ママの食事から子どもの大きな脳へ：脳に最適な妊娠中の食事を求めて

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The American Journal of Clinical Nutrition
120巻5号2024年11月号1125-1133ページ
Original Research Article

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Yuchan Mou 1 2 3
,
Pauline W Jansen 3 4
,
Hong Sun 1 2
,
Tonya White 3 5 †
,
Trudy Voortman 1 6

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https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2024 .08.018
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ママの食事から子どもの大きな脳へ：脳に最適な妊娠中の食事を求めて
From mom's diet to child's big brain: in search of brain-optimal pregnancy diets

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916524007147?via%3Dihub

The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 120, Issue 5, November 2024, Pages 999-1000
Sylvia H Ley, Owen Carmichael
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Abstract
背景
妊娠中の食事の質は、小児期の子どもの神経生物学や認知能力に影響を及ぼす可能性がある。しかし、根本的なメカニズムや長期的な影響の可能性についてはほとんど知られていない。
目的
妊娠中の食事の質と子供の思春期前および思春期早期の脳の形態との関連を調べ、脳の形態が妊娠中の食事の質と思春期早期の全面的知能指数（IQ）との関連を媒介するかどうかを調べる。
方法
オランダの集団ベース研究であるGeneration R Studyにおいて、10歳と14歳の時点で磁気共鳴画像法を用いて脳スキャンを収集した母子2223組と1582組を調査した。293項目の食物摂取頻度質問票を用いて妊娠中の食事摂取量を評価し、食事ガイドラインの遵守状況を反映する、あらかじめ定義された食事の質スコア（合計スコア0～15）を算出した。認知能力は14歳時のWechsler Intelligence Scale for Children-Vを用いて評価した。重回帰モデルを用いて関連を検討し、多重検定で補正した。
結果
子どもの年齢、性別、社会経済的要因、母親の年齢、喫煙、妊娠中の精神病理学的症状で調整した後、妊娠中の食事の質が高いほど、脳全体（B：4.54、95％信頼区間[CI]：1.80、7.28）、大脳白質（1. 14歳でも同様の結果が得られた。皮質の厚さ、回旋、両半球の表面積にも広範な差が認められた。妊娠中の食事の質の向上は、青年期のフルスケールIQスコア、特に言語理解力と行列推論力の高さと関連していた。妊娠中の食事の質と青年期早期のフルスケールIQとの関連は、青年期以前の脳容積マーカーによって部分的に媒介された。
結論
妊娠中の食事の質は、子どもの脳の構造的変化と関連しており、出生前の食事パターンと子どもの認知的転帰の関係を部分的に説明していた。
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キーワード
食生活パターンMRI脳容積表面積agyrification皮質厚知能指数prospective cohort study思春期
略語
FFQFood-frequency questionnaireIQIntelligence quotientWISC-VWechsler Intelligence Scale for Children-Fifth Edition
はじめに
ヒトの脳は受胎期に急速な容積成長を遂げ[1]、小児期を通じて脳機能の成熟と認知の複雑化を伴う[2]。この脳の形態と機能の継続的かつ実質的な発達は、高いエネルギー需要を支える栄養素の十分な供給にかかっている [3] 。脳の最も急速な成長と最も高い可塑性が生後1000日間に起こることを考えると、妊娠中の栄養は、子供の認知発達の基礎を形成する上で特に重要である [4] 。
