過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物叢移植： システマティックレビューとメタアナリシス
World J Gastroenterol. 2023年5月28日; 29(20): 3185-3202
2023年5月28日オンライン公開 doi: 10.3748/wjg.v29.i20.3185
過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物叢移植： システマティックレビューとメタアナリシス
https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v29/i20/3185.htm
Sofie Ingdam Halkjær, Bobby Lo, Frederik Cold, Alice Højer Christensen, Savanne Holster, Julia König, Robert Jan Brummer, Olga C Aroniadis, Perttu Lahtinen, Tom Holvoet, Lise Lotte Gluud, Andreas Munk Petersen
Sofie Ingdam Halkjær, Bobby Lo, Frederik Cold, Lise Lotte Gluud, Andreas Munk Petersen, Copenhagen University Hospital Hvidovre, Hvidovre 2650, Denmark, Gastro Unit, Medical Division
Sofie Ingdam Halkjær, Bobby Lo, Frederik Cold, Andreas Munk Petersen, Copenhagen IBD Center, Copenhagen University Hospital Hvidovre, Hvidovre 2650, Denmark
Alice Højer Christensen, Aleris-Hamlet Hospitals Copenhagen, Søborg 2860, Denmark 消化器内科.
Savanne Holster, Julia König, Robert Jan Brummer, 栄養-腸-脳相互作用研究センター、医学部および健康学部、オレブロ大学、オレブロ70362、スウェーデン
Olga C Aroniadis, Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, Renaissance School of Medicine, Stony Brook University Hospital, New York, NY 11794-8434、United States
Perttu Lahtinen, Department of Internal Medicine, Päijät-Häme Central Hospital, Lahti 15850, Finland
Perttu Lahtinen ヘルシンキ大学医学部、ヘルシンキ 00014、フィンランド
Tom Holvoet、ゲント大学病院、消化器科、ゲント9000、ベルギー
Lise Lotte Gluud, Andreas Munk Petersen, Department of Clinical Medicine, University of Copenhagen, Copenhagen 2200, Denmark
Andreas Munk Petersen, Department of Clinical Microbiology, Copenhagen University Hospital Hvidovre, Hvidovre 2650, Denmark
ORCID番号 Sofie Ingdam Halkjær (0000-0001-7518-4252); Bobby Lo (0000-0002-0252-9341); Julia König (0000-0003-0466-1861); Robert Jan Brummer (0000-0002-0362-0008)； Perttu Lahtinen (0000-0001-6430-4642); Tom Holvoet (0000-0002-4540-4012); Lise Lotte Gluud (0000-0002-9462-4468); Andreas Munk Petersen (0000-0003-0531-0553).
著者の貢献 Halkjær SI、Gluud LL、Petersen AMがレビューを構想し、Halkjær SI、Lo B、Cold F、Højer Christensen A、Gluud LL、Petersen AMがレビューのプロトコルを書き、Halkjær SIとLo Bがレビュー用の研究を検索し選択し、Halkjær SI、Lo B、Holster S、König J、Brumer RJ、Aroniadis OC、Holoet T、Lahtinen Pはレビュー用にデータを収集しました； Lo B、Cold F、Gluud LLは使用した研究のバイアスリスクを評価し、Halkjær SI、Lo B、Gluud LL、Petersen AMはエビデンスの確実性を評価し、Halkjær SIとLo Bはデータを解釈した； Halkjær SIとLo Bがレビューを執筆し、Halkjær SI、Lo B、Cold F、Højer Christensen A、Petersen AM、Holster S、König J、Brumer RJ、Aroniadis OC、Holvoet T、Lahtinen P、Gluud LLがレビューに対してコメントした。すべての著者が最終原稿を読み、承認した。いずれの著者も、自ら実施した試験からデータを抽出したり、バイアスのリスクを評価したりはしていない。
利益相反の声明 本論文に関連する利益相反を報告する著者はいない。
PRISMA 2009 チェックリストの記載： 著者らはPRISMA 2009チェックリストを読み、原稿はPRISMA 2009チェックリストに従って作成・修正された。
オープンアクセス 本論文は、社内エディターによって選択され、外部査読者によって完全に査読されたオープンアクセス論文である。クリエイティブ・コモンズ 表示 非商用 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されており、原著作物が適切に引用され、使用が非商用であることを条件に、他の人がこの作品を非商用的に配布、リミックス、適応、構築し、その派生作品を異なる条件でライセンスすることが許可されています。参照： https://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
