸を通過する速度が遅くなり、排泄が妨げられる可能性がある。

食事の様々な要素（後述）が機能性便秘の発生に影響を及ぼす可能性がある。

食物繊維摂取の影響
野菜や果物など食物繊維の豊富な食品（水溶性食物繊維および不溶性食物繊維）の摂取量が少ないと、機能性便秘の発症を著しく早める可能性がある。植物の細胞壁を作るセルロースやリグナンなどの水不溶性食物繊維は、水分を吸収する。このため便が膨張して柔らかくなり、排便が楽になり、回数も増えます。水溶性食物繊維には、ペクチン、粘液質、ガムなどがあります。食物繊維はヒトの腸では直接加水分解できない。腸内細菌叢、より具体的にはビフィドバクテリウム属やラクトバチルス属などの糖分解菌が、食事由来の水溶性食物繊維をSCFAや乳酸に発酵させ、腸内pHを低下させるために必要である。さらに、腸内pHが低いと有益な腸内微生物、特にビフィドバクテリウム属やラクトバチルス属の増殖が促進される。したがって、水溶性食物繊維を適切に含む食事は、生きた微生物による腸内のコロニー形成を促進する。水溶性食物繊維のこうした特性は、機能性便秘の患者の治療に利用されている。果物や野菜の摂取量が多い子どもは腸内のビフィズス菌の数が多い傾向があり、摂取量が少ない子どもは便秘になりやすい6。

また、食物繊維の摂取量が多いほど、週4回以上の排便と有意に関連することが示されている。さらに、小児がイモ類、豆類、野菜、果物を定期的に摂取することで、排便回数が週3回未満という頻度の低い排便の発生率が低下することが示されている48。De Filippoらの報告によると、食物繊維を多く含む食事を摂っている小児は、食物繊維の少ない食事を摂っている小児に比べて、ビフィズス菌が豊富なマイクロバイオームを持つ傾向がある49。同様の結果がBernalらによっても得られている50。低食物繊維食の子どもは便秘になりやすいと提唱されているが、これはそのような食事が有益な微生物による腸内のコロニー形成を妨げているためである6。

2017年に実施されたメタアナリシスでは、小児および青年の便秘治療に食物繊維の補給を含める根拠は不十分であることが明らかにされた52。

乳製品とお菓子の影響
3～18歳の小児における単糖類、脂肪酸、タンパク質の多量摂取は、糞便中の乳酸菌含有量の低下と便秘の頻発に関連することが研究で明らかになっている。Kocaayらも、便秘の発生と1日250mLを超える牛乳摂取との間に正の関係があることを指摘している54。タンパク質の摂取は腸内細菌叢を調節すると考えられており、このような小児で観察される便秘の発生が多いのは、牛乳やお菓子の摂取量が多い小児では食物繊維の豊富な製品の摂取量が少ない傾向にあることと関連している可能性が提唱されている54。

牛乳タンパク質アレルギー（CMPA）と機能性便秘の発症との関係に関するデータは一貫していない。CMPAを有する小児は、CMPAを有さない対照群（15％）と比較して、Rome IV基準を満たす胃腸障害の症状を示す可能性が有意に高い（45％）ことが示されている。Iaconoらの報告によると、慢性便秘の患児の68％が、食事から牛乳を除去した後に便秘の改善を示したが、牛乳を再び食事に取り入れると、すべての患児が便秘を発症した56： Simeoneらは、機能性便秘の小児におけるアトピーの発症率は一般集団と同程度であり、4週間牛乳タンパク質を除去しても便秘は改善しないことを明らかにした58。

脂肪摂取の影響
Vakiliらは、食事からの飽和脂肪の高 摂取が便秘の有病率の有意な上昇に関連することを示 した59。著者らは、高脂肪食の後、健常人は腸の蠕動 波の位相が長くなることを示した。げっ歯類を用いた研究では、高脂肪食は大腸でのセロトニンの利用可能性の低下と腸内細菌異常と関連しており、その結果、結腸運動が遅延した、 61 パルミチン酸などの飽和脂肪酸もまた、腸管神経細胞のアポトーシスを引き起こすことが示されている60。一方、オレイン酸などの不飽和脂肪酸は、蠕動運動を刺激し、神経細胞の損傷を防ぐ61。Sayeghらは、オレイン酸の腸内注入が、十二指腸および空腸の腸管神経細胞を活性化することが示されているが、回腸は活性化しないことを実証している62。