例えば、特定の栄養素が欠乏すると、脳の発達の重要な時期に神経発達が損なわれ、脳のクロマチンのエピジェネティックな修飾を通じて遺伝子発現が変化し、その結果、成人期まで持続する構造的変化が生じる可能性がある［[5]、[6]、[7]］。個々の栄養素に焦点を当てた研究を補完する形で、最近の疫学研究では、妊娠中の全体的な食事パターンと子どもの神経発達との関連性が調査されている [8] 。全体的な食事摂取量を調べるという視点は、現在、食事に関する推奨事項で強調されており、食事成分が相乗的に相互作用し、ヒトの健康に影響を及ぼす可能性があるため有用である [9] 。実際、18の観察研究からのエビデンスをまとめたメタアナリシスでは、妊娠中の食事の質の向上が幼児期の神経発達とわずかな正の関連を持つことが示唆されており [10]、認知領域ではより一貫した所見が得られている [11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。最近のプロスペクティブコホート研究では、妊娠中の全般的な食事パターンと小児期中期の認知アウトカムとの長期的な関連性が示され、エビデンスが拡大している [19,20] 。例えば、妊娠中の不健康な食事パターンは、8歳の小児の知能指数（IQ）の低下と関連しており [19] 、妊娠中のより質の高い食事は、中央値7.7歳の小児のより高い知能およびより優れた実行機能スキルと関連している [20] 。しかし、妊娠中の食事が子どもの認知機能に及ぼすこうした影響の神経生物学的な背景は、依然として不明である。
脳の構造的変化は、母親の栄養が子どもの認知発達に及ぼす経路上の検出可能な神経生物学的マーカーであることが示唆されている。げっ歯類の研究では、妊娠期間中に高脂肪食を摂取すると、中脳辺縁系経路 [21] 、内側前頭前皮質 [22] 、および海馬と扁桃体の樹状突起 [23] における神経解剖学的変化が誘発されること、さらに成人期までの子孫において脳全体の広範な構造的変化 [24] が誘発されることが示されており、これらすべてが認知発達の低下に関連している [25,26] 。霊長類モデルを用いた研究では、妊娠中の栄養制限によって大脳の広範な構造的発達が損なわれ [27]、その後、子孫の認知・行動能力が変化することが示されている [28,29]。ヒトでは、妊娠中の食事と子孫の脳形態との関係についてはあまり知られていないが、最近、幼児期および中年期の食事と青年期の認知能力との関係において、脳形態が仲介的な役割を果たすことが示された [30] 。さらに、脳形態の容積測定における差は、小児の認知表現型と関連している［[31]、[32]、[33]］。
本研究の目的は、大規模な集団ベースのコホートにおいて、妊娠中の食事の質と思春期以前および思春期早期の子孫の脳形態との関連を調査すること、および食事の質に関連した脳形態の差が妊娠中の食事の質と思春期早期のフルスケールIQとの関連を媒介するかどうかを調査することであった。食事の質は、食事に関する推奨事項の遵守度を反映する、あらかじめ定義された食事の質指標を用いて評価した。さらに、母親の食事が子どもの食事のマーカーとして作用する可能性があるため、母親の食事の関連が小児期の子どもの食事と独立しているかどうかを調査した。
本研究は
、胎児期から若年成人期までの集団ベースの前向きコホートであるGeneration R Studyに組み込んだもので、ライフコースにおける成長、発達、健康の初期環境および遺伝的決定因子を同定することを目的としている。この研究に参加できるのは、オランダのロッテルダムに住む2002年4月から2006年1月までに出産した妊娠者である [33] 。本研究は、ロッテルダムのエラスムス医療センターの医療倫理委員会によって承認された。参加するすべての子どもとその両親から、書面によるインフォームド・コンセントを得た。
出生後の追跡調査に同意した7893組の母子のうち、6485人の母親が妊娠中の有効な食事情報を提供し、2002年から2006年にかけて収集された。小児の脳画像は、小児が10歳（2013年1月から2015年11月まで収集）と14歳（2016年10月から2018年12月まで収集）のときに入手した。いずれの年齢においても、神経画像研究センターに来院しなかった、あるいはMRI検査に同意しなかった小児は除外した。さらに、画像が再構成できなかったり、画質が悪かったり、重大な偶発所見が見つかったり、回旋指数が算出できなかったりした小児は除外した。したがって、最終的な研究集団は、10歳時の脳形態解析対象児2223人、14歳時の脳形態解析対象児1582人、両年齢の脳形態解析対象児872人となった（補足図1）。
測定法
妊娠中の食事の質
妊娠中の母親の食事摂取量は、妊娠第1期（中央値13.6週、IQR：12.4, 16.2）に半定量的な293項目の食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて測定した。エネルギー摂取量および食物摂取量は、2006年のオランダの食物組成表を用いて算出した[34]。FFQは、ロッテルダム在住の妊娠中の71人を対象に、3回の24時間リコールに対して検証された。大栄養素摂取量のクラス内相関係数は0.5～0.7であった［35］。オランダの食事ガイドラインの遵守状況を反映した、妊娠中の個人のための事前定義された食事の質スコアが開発された [36] 。食事の質スコアには、以下の15の食品成分とカットオフ値が含まれる： 野菜（≥200 g/d）、果物（≥200 g/d）、全粒穀物（≥90 g/d）、豆類（≥135 g/w）、ナッツ類（≥15 g/d）、乳製品（≥300 g/d）、魚（≥100 g/w）、茶（≥450 g/d）、穀物の質（全粒穀物の比率）、 軟質油脂（総脂肪に占める割合）、赤身肉（375g/w以下）、砂糖含有飲料（150g/d以下）、アルコール（あり/なし）、食塩（6g/d以下）、妊娠初期の葉酸サプリメント使用（妊娠初期に使用/妊娠10週以降に使用/なし）。各成分について、アルコールと葉酸サプリメントを除き、報告された摂取量と推奨摂取量の比率を算出した。例えば、果物の摂取量が120g/日の女性は、果物の成分について0.6点（120g/日÷推奨摂取量200g/日）を得た。糖分を含む飲料、赤肉、食塩のスコアは逆にコード化され、これらの食品成分のスコアが高いほど摂取量が少ないことを反映した。アルコール摂取と葉酸サプリメントの使用は次のようにスコア化された：アルコール摂取なしは1、アルコール摂取ありは0；妊娠周期の葉酸サプリメント摂取は1、妊娠初期10週は0.5、これらの期間での摂取なしは0。個々の食品成分スコアを合計して総合スコアを算出し、0から15の範囲となり、スコアが高いほど健康的な食事であることを表す。栄養摂取量に対して食事の質スコアを評価したところ、好ましい栄養素（例えば、食物繊維）の摂取量には正の相関が、好ましくない栄養素（例えば、飽和脂肪）の摂取量には負の相関がみられ、食事の質スコアの望ましい内部妥当性が示唆された（補足表1）。