コレスポンディング・アウター Sofie Ingdam Halkjær, MSc, PhD, Senior Researcher, Gastro Unit, Medical Division, Copenhagen University Hospital Hvidovre, Kettegård Alle 30, Hvidovre 2650, Denmark. sofie.ingdam.halkjaer@regionh.dk
受信しました： 2023年2月22日
査読開始 2023年2月22日
最初の決定 2023年3月18日
改訂版 2023年4月6日
受理される： 2023年4月18日
論文掲載 2023年4月18日
オンライン公開 2023年5月28日
概要
背景
過敏性腸症候群（IBS）は、先進国で最も普及している消化器疾患であり、患者のQOLを低下させ、労働能力を妨げ、医療費を増加させている。IBSでは腸内細菌叢の構成が異常であることが、「腸内細菌異常症」とも呼ばれ、多くの試験で証明されています。便微生物叢移植（FMT）は、IBSの治療法として提案されている。
目的
IBSの治療におけるFMTの有効性と安全性を評価すること。
方法
IBSの治療において、プラセボ（自家FMTを含む）と比較したFMTの有効性を検討する無作為化対照試験（RCT）について、2022年10月24日までにCochrane Central、MEDLINE、EMBASEおよびWeb of Scienceを検索した。主要アウトカムは、検証済みのグローバルIBS症状スコアを用いて測定された症状の改善患者数であった。副次的アウトカムは、QOLスコアの変化、非重篤な有害事象、重篤な有害事象であった。リスク比（RR）とそれに対応する95％CIは、二項対立のアウトカムについて、平均差（MD）と連続アウトカムについては95％CIを算出した。試験の質を評価するために、Cochrane risk of bias toolを使用した。GRADE基準は、エビデンスの全体的な質を評価するために使用された。
結果
8件のRCT（484名）がレビューに含まれた。FMTは、プラセボと比較して、治療後3ヶ月のIBS症状に有意な利益をもたらさなかった（RR 1.19, 95%CI: 0.68-2.10 ）。有害事象はFMT群97名、プラセボ群45名で報告された（RR 1.17、95%CI: 0.63-2.15）。重篤な有害事象はFMT群で1件、プラセボ群で2件発生した（RR 0.42、95%CI: 0.07-2.60）。内視鏡によるFMTの投与は症状の有意な改善をもたらしたが、カプセルはそうではなかった。FMTはIBS患者のQOLを改善せず、むしろ有意ではないが低下させたように見えた（MD -6.30, 95%CI: -13.39-0.79 ）。エビデンスの全体的な質は、中・高度の矛盾、研究の患者数が少ないこと、不正確であることから、低いとされた。
結論
IBSに対するFMTの使用を支持または否定する十分なエビデンスが見つかりました。より大規模な臨床試験が必要である。
Key Words 便微生物移植、過敏性腸症候群、メタアナリシス、システマティックレビュー、便微生物移植（FMT）、便微生物移植（FMT）、過敏性腸症候群（IBS）、メタアナリシス、システマティックレビュー
コアヒント この系統的レビューとメタアナリシスでは、臨床試験以外の過敏性腸症候群（IBS）患者に対する糞便微生物叢移植（FMT）の使用を支持する根拠は見つからなかった。FMTを内視鏡検査（大腸内視鏡検査または胃カメラ検査）で実施した場合の有益な効果の可能性を報告しています。IBS患者において、FMTは投与経路にかかわらず、プラセボと比較して安全であると思われる。IBSにおけるFMTの効果を明らかにするためには、さらなる無作為化臨床試験が必要である。
引用者注 Halkjær SI, Lo B, Cold F, Højer Christensen A, Holster S, König J, Brummer RJ, Aroniadis OC, Lahtinen P, Holvoet T, Gluud LL, Petersen AM. 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物移植： システマティックレビューとメタアナリシス。World J Gastroenterol 2023; 29(20): 3185-3202.
URL: https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v29/i20/3185.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v29.i20.3185
はじめに
過敏性腸症候群（IBS）は、先進国で最も普及している消化器疾患であり、成人人口の約11％が罹患しています[1]。この疾患は、患者のQOLを低下させ、労働能力を妨げ、医療費を増大させる[2,3]。IBSの診断は、ローマ基準を用いて評価された、腹痛と腸の習慣の変化を含む症状と、器質的または構造的な原因がないことに基づいて行われます[4]。基準は時代とともに変化しており、最新の基準はRome IV基準である[5]。IBSは、下痢優位型、便秘優位型、混合型、分類不能型に下位分類される[5]。ほとんどの患者において、IBSは慢性的であり、症状は時間の経過とともに変動している。
IBSの根底にある発症メカニズムは、多かれ少なかれ不明なままである。遺伝[6,7]、食習慣[8]、感染後の状態[9]、心理的メカニズム[10]の関与が疑われています。近年、IBSにおける腸内細菌叢組成の異常が証明された試験が増加している[11-14]が、すべての試験がこの異常を報告しているわけではなく、その記述は試験によって異なる[15]。IBSの微生物病態生理は依然として不明である。
IBSの治療には課題があります。この症候群はおそらく疾患メカニズムの不均一性を表しており、効果的な治療戦略の開発を困難にしています[16]。IBSにおける腸内環境の異常の原因を理解することは極めて重要である[17]。プロバイオティクスやプレバイオティクスがIBSの症状を軽減することを示す試験もあります[18,19]。糞便微生物叢移植（FMT）は、IBSの有効な治療介入となりうる[16,20]。
FMTは、健康なドナーから患者へ便を移植することである[21]。FMTは、はるか昔の4世紀の中国で報告されています[22]。現代では、最初に発表されたFMT治療は1958年のもので、偽膜性大腸炎の患者4人に使用し、成功を収めました[23]。偽膜性大腸炎は、現在ではClostridioides difficile感染（CDI）が原因であることが知られています。その後のプラセボ対照試験に基づき、FMTは現在、再発性CDIの治療として日常臨床で受け入れられている[24]。さらに、FMTは、メタボリックシンドローム、炎症性腸疾患、肝性脳症、多発性硬化症など、他のさまざまな疾患の治療オプションとして研究されている[25]。FMTの最も有望な結果は、再発性CDIの治療を除けば、炎症性腸疾患の治療である[26-28]。
