高脂肪食を摂取したマウスの腸内細菌は24時間以内にストレスを感じるようになる
高脂肪食を摂取したマウスの腸内細菌は24時間以内にストレスを感じるようになる
Bhavana Kunkalikar（バヴァナ・カンカリカー
By Bhavana Kunkalikar2022年11月17日
レビュー：Aimee Molineux
Cell Reports誌に掲載された最近の研究で、米国シンシナティの研究者は、高脂肪食（HFD）への食事変更が腸に与える影響を評価した。
長期にわたる食事の大幅な変更は、代謝や生理に影響を与える可能性がある。米国では、カロリーのアンバランスが肥満の一因となる可能性があります。1999年から2018年にかけて、肥満に悩む人は30.5%から42.4%に、脂質異常症や糖尿病などの代謝性疾患は25.3%から34.2%に増加しました。食生活の長期的な変動が肥満や代謝性疾患を引き起こすことは知られていますが、食生活の変化がどの程度の速さで身体に変化をもたらすかは明らかになっていません。
研究内容 高脂肪食への食事変化により、腸の急速な適応が開始される。画像引用元：Alexei Logvinovich / ShutterstockStudy: 高脂肪食への食生活の変化は、腸の急速な適応を開始する。画像引用元：Alexei Logvinovich / Shutterstock
研究内容について
本研究では、研究者らは、生理学的測定と単一細胞トランスクリプトミクスを用いて、HFDに対する腸管上皮細胞の反応について評価した。
研究チームは、間接熱量測定法を用いて、通常の餌を与えた野生型成体マウス、またはHFDに切り替えて7日間調査し、その影響を評価した。まず、酸素消費量（VO2）と二酸化炭素排出量（VCO2）を推定し、体が代謝する主な燃料源を示す呼吸交換比（RER）を算出した。また、エネルギー消費量（EE）と呼ばれる、恒常性維持に必要な総エネルギー量も測定した。
さらに、急性HFDに対する腸管近位部の適応反応が、このような全身の代謝変化を引き起こすかどうかも評価した。HFDを1日、3日、7日間続けた後、小腸の深さと絨毛の高さとともに腸の増殖を調べた。また、成体マウスの十二指腸と空腸の上皮細胞について、すべての時点で単細胞リボ核酸配列決定（scRNA-seq）を行った。研究チームは、細胞の質を確認し、フィルターをかけた後、通常の餌を摂取したマウスと、HFDを1日、3日、7日間与えたマウスから得られた細胞のデータセットを組み合わせた。通常の餌を食べたマウスの細胞は参照データセットとして使用した。
研究チームはさらに、遺伝子発現の差分解析により、各細胞集団がHFDにどのように反応したかを解析した。また、Molecular Signatures Database（MSigDB）の遺伝子を用いて、グルタミン酸／グルタミン代謝に関連する転写シグネチャーを評価した。
結果
HFD摂取初日、RERは約0.9から0.8まで低下し、この差は経時的に維持された。初日にEEは約0.2～0.5 kcal/minからほぼ0.4～0.6 kcal/minに上昇した。7日間にわたり、水摂取量や歩行運動量に有意な差は見られなかった。HFDを摂取したマウスは、初日から高いエネルギー摂取量を示しながら体重が増加した。HFDを摂取した1日後、マウスの代謝が全身で変化し、腸内にも変化があった可能性が示されました。
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HFD摂取1日後にEdU（5-ethynyl-2'-deoxyuridine）取り込みの増加が見られた。しかし、腸管陰窩の深さや絨毛の高さには変化がなかった。また、TUNEL（Terminal Deoxynucleotidyl Transferase deoxyuridine Triphosphate Nick End Labeling）染色とCaspase-3染色を用いて腸管細胞死の変化を評価したところ、いずれの時点でも差は見られなかったという。これらの結果から、HFDは1日以内に増殖反応を引き起こすが、これによって1週間の間に腸管表面積の大きさが変化することはなかった。さらに、EEC、腸管細胞、腸管前駆細胞（EP）、杯細胞、パネス細胞、分泌前駆細胞（SP）、房細胞、幹/早期移行増幅（TA）帯細胞など、予想されるすべての細胞型が同定された。
HFDによって誘発される転写変化の解析をBiological Process Gene Ontology Terms（GO-Terms）を用いて行ったところ、わずか1日のHFDで、いくつかの細胞種で脂肪酸代謝経路の遺伝子が高い発現レベルになることが示された。このことは、腸管上皮が通常利用されるグルタミン／グルタミン酸代謝からシフトしていることを示唆した。また、HFD1日後には、すぐにダウンレギュレーションが観察された。Gene set enrichment analysis (GSEA)では、ほとんどの上皮細胞で脂肪酸代謝を促進する遺伝子が発現上昇していることが、正規化濃縮スコア (NESs) から明らかとなった。特に、脂肪酸代謝に関連するNESは、HFDの1日目と3日目で増加した。これは、体の代謝が管腔脂肪の増加に迅速に反応していることを示唆した。7日目には、脂肪酸代謝のNESは減少し、腸管細胞がHFDへの変化に適応したことが示された。
HFDを開始してから1日後、すべての上皮細胞集団でストレス関連遺伝子の発現が増加した。scRNA-seq データによると、幹細胞/早期 TA は、パネス細胞とともに、細胞ストレスに応答して遺伝子発現の劇的な変化を示す傾向があった。また、stem/early-TAサブセットは熱ショックタンパク質遺伝子を、GSEAはUnfolded protein response（UPR）遺伝子をアップレギュレートしていることがわかった。このことから、stem/early-TA細胞はHFDに対して直ちにストレス反応を起こすことが示された。
本研究は、全身代謝、組織機能、形態、および単一細胞のトランスクリプトミクスを評価することにより、動物が食餌の変化にどのように反応するかを評価する多面的なアプローチを実証している。機能解析と転写解析により、24時間以内にすべてのタイプの腸管上皮細胞が変化することが示された。さらに、1週間以内に、腸管上皮は脂肪の吸収を最大化するように変化していた。腸壁の可塑性は、栄養不足の時期に進化したのかもしれないが、今や栄養過剰の時期の肥満、代謝性疾患、炎症に関連している可能性がある。
雑誌掲載
Jacob R. Enriquez, Heather A. McCauley, Kevin X. Zhang, J. Guillermo Sanchez, Gregory T. Kalin, Richard A. Lang, James M. Wells, A dietary change to a high-fat diet initiates a rapid adaptation of the intestine, Cell Reports, Volume 41, Issue 7, 2022, 111641, ISSN 2211-1247, DOI：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111641, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722015121.
バヴァナ・カンカリカー
執筆者
バヴァナ クンカリカル
Bhavana Kunkalikarは、ゴア、インドに拠点を置く医療ライターです。彼女の学歴は、薬学であり、彼女は薬学の学士号を取得しています。解剖学と生理学に興味を持つようになる。大学時代のプロジェクト「鎌状赤血球貧血の症状と原因」をきっかけに、ヒトの病態生理に興味を持ち、生涯を通じて研究を続けている。