身体活動、機能性便秘、マイクロバイオーム
便秘は、身体活動の低下によって引き起こされる可能性がある。身体活動は腸の蠕動運動を刺激するため、食物が結腸や直腸を通過する時間が短くなると考えられている。しかし、思春期以前の小児では、性ホルモンレベルの変動は結腸の運動性に有意な影響を与えないようである。閉経後女性におけるプロゲステロンレベルの低下は、食物が消化管を通過する時間を短縮することが示されている65。消化管への血液供給の一過性の変動や、交感神経と副交感神経の間のバランスの変化も、消化管通過に影響を与えることが示されている70。

Driessenらは、オランダの就学前児童において、身体活動（加速度計で測定）の増加が機能性便秘のリスク低下と関連していたことを報告している66。同様に、日本の就学前児童5000人のグループ67およびルーマニアの4～18歳の小児234人においても、身体活動の高さが便秘のリスク低下と有意に関連していることが判明している68。さらに、14,626人の台湾の10代の若者を対象とした分析では、身体活動の促進が便秘予防に役立つことがわかった69。また、33,692人の香港の学生を対象としたグループでは、不十分な身体活動、すなわち1日の活動時間が1時間未満であること、および過度に座りがちな生活習慣、すなわち1日4時間以上であることが便秘と関連していた3。

現在、日本人成人338人を対象に、運動量の減少が消化管微生物叢の乱れによって便秘の発症に関与するかどうかを検討する研究が進行中である。加速度計を用いて1日の活動量を測定し、身体活動量の多い人と少ない人の平均排便頻度（1日1回未満または週1回未満）に統計学的に有意な差があることを示した。1日7000歩または1日15分の活動を3MET（代謝等価量）以上行った高齢者では、1日7000歩未満または1日15分未満の活動を3MET以上行った高齢者に比べ、腸の蠕動運動が約10％速かった。しかし、身体活動と腸内細菌叢の構成との間に関係は認められなかった。著者らは、毎日の適度な身体活動は、腸内細菌叢の組成を変えることなく、主に腸の運動を機械的に刺激することによって、便通頻度の低下リスクを低減させると結論づけている70。

また、大腸内の酪酸産生微生物の構造や存在量は、身体活動を中止しても有意に変化しないことも判明している。このことは、腸内細菌叢が宿主の運動レベルや低酸素状態の短期的な変化に強いことを示唆しているのかもしれない。とはいえ、運動中止直後に排便困難が観察されたが、これはおそらく腸管運動が鈍化したためであろう71。

結論
便秘が広く蔓延し、その問題が拡大していることから、既存の治療法には改善が必要であることが示唆され、したがって、新たな治療法の可能性が常に模索されている。既存の文献によると、腸内細菌叢の構造が機能性便秘の発生に関連している可能性があり、そのため、微生物叢の調節に新たな治療法が求められている。機能性便秘患者における腸内細菌叢の構成を明らかにし、この疾患の病因におけるその重要性を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