FMTのドナーは、健康な親族または匿名のドナーとすることができます。後者の利点は、微生物相の多様性が高いドナーを選択できること、スクリーニングされたドナーの便を冷凍庫に保管し、複数の患者に利用できることである[29]。欧州のコンセンサスレポートでは、腸内細菌異常症との関連が推定される疾患に関する詳細な情報に基づいてドナーを選択し、感染症の移行を避けるために糞便および血液サンプルの厳格な検査を行うことが推奨されています[30]。
FMTは、上部または下部内視鏡による処置、胃・十二指腸または直腸チューブによる処置など、いくつかの方法で実施することができる[31]。さらに、カプセルは小腸で便を放出することができ、CDI[32-34]の治療にうまく使用されている。再発性CDIの治療では、下部内視鏡で行われる治療を繰り返すことで最も高い治癒率が報告されている[35]。FMTは高い効果が証明されており、患者はこの治療を受けることに前向きである[36]。
IBSにおける微生物叢の変化は、疾患の原因である可能性もあれば、IBSによって変化した腸の分泌や運動の結果である可能性もあり、IBSの微生物病態生理は明確に理解されていない[37]。一般的な仮説は、FMTがIBSに関連するディスバイオシスを修正し[38,39]、症状の逆転または改善につながる可能性があるというものです。IBSの腸内細菌異常症は、健康な人の微生物叢と比較して、微生物叢の細菌の多様性が低く、特定の細菌の割合が異常であることを特徴とする[37,40]。IBSや他の患者群では、FMTによって細菌の多様性が高まり[41,42]、治療後1年までドナーおよびレシピエントの微生物叢菌株が共存している[43-45]ことが確認されている。しかし、これは新しく発展途上の研究分野であり、ドナーの便には細菌以外の多くのものが含まれているため、FMTが微生物叢に及ぼす長期的な影響についてはほとんど不明なままである。
腸内細菌異常とIBSの関連性を示す証拠は増えている[46,47]。様々な方法によるFMTの実施は、以前のレビュー[48]でまとめられたように、発表された症例報告や抄録に記載されている。IBSに特化したFMTの効果を調べた小規模な試験も多数あり[49-57]、異なる投与方法を用いたいくつかの無作為化比較試験（RCT）が発表されているが、結果はまちまちである[43,44,58-63]。FMTの効果は、信頼できるアウトカム指標がなく、プラセボ反応率が高いため、評価が困難な場合がある[64]。IBS患者におけるFMTの短期および長期の安全性は、現在のところ不明である。
本システマティックレビューの目的は、IBS患者の治療におけるFMT対プラセボ（自己FMT、すなわち参加者自身の糞便材料を含む）の利益と害を検討することであった。
材料と方法
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[65]の勧告に従って、システマティックレビューとメタアナリシスを実施した。システマティックレビューはプロトコルとして事前に登録した[66]。
IBSの治療においてFMTとプラセボを比較したRCTを、出版状況や出版言語に関係なく対象とした。クロスオーバー試験については、最初の介入のデータのみを使用した。多群間試験については、レビューに関連する介入群のデータのみを使用した。準ランダムデザインおよびクラスターRCTを用いた試験は除外した。混合疾患患者を対象とした試験も除外した。
参加者が医師によってIBSと診断された場合、またはRome IIIまたはIV基準[67]のような、症状に基づく診断基準に従って診断された場合、試験を対象とした（補足表1）。また、FMT後に1週間以上の経過観察が行われた試験のみを対象とした。参加者は、性別や年齢に関係なく対象とした。
FMTは標準化された手順がないため、異なる方法と頻度で実施される可能性がある。したがって、使用する糞便の量、糞便の形態（新鮮か冷凍か）、投与経路、治療頻度（単回注入か複数回注入か）、ドナーの選択（親族か否か）の点で、FMTの手順に関係なく試験を対象とした。ドナーの全腸内細菌叢を使用した試験のみを対象とした。プラセボを使用した試験、またはプラセボとして自家FMTを使用した試験も対象とした。選択的な微生物コミュニティを使用した試験は除外した。
主要アウトカム
主要アウトカムは、各試験の主催者が定義した、有効なグローバルIBS症状スコア（例：IBS重症度スコアリングシステム）によって測定される、症状の改善（患者報告）を経験している患者の割合とした。
副次的アウトカム
副次的アウトカムは、有効なQOL評価（例えば、IBS-specific quality-of-life（IBS-QoL））で測定したQOLの変化、国際整合性会議-適正臨床基準に従って非重症有害事象および重症有害事象が発生した患者の割合、有害事象による脱落である。アウトカムは3カ月後と6カ月後に測定された。
文献検索
Cochrane Central、MEDLINE、EMBASE、Web of Scienceを検索した。検索には言語や出版日の制限は適用しなかった。詳細な検索戦略は、補足表2に記載した。
各データベースの開始時点から2022年10月24日まで、以下の情報源を検索し、出版言語の制限をかけなかった（補足表2）： Cochrane Central（Ovid Evidence-Based Medicine Reviews Database経由で、開始時から）、MEDLINE（Ovid経由で1946年から）、およびEMBASE（Ovid経由で1974年から）。
また、ClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov/）およびWorld Health Organisation International Clinical Trials Registry Platform（https://trialsearch.who.int/）で進行中の試験も検索した。
さらに、特定されたすべての試験の参考文献リストに目を通し、関連する試験を追加で探した。また、必要に応じて、発表済みおよび進行中の試験の筆頭著者に連絡を取り、最近のデータや追加データを依頼した。
データ収集と解析
独立した2人の著者が試験の選択を行った（BL、SIH）。意見の相違は、第3著者（AMP）を用いて合意により解決した。検索結果は、まずタイトルと抄録でスクリーニングし、関連性がないと判断した場合は除外し、残りの結果は全文でスクリーニングした。データは、2人の研究者（BL、SIH）が独立して抽出した。矛盾があれば、第3著者（LLG）のコンセンサスによって解決された。データが入手できない場合は、対応する著者に電子メールで連絡することを試みた。