脳形態計測
10歳（中央値9.9、IQR9.7、10.1）および14歳（中央値13.9、IQR13.6、14.3）になると、小児はMRIセンターに招待された。MRI検査の前に、小児は模擬MRI検査に参加した。MRI画像は、3.0テスラのGE Discovery MR750w MRIシステム（General Electric Healthcare社製）スキャナーを用い、8チャンネルのヘッドコイルを用いて撮影した。高分解能T1強調シーケンスは、3次元冠動脈反転回復高速スポイルドグラジエントリコール（IR-FSPGR、BRAVO）シーケンスを用いて得られた。シーケンスと撮像プロトコルの概要については、他の文献 [37] に詳しく報告されている。MRIスキャンは、訓練を受けた研究者および神経放射線科医が、偶発所見について事前に定義されたプロトコルを用いて評価し、Generation R Study集団で提示された偶発所見の詳細なリストは、別のところで報告されている [38] 。簡単に述べると、偶発所見を有し、臨床画像診断と経過観察のために小児神経科医に紹介された小児は、原発性脳腫瘍を含む重大な偶発所見を有すると定義された。妊娠中の食事の質とは無関係である可能性が高い、基礎にある主な健康問題に関連した脳形態のばらつきを避けるため、主要な偶発所見が存在する小児は解析から除外した。
体積セグメンテーションと皮質再構成は、FreeSurferバージョン6.0解析スイート（https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）を使用し、標準的な処理手順で行った[39]。右半球と左半球の体積を合計し、全脳、大脳白質、灰白質、皮質下体積を含む全体および皮質下体積を得た。表面形態計測では、皮質の厚さ、表面積、回旋を定量化した。皮質再構成の品質は目視で検査され、品質が不十分な場合は画像が削除された [39]。
認知能力
子供の推定フルスケールIQは、13～16歳のときに評価されたWechsler Intelligence Scale for Children-Fifth Edition（WISC-V）のサブセットから得られた。WISC-Vは、6～16歳の個人の認知機能を評価する尺度である。ピアソン社（Pearson Clinical Assessment）との共同研究により、WISC-Vから4つの中核的な下位テストが選択され、推定フルスケールIQが導き出された。その4つの下位テストとは、語彙、行列推理、ディジットスパン、コーディングで、それぞれ言語理解、流動性推理、ワーキングメモリー、処理速度を測定するものである。4つの下位検査はすべて、訓練を受けた研究補助者によって実施された。4つの下位検査の詳細な実施方法については、別の文献 [40]に記載されている。生のサブセット得点は、まずオランダの規範得点に基づいて年齢標準化tスコア（1から19の範囲）に変換され、合計されて推定フルスケールIQに変換された。
共変量
過去の研究［[41]、[42]、[43]、[44]］に基づき、曝露と転帰の両方に関連するいくつかの潜在的交絡因子を選択し、有向無サイクルグラフを用いて主解析に含める交絡因子の最小リストを決定した。子どもの性別に関する情報は、産科医と地域の助産師が記入した医療記録から収集した。妊娠中の自己報告式アンケートは、世帯収入、母親の国籍、教育、精神病理学的症状、喫煙に関する情報を収集するために使用した。妊娠中のエネルギー摂取量はFFQを用いて推定した。世帯純所得は、月あたり1200€未満、1200-2200€、2200€以上に分類された。母親の国籍は出生国に基づいて決定し、オランダ人と非オランダ人に分類した。母親の最高学歴は低学歴（無学歴から低学歴の職業訓練まで）と高学歴（高学歴の職業訓練/大学）に二分された。母親の精神病理学的症状は、妊娠第3期に評価した簡易症状目録 [45] を用いて、グローバル重症度指数を算出することにより測定した。妊娠中の喫煙は、一度もない、妊娠が判明するまである、継続しているに分類した。われわれは、8歳時の子供の食事の質を関連における潜在的な媒介因子とみなし、そのためこれを別のモデルに含めた。これはFFQによって測定され、そこから10個の食品成分を含む事前に定義された食事の質スコア（合計スコアは0から10まで）が定量化され、オランダの食事ガイドラインの年齢別推奨食事への遵守を反映した。排他的母乳育児の期間に関する情報は、出生後2ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の出生後アンケートから入手し、3群に分類した： <2ヵ月未満、2ヵ月以上～6ヵ月未満、6ヵ月以上の3群に分類した。
統計解析