表

表1. 乳幼児および小児の正常な排便回数1
年齢

平均排便回数

週あたりの排便回数

平均排便回数

日あたりの平均排便回数

0-3ヵ月（母乳）

5-40

2.9

0-3ヵ月（粉ミルク）

5-28

2.0

6-12ヵ月

5-28

1.8

1～3年

4-21

1.4

3年以上

3-14

1.0

表2. 小児の年齢による便秘の鑑別診断12
便秘の原因

乳児

1歳以上の小児

機能性便秘

まれ（有病率3～12.1）

95％以上の症例

（有病率0.5～32.2）

ヒルシュスプルング病

あり

あり

先天性肛門奇形

あり

まれ

神経疾患

あり

まれ

脳症

あり

まれ

脊髄異常：脊髄髄膜瘤、二分脊椎、脊髄断裂

あり

まれ

嚢胞性線維症

はい

あり

代謝性原因：甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、低カリウム血症、糖尿病性消耗性疾患

はい

はい

重金属中毒

はい

はい

薬の副作用

はい

はい

グルテン腸症

いいえ

あり

脊髄外傷

いいえ

あり

神経線維腫症

まれ

あり

発達遅延

まれ

あり

性的虐待

まれ

あり

表3. 機能性便秘のRome IV基準13, 14
基準

4歳未満の子ども

4歳以上の子ども

ローマIV

基準

• 週に2回以下の排便

• トイレでの排便が週2回以下

• 過度の便貯留歴

• 週1回以上の便失禁

• 排便痛または排便困難の既往歴

• 便秘姿勢または過度の自発的便閉の既往歴

• 大径便の既往歴

• 排便痛または硬便歴

• 直腸内に大きな便塊がある。

• 直腸内に大きな便塊がある。

トイレトレーニングを受けている小児では、以下の追加基準を用いることができる：

• トイレをふさぐような大径の便の既往歴。

• 排泄技能習得後に少なくとも1回/週の失禁がある。

• トイレの妨げになるような大便の既往歴がある。

• 過敏性腸症候群の診断には不十分な基準であるが、最低1ヵ月間、少なくとも週1回以上、2項目以上の基準を満たすこと。適切な評価の結果、症状が他の医学的疾患で完全に説明できない。
  参考文献 (71)
  Biggs WS、Dery WH. 乳幼児および小児における便秘の評価と治療。Am Fam Physician. 2006;73(3):469-477. pmid:16477894 pubmed
  Zhu L, Liu W, Alkhouri R, et al. 便秘患者の腸内細菌叢における構造的変化。Physiol Genomics. 2014;46(18):679–686. doi:10.1152/physiolgenomics.00082.2014 DOI
  Huang R, Hu J. 子どもの便秘に対するプロバイオティクスのポジティブな効果： 6つのランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタアナリシス。Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:153. doi:10.3389/fcimb.2017.00153 DOI
  Pawłowska K, Umławska W, Iwańczak B. A link between nutritional and growth states in pediatric patients with functional gastrointestinal disorders. J Pediatr. 2018;199:171-177. doi:10.1016/j.jpeds.2018.02.069 DOI
  ルイスML、パルソンOS、ホワイトヘッドWE、ファン・ティルブルグMAL。小児および青年における機能性胃腸障害の有病率。J Pediatr. 2016;177:39-43.e3. doi:10.1016/j.jpeds.2016.04.008 DOI
  Gomes de Moraes J, Farias de Almeida Motta ME, Ferraz de Sa Beltrão M, Salviano TL, Alves Pontes da Silva G. Fecal microbiota and diet of children with chronic constipation. Int J Pediatr. 2016;2016:6787269. doi:10.1155/2016/6787269 DOI
  Rajindrajith S, Devanarayana NM, Crispus Perera BJ, Benninga MA. 新たな公衆衛生問題としての小児便秘。World J Gastroenterol. 2016;22(30):6864-6875. doi:10.3748/wjg.v22.i30.6864 DOI
  Huang L, Zhu Q, Qu X, Qin H. Microbial treatment in chronic constipation. Sci China Life Sci. 2018;61(7):744-752. doi:10.1007/s11427-017-9220-7 DOI
  Bongers MEJ, van Wijk MP, Reitsma JB, Benninga MA. 小児便秘の長期予後： 成人期の臨床転帰。小児科。2010;126(1):e156-e162. doi:10.1542/peds.2009-1009 DOI
  尿路感染症と尿崩症。慢性機能性便秘の小児における尿路感染と遺尿。Iran J Kidney Dis. 2013;7(5):363-366. pmid:24072148 pubmed
  ヨーロッパの乳幼児における機能性胃腸障害の有病率。J Pediatr. 2020;221:107-114. doi:10.1016/j.jpeds.2020.02.076 DOI
  Fontana M, Bianchi C, Cataldo F, et al. 健常児の腸の回数。Acta Paediatr Scand. 1989;78(5):682–684. doi:10.1111/j.1651-2227.1989.tb11126.x DOI
  Benninga MA、Nurko S、Faure C、Hyman PE、St. James Roberts I、Schechter NL. 小児期の機能性胃腸障害： 新生児/幼児。Gastroenterology. 2016;150(6):1443–1455.e2. doi:10.1053/j.gastro.2016.02.016 DOI