データ抽出プロトコルは、Cochrane Consumers and Communication Review Group の data and results template に基づいて作成し、それに従って改良した[68]。各試験から以下の情報を抽出した： (1) 著者、発表年、試験デザイン、試験地（国） (2) 試験終了時のIBS採点システムによる症状の変化の平均値または中央値（SDまたはIQR） (3) IBS QOL採点システムによるQOLの変化の平均値または中央値（SDまたはIQR）； (4) 治療内容（投与経路、混合ドナーまたは単一ドナー、新鮮移植または凍結移植を含む）、 (5) 報告された非重症有害事象および重篤有害事象、および (6) 有害事象による脱落。
試験におけるバイアスのリスクの評価
偏りのリスクは、コクラン偏りリスクツール[69]を用いて2名の研究者（BL、FC）が独立して評価し、以下の7つのドメイン：ランダムシーケンス生成、配分隠蔽、参加者と担当者の盲検、結果評価の盲検、不完全な結果データ、選択的報告、その他の偏りの原因（補足表3）により評価された。
各領域のバイアスリスクは、「高」、「不明」、「低」のいずれかに評価された。すべてのバイアス領域がバイアスリスクが低いと分類された場合は、試験全体のバイアスリスクを低とし、1つ以上のバイアス領域がバイアスリスクが不明確または高いと分類された場合は、全体のリスクを高とした。不一致があった場合は、第3著者（LLG）を用いてコンセンサスで解決した。
データ統合
介入効果に関する固定効果推定値とランダム効果推定値を比較した。推定値が同程度であった場合、小規模研究の影響は介入効果推定値に最小限の影響を与えたと仮定した。ランダム効果推定値がより大きな統計的効果を示した場合、小規模な試験で介入がより効果的であったと結論づけることが妥当かどうかを再評価した。大規模な試験の方が方法論的に厳密に実施されているように見える場合、または実際の介入の使用により典型的な状況で実施されている場合は、大規模な試験からのメタアナリシスの結果のみを報告した。
予想される臨床的異質性に基づき、いくつかの解析で最低でも中程度の異質性（I2 > 30%）が示されると予想された。ランダム効果モデルでは、異質性が高くなるにつれて精度が低下し、信頼区間が広がっていく。したがって、ランダム効果モデルが介入効果の最も保守的な（したがって、より正確な）推定値を提供すると予想された。そのため、ランダム効果モデルのメタアナリシスに基づいて、解析結果を報告することを計画した。
サブグループ解析と感度解析
新鮮なFMTと冷凍FMT、FMTの量、投与経路（上部消化管（カプセル型、経鼻胃管、経十二指腸管、胃管など）と大腸（直腸など））、ドナーの種類（単一と混合）、投与回数（単一と複数）、IBSサブタイプ（下痢優位、便秘優位、混合タイプ）など多くのサブグループ分析を実施した。
統計解析
介入、患者群、アウトカムが十分に類似している場合、Review Manager version 5.4.1を用いて、個々の試験のデータを組み合わせてメタ分析を行った。リスク比（RR）は、2値化されたアウトカムについて95％CIとともに算出した。連続的なアウトカムについては、すべての研究が同じ尺度でアウトカムを報告している場合は平均差（MD）を、異なる尺度でアウトカムを報告している場合は標準化MDと95%CIを算出した。無作為化されたすべての参加者と、アウトカムデータが欠落しているすべての参加者についてデータを抽出した。欠測データについては、著者から報告された脱落者や脱落の理由を含めて説明した。
異質性は、フォレストプロットの系統的な検討により評価し、I2値の算出により定量化した。異質性のレベルの分類は、後続の閾値を使用して確立された： 0%～40%（重要でない）、40%～60%（中程度）、60%～80%（相当）、80%以上（相当）。さらに、カイ二乗検定のP値も評価に含めた[66]。
プロトコルで報告されたアウトカムは、公表された試験報告と比較された。また、無作為化臨床試験が10件以上ある直接メタアナリシスについては、回帰分析およびペアワイズメタアナリシスによるファネルプロットの目視により、報告バイアスを評価した。
エビデンスの確実性の評価
エビデンスの全体的な確実性を評価するためにGRADEアプローチを使用し、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[65]の勧告に従った。エビデンスの確実性を「高」、「中」、「低」、「超低」に分類した。
高い確実性： 真の効果が効果の推定値に近いと非常に確信できる。
中程度の確実性： 真の効果は効果の推定値に近いと思われるが、大きく異なる可能性もある。
確信度が低い： 真の効果は効果の推定値とは大幅に異なる可能性があるため、効果の推定値に対する信頼性は低い。
非常に低い確信度： 効果の推定値に対する信頼性は非常に低く、真の効果は効果の推定値と大幅に異なる可能性がある。
結果
試験の選択
2022年10月24日に実施された検索で2067件の記録が特定され、コンピュータプログラムCovidence（https://www.covidence.org/）にスクリーニングのためにインポートされた。これらのレコードのうち、840件は重複として削除された。残りの1227件のタイトルと抄録をスクリーニングした。1160件の報告を関連性がないとして除外した。合計で67件がフルテキストレビューの基準を満たした。
全文を読んだ後、45件は適格性基準を満たさないため除外した。8つの異なる試験から得られた残りの22のテキストをシステマティックレビューに含めました（図1）[43,44,58-63]。
図1 文献検索のPRISMAフロー図。
補足表2には、各電子データベースで使用された検索用語の完全なセットを記載した。
試験の概要は表1にあり、その全容は補足表4に記載されている。
表1 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物移植の無作為化対照試験の特徴。
参考文献
試験デザイン
国名
サンプルサイズ
IBSのサブタイプ
組み入れ基準
投与頻度と投与経路
FMT含有量
プラセボ含有量
前処置
ドナーの数
Aroniadis et al[59], 2019 RCT, クロスオーバー 米国 48 (25 FMT vs 23 placebo) IBS-D 中等度から重度のIBS症状（IBS-SSS > 175） 25カプセル内服3d×25冷凍カプセル（0.38gドナー便/カプセル）（Openbiome） 非毒性の茶色顔料 PPI 3日間 患者1人に対してドナー1人（4種類のドナー）。
El-Salhy et al[60], 2020 RCT, 3 parallel groups ノルウェー 164 (54/30 gram FMT, 55/60 gram FMT, 55 placebo) All subtypes Moderate-to-severe IBS symptoms (IBS-SSS > 175) 胃カメラによる十二指腸遠位部までの単回治療 1回 30 g または 60 gram の冷凍糞便の滅菌生理食塩水を用いた自己糞便 None One donor