標本の特徴は、正規分布の連続変数では平均値とSD、歪曲分布の連続変数では中央値とIQR、カテゴリー変数ではパーセンテージで記述した。
妊娠中の母親の食事の質と子供の脳の形態（全脳、大脳白質、灰白質、皮質下体積、皮質の厚さ、表面積、回旋）との関連を、10歳と14歳の脳容積評価ごとに別々に重回帰モデルを用いて調べた。2つのモデルを用いて関連を検討した。モデル1（主解析）では、子どもの性別、神経画像評価時の年齢、世帯収入、母親の年齢、学歴、出身国、妊娠中の喫煙、妊娠中の精神病理学的症状、エネルギー摂取量で調整した。モデル2では、さらに8歳時の食生活の質で調整した。大脳全体および皮質下脳形態計測の解析では，年齢ごとに4つの主要アウトカム，すなわち合計8つの検定について，Benjamini-Hochberg法 [46] を用いて多重検定の補正を行い，偽発見率を0.05とした。表面形態計測の頂点ごとの解析では、クラスタごとの補正を行ったガウスモンテカルロシミュレーションを用いて多重検定を補正した。クラスター形成閾値はP = 0.001とし、これは偽陽性率0.05に相当する[47]。ボンフェローニ補正は、各脳半球についてさらに適用した（P < 0.025 cluster-wise）。
14歳で収集したフルスケールIQと食事の質との関連における10歳で収集した脳の形態の媒介的役割を調べるために、多重検定補正後も有意であった食事の質と脳容積との関連について因果媒介分析を行った。それぞれの媒介分析について、食事の質および共変量が与えられた場合の食事関連脳形態の条件分布についての媒介モデルを指定し、食事の質、食事関連脳形態および共変量が与えられた場合のフルスケールIQの条件分布についての結果モデルを指定した。モデルは前述のモデルと同じ共変量セットで調整した。各媒介分析は、平均直接効果、間接効果、合計効果の推定値を得るために、正規近似の準ベイズモンテカルロ法を用いて1000回のシミュレーションで分析した。
共変量の欠損値から生じる潜在的なバイアスを軽減するために、データがランダムに欠損しているという仮定の下で多重インピュテーションを採用し[48]、RのMICEパッケージを使用して50回の反復により10個のデータセットを生成した。表面ベースのモルフォメトリー解析は、Rバージョン3.6.3のQDECRパッケージ[49]を利用し、その他の統計解析はすべてRバージョン4.0.3（R Foundation for Statistical Computing）を用いて行った。統計的有意性は両側αレベル<0.05とした。
結果の頑健性を検証するためにいくつかの感度分析を行った。第一に、10歳と14歳の時点でFFQと神経画像データを持つ回答者と非回答者の母子特性に関する情報を個別に比較した。第2に、オランダ国籍の母親と非オランダ国籍の母親で別々に重回帰分析を繰り返した。第3に、解析を繰り返し、さらにモデルにおいて母乳育児期間を調整した。第4に、子どもの脳の成長軌跡を考慮するため、線形混合モデル分析を用いて、妊娠中の食事の質と全脳容積の経時的変化が関連するかどうかを検証した。第五に、全脳容積で観察された差が、頭の大きさに比例して異なるのか、それとも脳の特定の領域の局所的な容積拡大の結果なのかを調べるために、モデルにおいて頭蓋内容積を追加調整した。第6に、観察された関連性が葉酸濃度によって左右されるかどうかを調べるため、妊娠初期の静脈血から測定した妊娠中の母親の葉酸濃度（平均13.3週、SD=1.9週）をモデルで調整した。最後に、食事の質スコアを構築するために使用された15種類の食品成分のいずれかが関連性を促進しているかどうかを評価するために、脳の体積およびIQと食事の質スコアとの関連性に関する主要解析を、15種類の食品成分を1つずつ除外して再実行し、さらにモデルにおいて除外した成分について調整した。
結果
研究集団の特徴を表1に示す。一般に、異なる脳画像サンプル（10歳と14歳）の特徴は類似していた。母親は登録時平均31.2歳（SD 4.6）で、ほとんどの母親が高学歴でオランダ国籍であった。妊娠中の食事の質の平均スコアは15点満点中7.8点（SD 1.6点）、8歳時の子供の食事の質の平均スコアは10点満点中4.5点（SD 1.2点）であった。妊娠中の母親の食事の質と8歳時の子どもの食事の質の相関は0.29であった。共変量の欠損値に関する情報は補足表2に報告されている。
表1. Generation R Studyに組み入れられた母子ペアの母子特性1。

空欄 10歳時点のデータがあるサンプル n = 2223 14歳時点のデータがあるサンプル n = 1582
母親の特徴
登録時の年齢 31.2 (4.6) 31.2 (4.7)
教育レベル（高）, N (%) 1458 (65.6%) 1011 (63.9%)
1ヵ月あたりの世帯収入, N (%)
<1200 € 267 (12.0%) 201 (12. 7％）
1200～2200ユーロ 489（22.0％） 388（24.5％）
2200ユーロ以上 1467（66.0％） 995（62.9％）
国籍、N（％）
オランダ 1420（63.9％） 975（61.6％）
非オランダ 803（36.1％） 607（38.2％）
妊娠中の喫煙、N（％）
一度もない 1745（78.5％） 1223（77.3％）
妊娠が判明するまで 205（9.2％） 127（8％）
継続 273（12. 3％） 233（14.7％）
食事の質スコア（範囲：0～15） 7.8（1.6） 7.7（1.6）
子どもの特徴
神経画像評価時の年齢（中央値（IQR）、y） 9.9（9.8, 10.3） 13.9（13.6, 14.3）