  Hyams JS, Di Lorenzo C, Saps M, Shulman RJ, Staiano A, van Tilburg M. 小児機能性消化管障害： 小児/青年期。Gastroenterology. 2016;150(6):1456–1468.e2. doi:10.1053/j.gastro.2016.02.015 DOI
  de Meij TGJ, de Groot EFJ, Eck A, et al. 慢性機能性便秘の小児における微生物叢の特性化。PLoS One. 2016;11(10):e0164731. doi:10.1371/journal.pone.0164731 DOI
  van Mill MJ, Koppen IJN, Benninga MA. 小児の機能性便秘の管理における論争。Curr Gastroenterol Rep. 2019;21(6):23. doi:10.1007/s11894-019-0690-9 DOI
  Amendola S, De Angelis P, Dall'Oglio L, di Abriola GF, Di Lorenzo M. Combined approach to functional constipation in children. 小児外科 2003;38(5):819-823.
  腸内細菌叢と慢性便秘： 総説と最新情報。Front Med. 2019;6:19. doi:10.3389/fmed.2019.00019 DOI
  Rao SSC, Patcharatrakul T.排便障害の診断と治療。J Neurogastroenterol Motil. 2016;22(3):423-435. doi:10.5056/jnm16060 DOI
  Whitehead WE, Wald A, Diamant NE, Enck P, Pemberton JH, Rao SSC. 肛門および直腸の機能障害。Gut. 1999;45(Suppl 2):ii55-ii59. doi:10.1136/gut.45.2008.ii55 DOI
  Rajindrajith S, Devanarayana NM. 小児の便秘： 疫学、病態生理学および管理に関する新しい洞察。J Neurogastroenterol Motil. 2011;17(1):35-47. doi:10.5056/jnm.2011.17.1.35 DOI
  Zar-Kessler C, Kuo B, Cole E, Benedix A, Belkind-Gerson J.排便障害のある小児患者における骨盤底筋理学療法の有用性。Dig Dis. 2019;37(6):478-485. doi:10.1159/000500121 DOI
  ヌルコS、スコットSM。小児および成人における便秘と失禁の共存。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(1):29-41. doi:10.1016/j.bpg.2010.12.002 DOI
  Nullens S, Nelsen T, Camilleri M, et al.便秘患者における排便障害または緩徐通過を伴う患者の結腸局所通過。Gut. 2012;61(8):1132-1139. doi:10.1136/gutjnl-2011-301181 DOI
  Morais MB, Vítolo MR, Aguirre ANC, Fagundes-Neto U. 小児における慢性便秘の危険因子としての食物繊維摂取量の少なさの測定。1999;29(2):132-135. doi:10.1097/00005176-199908000-00007 DOI
  日本人小児の心理的ストレス、家庭環境と便秘： 富山県出生コホート研究。J Epidemiol. 2019;29(6):220-226. doi:10.2188/jea.JE20180016 DOI
  vd Baan-Slootweg OH, Liem O, Bekkali N, et al. 病的肥満の小児における便秘と大腸通過時間。J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(4):442-445. doi:10.1097/MPG.0b013e3181ef8e3c DOI
  Koppen IJN, Velasco-Benítez CA, Benninga MA, Di Lorenzo C, Saps M. Is there an association between functional constipation and excessive weight in children? J Pediatr. 2016;171:178-182.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2015.12.033 DOI
  Tam YH, Li AM, So HK, et al. 香港小児の便秘に関連する社会環境因子とRome III Criteria. 2012;55(1):56-61. doi:10.1097/MPG.0b013e31824741ce DOI
  Ostwani W、Dolan J、Elitsur Y. 習慣性便秘の家族性クラスター化： ウェストバージニア州の小児における前向き研究。2010;50(3):287-289. doi:10.1097/MPG.0b013e3181a0a595 DOI
  Peeters B, Benninga MA, Hennekam RC. 小児便秘；遺伝学的研究と関連症候群の概要。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(1):73-88. doi:10.1016/j.bpg.2010.12.005 DOI
  機能性腸疾患における腸内細菌叢： ローマ財団の報告書。Gut. 2013;62(1):159-176. doi:10.1136/gutjnl-2012-302167 DOI
  メッツァサルマV、マンフリーニE、フェリE、ら：無作為化二重盲検プラセボ対照試験： 便秘を伴う過敏性腸症候群の症状緩和における多種プロバイオティクスサプリメントの有効性。Biomed Res Int. 2016;2016:4740907. doi:10.1155/2016/4740907 DOI