Halkjær et al[43], 2018 RCT, 2 parallel groups Denmark 51 (25 FMT, 26 placebo) All subtypes Moderate-to-severe IBS symptoms (IBS-SSS > 175) 12 d of 25 oral capsules 25 FMT capsules (one day dose containing approximately 12 g frozen faecal material) Saline, glycerol and food colouring E150 Bowel cleansing Donor mix from four donor
Holster et al[61], 2019 RCT, 2 parallel groups Sweden 16 (8 FMT, 8 placebo) All subtype IBS with small amounts of butyrate-producing bacteria 盲腸への大腸内視鏡による単回治療 30 g frozen stool in sterile saline and glycerol Autologous feces Bowel cleansing and 4 mg Loperamide Two donors (3 patients received stool from donor 1, the remaining 5 from donor 2)
HOLVOET et al[44], 2021 RCT, 2 parallel groups Belgium 62 (43 FMT, 19 placebo) IBS-D and IBS-M 少なくとも3種類のIBS治療が無効な難治性IBS 鼻空腸投与による単独治療 生便を生理食塩水に混合 自家便による腸内洗浄 2名のドナーによる投与
Johnsen et al[62], 2018 RCT, 3 parallel groups Norway 83 (26 fresh FMT, 29 frozen FMT, 28 placebo) IBS-D and IBS-M Moderate-to-severe IBS symptoms (IBS-SSS > 175) Colonoscopy経由で盲腸に投与される単一治療 50-80 g fresh or frozen feces mixed with saline and glycerol Autologous Feces Bowel cleansing and 8 mg Loperamid Donor mix from 2 donors
Lahtinen et al[58], 2020 RCT, 2 parallel groups Finland 51 (25 FMT, 26 placebo) IBS-D, IBS-M, IBS-U 従来治療を受けても症状が改善しない患者 1回の治療で大腸内視鏡により盲腸に投与 30 g frozen suspension Autologous feces Bowel cleansing One donor
Singh et al[63], 2022 RCT, 4 parallel groups 米国 23 (11 FMT, 12 placebo) IBS-D IBS-SSS > 150 or > 175 19カプセルによる単剤治療 カプセルには 0.75 冷凍糞便濾過液を含む） (Openbiome) グリセロールに茶色の着色剤 腸内洗浄 6ドナー（混合ドナーの場合は不明）
FMT: Fecal microbiota transplantation; IBS： 過敏性腸症候群；IBS-C： 便秘優位の過敏性腸症候群；IBS-D：下痢優位の過敏性腸症候群；IBS-M：混合型過敏性腸症候群；IBS-U．分類不能の過敏性腸症候群；RCT：無作為化比較試験；PPI： プロトンポンプ阻害薬。
試験デザインおよび設定
2018年から2022年の間に発表された8つの試験を対象とした[43,44,58-63]。これらは、単施設試験[44,60-63]または多施設試験[43,58,59]で、ベルギー[44]、デンマーク[43]、フィンランド[58]、ノルウェー[60,62]、スウェーデン[61]、米国で実施されていた[59,63]。
試験の参加者はすべて、医師によって、認められた症状に基づく診断基準（例えば、ローマ基準）[5]に従って、IBSと診断された。Lahtinenら[58]の試験の参加者は消化器科医によって診断され、Aroniadisら[59]、Halkjærら[43]、Holsterら[61]、Holvoetら[44]、Johnsenら[62]、Singhら[63]はすべてRome III基準を使用し、El-Salhyら[60]はRome IV基準を使っています。
4つの試験では、IBS重症度評価システム（IBS-SSS）のスコアが175以上であることを示す、中等度から重度のIBS症状を持つ参加者が含まれていた[43,59,60,62]。Singhら[63]の論文では、IBS-SSSのスコアが150点なのか175点以上なのかが言及されているため、我々は不明である。残りの3つの試験は、他の基準を用いていた： Holsterら[61]は糞便中の酪酸産生菌が少量の参加者のみを対象とし、Holvoetら[44]は従来のIBS治療が少なくとも3回失敗した難治性のIBS参加者を、Lahtinenら[58]は従来の治療を受けても症状が残っている参加者を対象としました。
これらの試験は、調査したIBSのサブタイプに違いがあった。El-Salhyら[60]、Halkjærら[43]、Holsterら[61]が行った試験では、すべての亜型が含まれていた。Aroniadisら[59]とSinghら[63]は、下痢優位の参加者のみを対象とした。Holvoetら[44]とJohnsenら[62]は、下痢優位の参加者または混合参加者を含んでいた。Lahtinenら[58]は、下痢優勢、混合、またはサブタイトルのない参加者を対象とした。
介入の特徴
8つの試験はすべて、FMTに健康なドナーの糞便を使用した。補足表5には、ドナーの包含・除外基準を記載している。
投与経路は各試験で異なっていた。3試験は大腸内視鏡[58,61,62]、1試験は胃カメラ[60]、1試験は鼻空腸ルート[44]、3試験は経口カプセル[43,59,63]を使用した。
投与頻度は試験ごとに異なっていた。El Salhyら[60]、Holsterら[61]、Holvoetら[44]、Johnsenら[62]、Lahtinenら[58]、Singhら[63]はFMTを1回だけ投与している。Aroniadisら[59]は3日連続で合計3回投与した。Halkjærら[43]は、12日間連続で合計12回投与している。