性別（女児）、N（％） 1123（50.5％） 850（53.7％）
8歳時の食事の質スコア（範囲：0～10） 4. 5 (1.2) 4.5 (1.2)
フルスケールIQスコア 103.7 (13.5) 103.1 (13.6)
語彙スコア、tスコア 10.0 (2.9) 9.9 (3.0)
マトリックス推論スコア、tスコア 9.5 (2.7) 9.4 (2.6)
デジタルスパンスコア、tスコア 9.8 (2.7) 9.6 (2.8)
コーディングスコア、tスコア 13.0 (3.3) 12.9 (3.3)
略語： IQは知能指数、IQRは四分位範囲。
1
数値は、正規分布の連続変数では平均値（SD）、歪曲分布の連続変数では中央値（IQR）、カテゴリー変数では有効数字（％）。共変量の欠損データは、多重代入（m = 10代入、共変量の欠損値の情報は補足表2にある）で代入した。
妊娠中の食事の質と脳の形態との関連
表2によると、妊娠中の食事の質が良いほど、脳全体（B：4.54、95％CI：1.80、7.28）、大脳白質（B：1.83、95％CI：0.56、3. 10歳および14歳の小児では、全脳容積（B：1.99、95％CI：0.63、3.35）、大脳灰白質容積（B：4.01、95％CI：0.72、7.3）、10歳の小児では皮質下脳容積が大きかった（B：0.16、95％CI：0.04、0.28）。すべての関連は多重検定補正後も有意であった。モデル2において、8歳時の子どもの食事の質についてモデルを追加調整したところ、効果推定値は減少したが、母親の食事の質と10歳時の子どもの脳容積との関連は統計的に有意なままであった。
表2. 妊娠中の食事の質と10歳および14歳の子供の脳容積との関連1。

空細胞 モデル1 モデル2
B 95% CI B 95% CI
全脳容積（cm3）
10歳時 4.54（1.80, 7.28）2 4.16（1.37, 6.96）2
14歳時 4.01（0. 72, 7.30）2 3.47（0.10, 6.85）
大脳白質容積（cm3）
10歳時 1.83（0.56, 3.10）2 1.71（0.42, 3.00）2
14歳時 1.69（0.11, 3.27）2 1. 51（-0.11, 3.14）
大脳灰白質容積（cm3）
10歳時 1.99（0.63, 3.35）2 1.75（0.37, 3.14）2
14歳時 1.93（0.36, 3.50）2 1.65（0.05, 3. 26）
皮質下容積（cm3）
10歳時 0.16（0.04, 0.28）2 0.15（0.02, 0.27）2
14歳時 0.15（0.00, 0.29）0.11（-0.04, 0.26）
略語： CIは信頼区間、FDRは偽発見率。
1
効果推定値は、妊娠中の食事の質のスコアが1単位高くなるごとの子どもの脳容積の差を立方センチメートルで表したものである。モデル1はメインモデルで、子どもの性別と脳画像評価時の年齢、母親の年齢、母親の学歴、母親の国籍、世帯収入、妊娠中の喫煙、妊娠中の母親の精神病理学的症状、母親のエネルギー摂取量で調整した。モデル2は、さらに8歳時の子どもの食事の質で調整した。
2
FDR≦0.05の多重検定（8検定）のためのBenjamini-Hochberg補正後も統計的に有意であった関連。
図1によると、妊娠中の食事の質は、両半球の皮質の厚さ、回旋、表面積の広範な差とも関連しており（モデル1）、皮質の厚さを除いて、8歳時の子どもの食事の質とは一見無関係であった（モデル2）。妊娠中の食事の質が良いほど、10歳時に測定した左半球の外側前頭領域と下前頭領域、右半球の吻側前頭領域の表面積が大きかった（図1A）。14歳で測定した表面ベースの形態測定では、妊娠中の食事の質の良さは、左半球の下領域の皮質厚の小ささと関連し（図1B）、左半球の外側眼窩前頭領域と後頭葉領域、右半球の下前頭領域の眼窩部分の表面積の大きさと関連し（図1C）、両半球の前部島領域の回旋の大きさと関連した（図1D）。関連する解剖学的領域とそのクラスターごとのP値に関する具体的な情報は、補足表3に示した。
図1
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図1. 妊娠中の食事の質と表面ベースの脳形態との関連。色分けされたクラスターは、多重比較のクラスター補正後（P＜0.001）、妊娠中の食事の質と正の関連を示した脳の領域における（A）皮質の厚さ、（B）表面積、または（C）回旋を表す。モデル1は、脳画像を評価したときの子どもの性別と年齢、母親の年齢、母親の学歴、民族的背景、世帯収入、妊娠中の喫煙、妊娠中の母親の精神病理学的症状、母親のエネルギー摂取量で調整した。モデル2は、さらに8歳時の子どもの食事の質で調整した。LHは左半球、RHは右半球。

妊娠中の食事の質と子どもの認知能力との関連および脳形態による媒介
表3は、妊娠中の食事の質と14歳時の子どもの認知能力（フルスケールIQおよび下位テスト）との関連を示す。多重検定で補正した結果、妊娠中の食事の質の改善は、より高いフルスケールIQ（B：0.65、95％CI：0.23、1.08）と関連しており、これは主に語彙（B：0.14、95％CI：0.05、0.24）と行列推論（B：0.16、95％CI：0.07、0.25）におけるより高い下位検査得点によってもたらされた。これらの関連は、8歳時の子どもの食事の質について追加調整後も維持された。妊娠中の食事の質と14歳時の子どものIQとの関連（n = 2223）1.