  ラマクリシュナBS. ヒトの栄養と代謝における腸内細菌叢の役割： 腸内細菌叢の役割。J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:9-17. doi:10.1111/jgh.12294 DOI
  de Oliveira GLV, Leite AZ, Higuchi BS, Gonzaga MI, Mariano VS. 自己免疫疾患における腸内細菌異常症とプロバイオティクスの応用。Immunology. 2017;152(1):1-12. doi:10.1111/imm.12765 DOI
  マウスの腸管内腔における生物学的に活性な遊離カテコールアミンの産生における腸内細菌叢の重要な役割。2012;303(11):G1288-G1295. doi:10.1152/ajpgi.00341.2012 DOI
  乳酸菌は腸の痛みを調節し、オピオイドおよびカンナビノイド受容体を誘導する。Nat Med. 2007;13(1):35-37. doi:10.1038/nm1521 DOI
  マイクロバイオームとアトピー性皮膚炎： 総説。Am J Clin Dermatol. 2019;20(6):749-761. doi:10.1007/s40257-019-00467-1 DOI
  Parthasarathy G, Chen J, Chen X, et al.慢性便秘の女性患者における大腸粘膜の微生物叢vs便と症状、大腸通過、メタン産生との関係。Gastroenterology. 2016;150(2):367-379.e1. doi:10.1053/j.gastro.2015.10.005 DOI
  Khalif I, Quigley E, Konovitch E, Maximova I. Alterations in the colonic flora and intestinal permeability and evidence of immune activation in chronic constipation. Dig Liver Dis. 2005;37(11):838-849. doi:10.1016/j.dld.2005.06.008 DOI
  Tang WHW, Kitai T, Hazen SL. 心血管の健康と疾患における腸内細菌叢。Circ Res. 2017;120(7):1183-1196. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.309715 DOI
  Ojetti V, Petruzziello C, Migneco A, Gnarra M, Gasbarrini A, Franceschi F. 機能性便秘患者におけるメタン生成に対するラクトバチルス・ロイテリ（DSM 17938）の効果： A retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(7):1702-1708. pmid:28429333 pubmed
  フーパーLV. 腸内常在菌の宿主-微生物関係の分子解析。Science. 2001;291(5505):881-884. doi:10.1126/science.291.5505.881 DOI
  Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. 便の一貫性は、腸内細菌叢の豊富さと組成、腸内細菌型および細菌増殖率と強く関連している。Gut. 2016;65(1):57-62. doi:10.1136/gutjnl-2015-309618 DOI
  Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. ヒト腸内細菌叢は年齢や地理的な違いを超えて見られている。Nature. 2012;486(7402):222-227. doi:10.1038/nature11053 DOI
  Zoppi G, Cinquetti M, Luciano A, Benini A, Muner A, Minelli EB. 慢性機能性便秘における腸内生態系。2007;87(8):836-841。doi:10.1111/j.1651-2227.1998.tb01547.x DOI
  機能性便秘患者における便内細菌叢の変化と短期VSL#3プロバイオティクス治療の有効性。J Neurogastroenterol Motil. 2015;21(1):111-120. doi:10.5056/jnm14048 DOI
  日本における3～8歳児の機能性便秘の有病率と食習慣との関係。Gastroenterol Res Pract. 2018;2018:3108021. doi:10.1155/2018/3108021 DOI
  De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. 2010;107(33):14691-14696. doi:10.1073/pnas.1005963107 DOI
  ベルナルMJ、ペリアゴMJ、マルティネスR、他。異なる炭水化物プロファイルの乳児用シリアルが大腸機能に及ぼす影響： 生後6ヶ月から12ヶ月の乳児を対象とした無作為二重盲検臨床試験。パイロット試験。2013;172(11):1535-1542. doi:10.1007/s00431-013-2079-3 DOI
  サウスウェルBR. 小児便秘の治療： システマティックレビューとメタアナリシスの統合。Exp Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;14(3):163-174. doi:10.1080/17474124.2020.1733974 DOI
  ピッコリ・デ・メロP、アイファーDA、ダニエル・デ・メロE.小児便秘治療における繊維の使用： メタアナリシスとシステマティックレビュー。J Pediatr (Rio J). 2018;94(5):460-470. doi:10.1016/j.jped.2017.10.014 DOI
  Crowley E, Williams L, Roberts T, Dunstan R, Jones P. 牛乳は便秘を引き起こすか？クロスオーバー食事試験。栄養素。2013;5(1):253-266. doi:10.3390/nu5010253 DOI
  Kocaay P, Egritas O, Dalgic B. Normal defecation pattern, frequency of constipation and factors related to constipation in Turkish children 0-6 years old. Turk J Gastroenterol. 2011;22(4):369-375. doi:10.4318/tjg.2011.0238 DOI