FMTの投与量は、El-Salhyら[60]試験の約100mLからHolvoetら[44]試験の300mLまでであった。糞便量は30g[58,61]から50-80g[62]と様々であった。カプセル試験では、約28.5gの最小加工糞便[59]、14.25冷凍糞便濾過液[63]、約600gの糞便から得られた糞便[43]が使用されました。Holvoetら[44]は新鮮なFMT移植を、Johnsenら[62]は新鮮なFMT移植と冷凍FMT移植の両方を使用し、残りの試験は冷凍FMT移植を使用した[43,58-61,63]。
2つの試験では、すべてのFMT治療に単一のドナーが使用された[58,60]。Holsterら[61]、Holvoetら[44]、Johnsenら[62]は、2人のドナーを使用した。Aroniadisら[59]は4人のドナーを使用し、各参加者が1人のドナーからFMTを受けた。Singhら[63]は、6人のドナーを使用し、各参加者は1人のドナーからFMTを受けた。Halkjærら[43]は、4人のドナーからのFMTドナーミックスを使用した。
6つの試験では、移植前に腸管洗浄が行われた[43,44,58,61-63]。2つの試験では、移植を維持するために内視鏡検査前にロペラミドを使用した[61,62]。1つの試験では、移植前の3日間にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を使用した[59]。
5つの試験では、比較群にプラセボの代わりに自家糞便を用いた[44,58,60-62]。カプセル試験では、Aroniadisら[59]とSinghら[63]が無毒の褐色色素を用いたプラセボカプセルを用い、Halkjærら[43]が生理食塩水、グリセロール、食品着色料E150からなるプラセボカプセルを用いています。
研究におけるバイアスのリスク
バイアスリスク評価の概要を図2に、個々の試験のバイアス評価を補足表4に報告する。
図2 レビューされた試験のバイアスリスク評価。
全体として、検討された7つの次元のいずれにおいても、バイアスのリスクが高い試験はなかった。しかし、8つの試験のうち5つ[44,58,60,62,63]は、結果の盲検化について不明瞭なバイアスがあり、8つの試験のうち4つ[43,58,60,61]は、不完全なデータの取り扱いをどう報告したかについて同様に不明瞭なバイアスがあった。いずれの場合も、この不明確なバイアスは主に情報不足によるものであった。
介入の効果
IBSの治療におけるFMTとプラセボの比較について、所見の要約を表2に示す。本レビューは8つの試験のみから構成されているため、出版バイアスは評価しなかった。さらに、固定効果モデルの一部が有意であったにもかかわらず、ランダム効果モデルの結果を報告することにしたのは、より方法論的に厳密な大規模試験が見つからなかったからである。固定効果モデルの結果が有意であったのは、各解析で利用可能な試験数が少なく、異質性が高かったためである可能性が高い。
表2 過敏性腸症候群の治療で便微生物移植をプラセボと比較した結果をまとめたもの。
アウトカムとタイムフレーム 予期される絶対効果
相対的効果（95%CI）
参加者数（試験）
エビデンスの信頼性（GRADE）
コメント
プラセボでの効果
FMTとの効果差（95%CI)
3ヵ月後の症状の改善 42人/100人 8人/100人以上（13人以下から46人以上） RR 1.19 (0.68-2.10) 484 (8 RCTs) ++--1 低 検証済みのグローバルIBS症状スコア（例：IBS-SSスケール 0、症状なしから500、症状最大）で測定した症状の改善（各試験で定義） （各試験で定義
6ヵ月後の症状の改善 38人/100人 5人以下/100人（25人以下から52人以上） RR 0.88 (0.33-2.39) 99 (3 RCTs) ++--2 低 有効なグローバルIBS症状スコア（例：IBS-SSSスケール0、症状なしから500、最大症状まで）で測定した症状の改善（各試験で定義）。
試験終了前の有害事象 26件/100 4件/100以上（10件以下から30件以上） RR 1.17 (0.63-2.15) 450 (7 RCTs) ++--3 低 一般的な有害事象は軽度で自己制限的な胃腸症状だった
試験終了前の重篤な有害事象 100人あたり1件 100人あたり1件以下（1件以下から2件以上） RR 0.42 (0.07-2.60) 501 (8 RCTs) ++--4 低 重篤な有害事象は、自殺（プラセボ）、胆嚢炎（プラセボ）、FMT施術後の不快感による入院1件を含む。
試験終了前の有害事象による脱落 100人に1人 100人に1人以下（1人以下から1人以上） RR 0.24 (0.03-2.17) 502 (8 RCTs) ++--5 低 有害事象による脱落は、自殺（プラセボ）、FMT施術後の違和感（プラセボ）1件。
NA NA MD -6.30 (-13.39 to 0.79) 406 (7 RCTs) ++--6 低 QOLの改善：検証済みの尺度IBS-QoL（34項目を合計して平均し、0-100に変換して解釈する）で測定（高スコアはIBS-QoLの改善を意味）。
1かなりの矛盾（I2 = 82%）と不正確さ（267イベント）により、2段階ダウングレードされた。
2中程度の矛盾（I2=51%）と重大な不正確さ（34件）により、2段階格下げとした。
3実質的な矛盾（I2=69%）と不正確さ（142件）により、2段階格下げとした。
4重大な不正確さ（3件）と広い信頼区間により、2段階格下げとなった。
5重大な不正確さ（2件）と広い信頼区間により、2段階格下げとした。
6中程度の矛盾（I2 = 45％）、不均一な方法、参加者数の少なさにより、2段階に格下げされた。
患者または集団 医師の意見または症状に基づく診断基準に従って過敏性腸症候群と診断された参加者。設定： 入院患者および外来患者。介入方法 糞便微生物叢移植。比較対象 プラセボ（または自己の糞便）。FMT：Fecal microbiota transplantation（糞便微生物叢移植）、IBS： 過敏性腸症候群、SSS：症状重症度スコア、QOL： QOL指標、MD：平均差、NA：入手不可、RR：リスク比。
検討されたエビデンスの確実性についてのGRADE評価は、中高一貫性、患者数の少なさ、不正確さにより低評価となった。
主要評価項目
症状の改善： 484人の参加者からなる8つの無作為化試験で、3ヵ月後にIBS症状が改善するかどうかが検討された。6つの試験では、症状の改善をIBS-SSSが50点以上減少したことと定義し[43,44,59,60,63]、Johnson et al[62] は75点以上減少したことと定義しています。Holsterら[61]は、gastrointestinal symptom rating scale-IBSを用い、30％以上の変化を改善と定義した。FMT参加者の64％（185/290人）が3ヵ月後に症状の改善を経験したのに対し、プラセボ群では42％（82/194人）でした。メタアナリシスでは、FMTとプラセボとの間に有意差は認められなかった（RR 1.19, 95%CI: 0.68-2.10, P = 0.54, I2 = 82%;図3）。