空欄 モデル1 モデル2
B 95% CI B 95% CI
フルスケールIQスコア 0.65（0.23, 1.08）2 0.58（0.15, 1.02）2
語彙力 0.14（0.05, 0.24）2 0.12（0.02, 0.21）2
行列推理力 0. 16 (0.07, 0.25)2 0.15 (0.06, 0.24)2
デジタルスパン 0.07 (-0.02, 0.17) 0.07 (-0.03, 0.17)
コーディング 0.03 (-0.08, 0.14) 0.03 (-0.08, 0.14)
略語： CI、信頼区間、FDR、偽発見率、IQ、知能指数。
1
効果推定値は、妊娠中の食事の質のスコアが1単位高くなるごとのIQまたは下位検査のtスコアの差を表す。モデル1はメインモデルであり、子どもの性別と脳画像評価時の年齢、母親の年齢、母親の学歴、母親の国籍、世帯収入、妊娠中の喫煙、妊娠中の母親の精神病理学的症状、母親のエネルギー摂取量で調整した。モデル2は、さらに8歳時の子どもの食事の質で調整した。
2
FDR≦0.05で多重検定のためのベンジャミニ-ホッホベルク補正（5検定）を行った結果、統計的に有意な関連が残った。
次に、脳の容積測定が妊娠中の食事の質と子どものフルスケールIQとの関連を媒介するかどうかを検討した。その結果、全脳、大脳白質、大脳灰白質、皮質下質の体積のすべてが、妊娠中の食事の質と14歳時の子どものIQとの関係を部分的に媒介することが観察された（図2）。介在効果の割合は、大脳灰白質体積を介する経路の6.1％から全脳体積を介する経路の7.7％であった。
図2
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図2. 妊娠中の食事の質と14歳時のフルスケールIQとの関連は、（A）全脳容積、（B）大脳白質容積、（C）大脳灰白質容積、および（D）皮質下灰白質容積によって部分的に媒介された。数値は各経路の推定係数（95％CI）を示し，子どもの性別と脳画像評価を行った年齢，母親の年齢，母親の学歴，母親の民族的背景，世帯収入，妊娠中の喫煙，妊娠中の母親の精神病理学的症状，母親のエネルギー摂取量で調整した。∗ は推定値が統計的に有意であることを示す。CIは信頼区間、IQは知能指数。

感度分析
無回答分析によると、我々の分析に含まれた母親は、両年齢でFFQと神経画像データのデータが欠落している母親よりも、オランダ国籍の母親が多く、妊娠中の社会経済状態が高く、食事の質スコアが高い傾向があった（補足表4）。母親の国籍で層別化した解析では、非オランダ人群でより大きな効果推定値が示された（補足表5および6）。授乳期間で調整すると、関連性の効果量はわずかに減少したが、統計的有意性は変わらなかった（補足表7）。縦断的関連を評価するためのランダム切片を用いた線形混合モデルの結果も同様であった（補足表8）。脳容積の解析で頭蓋内容積を調整すると、すべての関連が減弱し、統計的に有意なものはなかった。このことは、観察された全体的な脳容積の差は、頭の大きさに比例している可能性を示唆しており、10歳と14歳の子どもにおける脳容積の変化は、妊娠中の食事の質に関連して全体的な変化を示している可能性を示している（補足表9）。母体の妊娠期葉酸濃度をモデルに加えると、推定値は主要な結果と同様であった（補足表10）。最後に、15種の食品成分を1つずつ除外し、さらに回帰モデルにおいて除外した成分で調整することによる効果推定値の変化のパターンから、観察された関連は単一の食品成分によるものではないことが示された（補足表11～13）。
考察
集団ベースの前向き研究において、我々は、国の食事ガイドラインの遵守を反映する妊娠中の食事の質と、思春期前および思春期早期の子どもの全脳容積の差、皮質の厚さ、表面積、回旋の広範な差との長期的な関連を観察した。母親の妊娠中の食事の質は、10歳時点での子どもの全脳容積、大脳白質容積、大脳灰白質容積と関連し、その関連は14歳時点でも持続していた。その結果、妊娠中の食事の質の良し悪しは、フルスケールIQテストの得点、特に語彙と行列推論の下位テストの得点の高さと関連していることが観察された。さらに、妊娠中の食事の質と思春期早期のフルスケールIQとの関連は、思春期前のこれらの脳容積マーカーによって部分的に媒介されることがわかった。注目すべきことに、これらの関連は単一の食品成分によってもたらされたものではなく、栄養のある集団の設定において、妊娠中の全体的な食事が子どもの脳の発達に果たす役割を強調するものであった。エフェクトサイズは小さかったが、出生前の栄養は子どもの脳の発達と認知的転帰に長期的な影響を及ぼす可能性のある修正可能な因子であるため、これらの知見は公衆衛生に大きな意味を持つ可能性がある。