  Feng BW, Fu SM, Zhang QS, et al. 乳幼児におけるRome IV標準に基づく機能性消化管疾患の診断における牛乳タンパク質アレルギーの影響[中国語]。Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2018;20(1):56–59. doi:10.7499/j.issn.1008-8830.2018.01.012 DOI
  Iacono G, Cavataio F, Montalto G, et al. 牛乳不耐症と小児の慢性便秘。N Engl J Med. 1998;339(16):1100-1104. doi:10.1056/NEJM199810153391602 DOI
  Daher S, Tahan S, Sole D, et al. 牛乳タンパク質不耐症と小児の慢性便秘。小児アレルギー免疫学。2001;12(6):339-342. doi:10.1034/j.1399-3038.2001.0o057.x DOI
  Simeone D, Miele E, Boccia G, Marino A, Troncone R, Staiano A. 慢性便秘症児におけるアトピーの有病率。Arch Dis Childhood. 2008;93(12):1044-1047. doi:10.1136/adc.2007.133512 DOI
  Taba Taba Vakili S, Nezami BG, Shetty A, Chetty VK, Srinivasan S. 高食事飽和脂肪摂取およびコントロールされていない糖尿病と便秘との関連： 国民健康栄養調査からのエビデンス。Neurogastroenterol Motil. 2015;27(10):1389-1397. doi:10.1111/nmo.12630 DOI
  Nezami BG, Mwangi SM, Lee JE, et al. MicroRNA 375は、パルミチン酸誘導性腸神経細胞障害および高脂肪食誘導性腸管通過遅延をマウスで媒介する。Gastroenterology. 2014;146(2):473-483.e3. doi:10.1053/j.gastro.2013.10.053 DOI
  Mushref MA, Srinivasan S. Effect of high fat-diet and obesity on gastrointestinal motility. Ann Transl Med. 2013;1(2):14. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2012.11.01 DOI
  セイグAI、コバサM、リッターRC。オレイン酸およびグルコースの腸内注入は、ラットにおいて異なる腸管ニューロンを活性化する。Autonom Neurosci. 2004;115(1-2):54-63. doi:10.1016/j.autneu.2004.08.006 DOI
  De Schryver AM, Keulemans YC, Peters HP, et al. 慢性便秘を訴える中年患者の排便パターンに対する定期的な身体活動の効果。Scand J Gastroenterol. 2005;40(4):422-429. doi:10.1080/00365520510011641 DOI
  Mugie SM, Benninga MA, Di Lorenzo C. 小児および成人における便秘の疫学： 系統的レビュー。Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(1):3-18. doi:10.1016/j.bpg.2010.12.010 DOI
  Chan MF, Dowsett M, Folkerd E, et al. 閉経後女性における通常の身体活動と内因性性ホルモン： European Prospective Investigation into Cancer - Norfolk Population Study。Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent. 2007;16(5):900-905. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0745 DOI
  Driessen LM, Jong JCK, Wijtzes A, et al. 就学前の身体活動と機能性便秘： ジェネレーションR研究。2013;57(6):768-774。doi:10.1097/MPG.0b013e3182a313fc DOI
  朝倉健一、正安聡、佐々木聡。日本の就学前児童における食事摂取量、身体活動、時間管理は便秘と関連している。Asia Pac J Clin Nutr. 2017;26(1):118-129. doi:10.6133/apjcn.112015.02 DOI
  Olaru C, Diaconescu S, Trandafir L, et al. ルーマニアの小児集団サンプルで同定された慢性機能性便秘のいくつかの危険因子。Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:3989721. doi:10.1155/2016/3989721 DOI
  Chien LY, Liou YM, Chang P. 台湾の青少年における低排便回数： 食事摂取、身体活動、座りがちな行動との関連。J Paediatr Child Health. 2011;47(6):381-386. doi:10.1111/j.1440-1754.2010.01990.x DOI
  ラクトバチルス・カゼイ シロタ株を含む発酵乳製品の習慣的摂取と毎日の適度な運動習慣が高齢者の腸の健康に及ぼす独立的・相互的影響。Front Microbiol. 2019;10:1477. doi:10.3389/fmicb.2019.01477 DOI
  Šket R, Treichel N, Debevec T, et al. 低酸素と運動不足に関連する生理的変化（便秘、炎症）は、腸内代謝産物および酪酸産生微生物群集のレベルでは反映されない： PlanHab研究。Front Physiol. 2017;8:250. doi:10.3389/fphys.2017.00250 DOI
  ©ヴロツワフ医科大学