図3 過敏性腸症候群の治療に対する便微生物移植の無作為化比較試験のフォレストプロット：3ヶ月後および6ヶ月後の症状の改善度。FMT：Fecal microbiota transplantation（糞便微生物叢移植）。
3試験（99名）が6ヶ月後の症状の改善について報告しています。FMT参加者の30％（14/47人）は、プラセボ群の38％（20/52人）と比較して、6ヵ月後に症状の改善を認めた（RR 0.88, 95%CI: 0.33-12.39, P = 0.8, I2 = 51%; 図3）。
副次的アウトカム
有害事象： 7試験（450名）において、有害事象を経験した参加者の割合が報告された。FMT群では35％（97/274人）が有害事象を経験したのに対し、プラセボ群では26％（45/176人）だった（RR 1.17, 95%CI: 0.63-2.15, P = 0.62, I2 = 69%; Figure 4）。
図4 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物移植の無作為化比較試験のフォレストプロット： 有害事象 FMT：Fecal microbiota transplantation（糞便微生物叢移植）。
試験で報告された最も頻度の高い有害事象は、消化器系の軽度かつ一過性の症状であった。
重篤な有害事象： 501名の参加者からなる8つの試験すべてから、重篤な有害事象のデータが提供された。重篤な有害事象は、FMT群で1件、プラセボ群で2件報告された。FMT群では0.33％（1/302人）が重篤な有害事象を報告したのに対し、プラセボ群では1％（2/199人）だった（RR 0.42, 95%CI: 0.07-2.60, P = 0.35, I2 = 0%、附図1）。
Holvoetら[44]は、プラセボ群の参加者1名が移植術後10日目に自殺したと報告している。Aroniadisら[59]は、プラセボ群の参加者1名が試験開始20週目に急性胆嚢炎で入院したことを報告した。Johnsenら[62]は、FMT群の参加者1名が、FMT処置後に一過性のめまいと吐き気により入院したと報告している。
有害事象による脱落 有害事象による脱落：8試験（502名）において、有害事象による脱落が報告されており、FMT群では皆無であったが、プラセボ群では2例であった。FMT群では有害事象による脱落は0件（0/302人）であったのに対し、プラセボ群では1％（2/200人）であった（RR 0.24, 95%CI: 0.03-2.17, P = 0.2, I2 = 0%, Supplementary Figure 2）。
Holsterら[61]は、プラセボ群から1名の参加者がFMT手技後に不快感により試験を中止したと報告している。Holvoetら[44]の有害事象による脱落は、プラセボ群で移植術の10日後に発生した自殺であった。
QoL測定
7つの試験、406人の参加者からなる試験で、QoLアウトカムが報告された。FMT治療群とプラセボ治療群の間に有意差はなかったが、プラセボ群にわずかに好ましい効果が見られた（MD -6.30, 95%CI: -13.39 to 0.79, P = 0.08, I2 = 45%；図5）。
図5 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物移植の無作為化比較試験のフォレストプロット： 3カ月後および6カ月後のQOLスコア。
サブグループ解析
新鮮移植と凍結移植、移植量、投与経路、ドナーの種類（単一ドナーと混合ドナー）、投与頻度、IBSのサブタイプなどのサブグループ解析を計画した（補足図3-8、図6）。
図6 過敏性腸症候群の治療に対する便微生物移植の無作為化比較試験のフォレストプロット：3ヶ月後および6ヶ月後の症状の改善（投与経路のサブグループ分析）。FMT：Fecal microbiota transplantation（糞便微生物叢移植）。
全体として、FMTの内視鏡的投与（大腸内視鏡、上部内視鏡）により、3ヵ月後のIBS-SSSが改善することがわかりました（RR 1.56, 95%CI: 1.04-2.34, P = 0.03, I2 = 0%、RR 3.03, 95%CI: 1.92-4.80, P ≤ 0.00001, I2 = 13%、図6）。さらに、FMTを単回大量投与することで、IBS-SSSの改善が大きく、数回の治療で投与量を増やすとプラセボと同等となった（補足図4、6）。その他のサブグループ解析では、いずれもプラセボに対するFMTの効果は示されなかった。
考察
本レビューでは、IBS患者の治療におけるFMT対プラセボまたは自家FMTの利益と害を系統的に検討した。我々の主な目的は、IBS患者の症状改善に対するFMTの有効性を評価することである。
このレビューでは、465人のIBS患者を対象にFMTの有効性を評価した8つの無作為化臨床試験から得られた知見を組み合わせています。その結果、FMT群ではプラセボ群と比較して症状の改善に有意な差は認められませんでした（P = 0.54）。メタアナリシスでは、プラセボで治療した患者さんのQOLに、有意ではないが良好な効果があることが示唆されています。
一般的に、IBS患者におけるプラセボ反応率は高い。先行するメタアナリシスにおけるプラセボ反応推定値は、16％から72％である[64,70]。同様に、腸内洗浄も症状の改善に寄与するかもしれないが、微生物叢に対するその効果は一過性であるようだ[71,72]。
FMTは、吐き気、便秘、下痢、腹痛といった、一般的なIBSの症状である消化器症状が軽度かつ自己限定的であり、安全であると思われる。この結論は、炎症性腸疾患の治療に対するFMTを評価した以前のレビューでも得られています[73]。FMTはIBSの治療において重篤な有害事象とは関連しておらず、合計3件（プラセボ群2件、FMT群1件）が報告されているが、いずれも治療とは関係ないと考えられている。
一般に、このレビューに使用された試験の結果は非常に異質であった。したがって、全体として肯定的な効果がなかったのは、単に試験が互いに異なっていたことの結果である可能性がある。参加者とドナーの選択プロセス、投与経路、移植量、投与頻度などに顕著な違いがあった。こうした違いが、IBSの治療法としてのFMTについて結論を出すことを難しくしている。
FMTがIBS患者に有益であるという仮説を支持する科学的根拠はある。観察試験では、健常対照者と比較して、IBS患者は多様性の低下または異常な微生物叢の組成を有することが報告されています[74]。腸内細菌叢の変化は「マイクロバイオータ・ディスバイオシス」とも呼ばれ、マイクロバイオータ・腸脳軸のシグナル伝達の障害と関連している[75]。さらに、特定のプロバイオティクス菌株や抗生物質など、微生物叢を標的とする他の調節剤も、IBS患者において実証的な効果を発揮している[76]。しかし、IBSや他の疾患におけるディスバイオシスの根本的な原因やメカニズムは、まだほとんど解明されていない。また、「健康な」マイクロバイオームもまだ満足に定義されていない。