本研究は、妊娠中の食事の質と子どもの脳の形態との長期的関連を調査した初めての疫学研究である。我々の知見は、妊娠中の食事パターンが小児期中期の子どもの認知的転帰に影響を与えうることを報告した先行研究 [11,19,20] を拡張するものであり、その関連性が青年期早期にも持続することを示し、またこの関連性が脳形態学的指標によって部分的に媒介されることを示すことで、これらの関連性の根底には測定可能な神経生物学的経路が存在することを示唆している。妊娠中の食事の質と子どもの脳容積との間の関連は、10歳と14歳で一貫した関連が観察されたことから、長期にわたってグローバルなものである可能性が高い。我々は、神経管が形成され、神経細胞系の基礎が確立される妊娠初期の食事の質のみを評価したが、観察された関連は、妊娠前から出産までの全期間を反映し、拡大する可能性がある。このことは、妊娠前から出産までの食事の質に関する軌跡が高いレベルで安定していることを発見した最近の研究 [50,51] からも支持できる。さらに、関連する脳クラスターは大脳に広く分布していた。重要な脳領域は、広範囲の認知機能と機能的に関連している。例えば、前部島皮質は、主観的な感情の状態を参照することで、顕著な情報をマークし、さらに情報を処理するための認知プロセスを開始することが示唆されている [52]。外側眼窩前頭皮質は、情動調節と報酬処理に関与する重要な領域であり、感覚モダリティからの入力を受け取って統合し、意思決定行動を調節する [53] 。とはいえ、皮質の形態と結合の亢進との関係を示唆する理論があるにもかかわらず、機能的結合が脳形態の変化にどの程度対応しているかは不明である [54] 。したがって、妊娠中の食事の質と脳の形態との間に観察された関連と機能的結合研究からの知見の変換については注意が必要である。
我々は、小児期中期における子どもの食事の質について追加調整を行ったところ、妊娠中の食事の質と子どもの脳容積および認知能力との間の効果推定値がわずかに減衰することを見出した。この効果量のわずかな減衰は、妊娠中の食事の質とは無関係に、小児期中期の食事の質と脳の形態学的指標、およびフルスケールIQとの関連が示された我々の以前の知見と一致している［30］。さらに、本研究で見出された脳領域の結果は、子どもの食事の質で調整しても変わらず、統計的に有意な領域は、子どもの食事に関する先行研究で見出されたものと重ならなかったことから、脳の形態に関する妊娠中の食事の質の特徴的な関連が示唆された。これまでの研究では、妊娠中の母親の食事が子どもの認知に及ぼす下流への影響との関連を検討する際に、子どもの食事の質を考慮することはほとんどなかった。今回の結果は、妊娠中の食事の質と子どもの脳および認知発達との直接的な関連について、より偏りの少ない推定を提供するものである。
出生前の食事の質と神経発達との関係の病因は完全には解明されていない。しかし、動物およびヒトを対象とした先行研究では、いくつかのメカニズムが提唱されている。最適な出生前食事の質は、タンパク質、鉄、亜鉛、銅、セレン、ビタミンAおよびB6、葉酸などの多くの栄養素が様々な神経発達過程に重要であることから、より良好な胎内栄養プロファイルを形成する可能性がある [3,5] 。Generation R Studyでは、妊娠中の食事の質のスコアが高いほど、これらのマクロおよび微量栄養素と正の相関があった [35] 。エピジェネティックな修飾は、妊娠中の食事と神経発達の影響の根底にある仲介メカニズムの可能性を示している。妊娠中の母親の栄養は、胎児の初期エピジェネティック過程に影響を及ぼす可能性があり、その結果、神経発達過程における遺伝子発現の変化が生じ [55] 、脳の構造組織に変化をもたらす可能性がある。妊娠中の食事誘発性炎症は、別の生物学的メカニズムを提示している。妊娠中の母親の食事の質の低下は、様々な炎症マーカーの濃度上昇によって示されるように、炎症を増加させ [56] 、子どもの神経発達に害を及ぼす可能性があることが研究で示されている [57] 。
本研究の強みは、プロスペクティブな集団ベースの研究デザイン、複数の共変量を含むこと、および大規模で反復可能な小児神経画像データを利用できることである。食事の質はオランダの食事ガイドラインに従って評価し、専門家のコンセンサスによって決定された健康的な食事への順守を反映させた。さらに、妊娠中の食事の質が子どもの脳と認知の転帰に与える独立した影響についての知見を提供するため、関連性を調査する際には小児期中期の食事の質も含めた。