このレビューに含まれる8つの試験すべてが、FMT後の腸内細菌叢の変化について報告している。Aroniadisら[59]、El-Salhyら[60]、Halkjærら[43]、Lahtinenら[58]、Singhら[63]は、プラセボ参加者と比較して、FMTを受けた参加者のプロファイルがドナーに近くなる腸内細菌叢に変化が見られたと報告しています。Johnsenら[62]は、これらのデータを同じ結果で後の出版物で報告した[77]。Holsterら[61]は、微生物叢の多様性は、FMTまたはプラセボ（自己FMT）のいずれによっても有意な影響を受けなかったと報告している。Holvoetら[44]は、FMTに反応した人は、FMT治療が失敗した人と比較して、ベースラインの微生物多様性が高かったと報告している。
プラセボとしての自家用FMTのプラスとマイナスの両方の効果の可能性を念頭に置く必要がある。
再発性CDIの治療では、下部内視鏡による反復投与で最も高い治癒率が報告されているが、カプセルによる投与も高い効果がある[35,78]。一方、IBSでは、カプセルではなく上部または下部内視鏡によるFMT投与が、IBS-SSSの有意な改善をもたらしています。多くの研究がFMTカプセルに焦点を当てているが[79]、IBS患者ではドナー微生物叢の生着が内視鏡的手法でよりよく達成される可能性がある。今後、IBS患者を対象としたRCTで、菌株の生着に異なる送達経路の組み合わせを検討することは、非常に興味深いものになると思われます。このような研究は、現在欠けている微生物移植のダイナミクスのより包括的な理解にも貢献することでしょう。ショットガン・メタゲノムの結果を用いた最近の系統的メタアナリシスでは、複数の経路（例えば、同じ治療中に大腸内視鏡とカプセルの両方）からFMTを受けると、移植が増加することが示されている[80]。同様に、El-Salhyら[81]は、彼らの試験からの追加データを提示し、FMTの有効性がドナーに依存するように見えるので、スーパードナーを使用することを主張している。この議論にはさらなる裏付けが必要である。最後に、患者とドナーの食事に関するデータは、最適な患者とドナーのマッチングを決定する際に関連することが証明されるであろう[82]。
このレビューで得られた知見は、適用範囲と一般性に限界がある。FMTがIBSの有益な治療戦略であるかどうかを調査するためには、より多くの試験が必要である。これらの試験で用いられた方法のいくつかの側面は、投与経路、治療期間と間隔、患者に移植された糞便微生物叢の量など、FMTの効果に影響を与えた可能性がある。このレビューの一環として実施したサブグループ分析にもかかわらず、イベントや試験参加者の数が少ないため、確固たる結論を導き出すことはできません。しかし、内視鏡検査（大腸内視鏡検査または胃カメラ検査）によるFMTは、他の方法よりも有益である可能性が示唆されました。
私たちが検討した試験の患者のほとんどは、中等度から重度のIBSで、Rome III基準に従って診断されたものであった。最新のRome IV基準はより厳格であり、IBS研究集団の均質性を高めることがFMTの有効性に影響を与えるかどうかは明らかではない。今後の試験では、Rome IV基準を使用することを推奨する。
IBSの潜在的治療法としてのFMTの正確な作用機序を確立するためには、対象患者の選択時および介入後の微生物相の追加調査が必要である。
結論
このシステマティックレビューとメタアナリシスでは、臨床試験以外のIBS患者に対するFMTの使用を支持するエビデンスは見つかりませんでした。我々は、内視鏡（大腸内視鏡または胃カメラ）によりFMTを実施した場合に、有益な効果がある可能性を報告している。IBS患者において、FMTは投与経路にかかわらず、プラセボと比較して安全であると思われる。IBSにおけるFMTの効果を明らかにするために、さらなる無作為化臨床試験が必要である。
論文ハイライト
研究背景
過敏性腸症候群（IBS）は、慢性的な腹痛と腸の習慣の変化を伴う広範な胃腸障害である。腸内細菌叢の乱れはIBSの病態生理に関連しており、便微生物叢移植（FMT）は潜在的な治療戦略として浮上している。
研究目的
FMTによる腸内細菌叢組成の制御は、IBS治療の有望な手段となり得るため、その有効性と安全性についてさらなる検討が必要である。
研究目的
本総説およびメタアナリシスは、IBS治療におけるFMTの有効性と安全性を評価することを目的としている。
研究方法
Cochrane Central、MEDLINE、EMBASE、Web of Scienceを包括的に検索し、IBS患者においてFMTをプラセボまたは自家用FMTと比較した無作為化対照試験（RCT）を特定した。主要アウトカムは症状の改善、副次アウトカムはQOLスコアと有害事象とした。
研究結果
我々の解析では、484人が参加した8つのRCTのデータが組み込まれました。FMTは、3ヶ月後にプラセボと比較して症状の有意な改善をもたらさず、QOLの有意な改善も観察されませんでした。サブグループ解析では、内視鏡によるFMTの投与は症状の改善につながるが、FMTカプセルは症状の改善につながらないことが示された。FMTは安全であることが確認されました。
研究の結論
このシステマティックレビューとメタアナリシスは、臨床試験以外のIBSの治療法としてFMTを支持するものではありません。とはいえ、FMTは安全であることが判明した。
研究の展望
これらの知見を確認または反論するためには、大規模なRCTが必要である。菌株の生着に関する異なるFMT送達経路の組み合わせの潜在的な意義を調査することで、IBS患者における微生物の生着ダイナミクスについてより包括的な理解が得られる可能性があります。
脚注
プロヴァンスと査読 未承諾論文、外部査読あり。
査読モデル： シングルブラインド
専門分野 消化器病学・肝臓病学
原産国/地域 デンマーク
査読報告書の科学的品質分類
グレードA（優）： A
グレードB（非常に良い）： B
Cランク（良い）： C、C
Dランク（まあまあ）： 0
グレードE（不良）： 0
P-レビュアー Bao CH（中国）、Rahmati M（イラン）、Wu LH（中国） S-Editor： Zhang H L-Editor： A P-Editor： Cai YX
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Halkjær SI, Lo B, Cold F, Højer Christensen A, Holster S, König J, Brummer RJ, Aroniadis OC, Lahtinen P, Holvoet T, Gluud LL, Petersen AM. 過敏性腸症候群の治療に対する糞便微生物移植： システマティックレビューとメタアナリシス。
World J Gastroenterol
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