とはいえ、いくつかの限界の中で結果を解釈することは重要である。第一に、食事摂取量を評価するためのFFQの使用は測定誤差の影響を受ける。しかし、本研究で使用されたFFQは広範であり、特に妊娠中の個人のために開発され、オランダの妊娠中の個人における24時間リコールおよび栄養素バイオマーカーに対して検証され [35] 、エネルギー摂取量および様々な栄養素の摂取量について中等度から高い妥当性を示した。さらに、食事に関する推奨事項の遵守度が低い母親はエネルギー摂取量を過少に報告する傾向があるため、測定誤差はおそらく我々の効果推定値を減弱させたであろう [58] 。第二に、本研究で使用された食事の質スコアは、オランダの食事ガイドラインの遵守を測定するために開発されたものであり、他の食事の質指標に対して検証されていない。食事に関する推奨事項は他の欧米諸国のガイドラインと概ね類似しているが、スコア自体は直接適用できない可能性があり、他の集団で使用する場合は修正が必要かもしれない。それにもかかわらず、我々は食事の質スコアと栄養素摂取量を評価し、予想された方向でスコアと栄養素との関連を見いだし、食事の質スコアの望ましい内部妥当性を確認した。第3に、社会経済的状態、母親の精神病理学およびライフスタイル因子を含むいくつかの共変量で調整したが、観察研究であるため、遺伝的および未測定の環境的交絡（例えば、家庭環境における刺激）の可能性を排除することはできない。第4に、食事の質は一般的に小児期に比べて青年期に低下し、より大きな変動を示す。したがって、われわれに欠けているデータである青年期の食事の質を含めると、出生前の食事の質と14歳時点での子どもの脳の形態およびIQとの関連がさらに減弱する可能性がある。最後に、非回答分析から選択バイアスの可能性が示唆され、一般化可能性の確立が制限される可能性がある。
結論として、本研究で得られた知見は、妊娠中の食事の質が思春期早期までの脳の発達と認知能力に長期的かつグローバルな影響を及ぼす可能性を示唆している。今後、異なる集団で我々の知見を再現し、脳の形態学的測定における地域差をより深く掘り下げるとともに、出生前の食事の質とその後の食事暴露との直接的な影響を区別するために、子どもの食事の質の影響も考慮することが必要である。最後に、このような神経発達への影響が、思春期や成人期における精神疾患や認知問題の増加など、さらなる加齢に伴ってさらなる結果をもたらすかどうかを知ることが重要である。
YM、TV：研究計画、TW、TV：必須資料（データベース）の提供、YM：主要統計解析、HS：追加統計解析、PWJ、TW、TV：結果解釈の相談、YM：原案執筆、YM、PWJ、HS、TW、TV：査読・編集、YM、TV：最終内容の第一責任者、全著者：最終原稿を読み、承認。
資金提供
ジェネレーションR研究の一般的なデザインは、エラスムスMC、ロッテルダム大学医療センター、エラスムス大学ロッテルダム校、オランダ保健研究開発機構（ZonMw）、オランダ科学研究機構（NWO）、厚生労働省、青少年家庭省からの財政的支援により可能となった。YMはエラスムスMC、ロッテルダム大学医療センターでの博士課程研究のため、中国奨学金委員会（CSC）博士研究員（201806240125）の支援を受けている。PJはZonMw（メンタルヘルスケア研究プログラム-フェローシップ636320005）の助成を受けている。HSはCSC PhD Fellowship (202206240031) の助成を受け、エラスムスMC、ロッテルダム大学医療センターで博士課程を修了した。神経画像データの収集と画像処理は、ZonMw TOP Grant 91211021の支援を受けており、TWはNational Institute of Mental HealthのIntramural Research Programからも支援を受けている。スーパーコンピューティング資源は、NWO Physical Sciences Division (Exacte Wetenschappen)およびSURFsara (Cartesius compute cluster, www.surfsara.nl)の支援を受けた。研究デザイン、データ収集、管理、データの解析と解釈、原稿の準備や執筆において、資金提供者は一切関与していない。
データの利用可能性
本原稿に記載されているデータは、守秘義務のため一般に公開することはできないが、正式なデータ共有契約を結べば、データを要求し、共有することができる。データ、コードブック、解析コードのリクエストは datamangementgenr@erasmusmc.nl まで。
利益相反
著者らは利益相反はないと報告している。
謝辞
ジェネレーションR研究は、ロッテルダムのエラスムス大学法学部および社会科学部、ロッテルダム市保健局、ロッテルダムのStichting Trombosedienst & Artsenlaboratorium Rijnmond（Star-MDC）との緊密な協力のもと、エラスムス医療センターによって実施されている。オランダ・ロッテルダムの母親、開業医、病院、助産師、薬局の貢献に感謝する。
付録A. 補足データ
以下は本論文の補足データである：
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