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2023年2月24日 17:55

調査年報
実験用マウスの放し飼いについて

実験動物の不自然な生活が科学を弱体化させることを示唆する研究結果が増えている。
By Sonia Shah

2023年2月18日
エレファントマン実験として知られるようになった実験は、2006年のある春の朝、ロンドンのノースウィックパーク病院の臨床医が6人の健康な青年に実験薬を投与したことから始まった。開発者は、遺伝子操作されたモノクローナル抗体TGN-1412をリンパ性白血病や関節リウマチの治療薬として売り出そうとしていたのだが、わずか1時間余りで男性たちが落ち着きを失ってしまった。「プラセボを投与された被験者は、ロンドンのタブロイド紙に、「彼らは熱を訴えてシャツを破り始めた。「何人かは、頭が破裂すると叫んだ。その後、彼らは失神し、嘔吐し、ベッドの上で身動きが取れなくなりました"。何人かの被験者の頭は象のような大きさに膨れ上がった。16時間以内に、6人全員が集中治療室で多臓器不全に陥った。彼らは、サイトカインストームと呼ばれる致命的な炎症反応を辛うじて生き延びたのである。

この治験は大ニュースとなり、科学界に「衝撃波」をもたらした。しかし、この薬はすでにネズミとサルで実験されていたのである。この薬は、すでにネズミやサルで実験されていた。実験動物の体重を調整すると、青年を殺しそうになった量の500倍もの量を、実験動物が許容していたのだ。なぜ、動物実験ではTGN-1412の危険性を警告できなかったのだろうか？

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私たちの遺伝子の多くは他の脊椎動物と共有されているため、科学者は一般的に、実験動物に害を及ぼすものは人間にも害を及ぼす可能性が高いと仮定してきました。食品医薬品局（FDA）は、医薬品を人に投与する前に、伝統的に2種の非ヒト動物を用いた前臨床試験を義務づけている。しかし、2014年に2,000以上の医薬品を分析した結果、動物実験はヒトにおける毒性反応の予測因子として「極めて一貫性がない」、「単に偶然に生じる結果とほとんど変わらない」ことが判明した。新薬の80％以上は、健康なボランティアや患者を対象とした第I相および第II相試験で失敗し、その他は大規模な有効性試験である第III相試験で失敗する。2009年の時点で、これらの失敗したヒト試験により、薬の研究開発コストの75％が消費されている。うつ病や関節炎などのブロックバスター治療薬を含む15％の医薬品は、FDAの承認を得た後でも危険な毒性を持つことが判明している。

実験動物による研究が人間の反応を予測できない場合、科学者は通常、実験動物にミスがないか（実験者が細胞株を汚染したとか、試薬を認証しなかったとか）、種間の違いに原因を求めます。「マウスは人間ではない」というのは、よくあるジョークだ。しかし、動物実験の問題はもっと深い。標準化された実験動物を使った研究の中には、同じように標準化された実験動物でさえ再現できないものがあるのだ。2012年、『ネイチャー』誌は、数十億ドル規模のバイオテクノロジー企業であるアムジェン社の科学者が、10年間かけて画期的な動物実験を繰り返そうとしたが、成功したのはわずか11％であったことを明らかにした。翌年、NIHの審査委員会で、ブッシュ政権時代にNIHを指揮した製薬会社の重役エリアス・ゼルホウニは、実験動物による研究に依存する科学を集団幻覚になぞらえた。「私も含めて、我々は皆、動物実験に依存してきた。「そろそろ、この問題に踊らされるのはやめようじゃないか」。(その後、生物医学研究産業の擁護者からの反発を受け、ゼルホーニ氏はこの発言を撤回した）。

世界の動物実験産業は数十億ドルの規模である。科学者は年間1億2千万匹の実験用マウスやラットを使って実験をしている。しかし、この産業が成長し続けるにつれ、問題のある結果が出続けている。昨年5月、ヨーロッパの科学者たちが、3つの研究室で同一のマウスを使って同一の実験を行ったと、『plos Biology』誌に報告した。その結果、マウスはそれぞれの環境で異なる行動をとることがわかった。この結果は、ラムズフェルド的な「既知の要因だけでなく、我々が認識していない未知の要因の相互作用」によるとしか言いようがない。動物実験はまだ信用できるのか？

科学者は何世紀にもわたって、解剖学的、生理学的な謎を解明するために動物を使った実験を行ってきた。例えば、ウサギが痙攣を起こすのに必要なインスリンの量を1単位とする「ウサギ単位」がそれである。しかし、同じ種類の動物でも、薬物に対する反応はさまざまであった。これは、科学者がペット飼育者や趣味の人から動物を入手したことが一因である。40年代に行われたある研究では、ジフテリアの抗毒素を投与したところ、緑黄色野菜で育ったモルモットとビーツで育ったモルモットの間で、ジフテリアを予防できるものとそうでないものがあることが明らかになった。British Medical Journal』誌は、「標準的なモルモットを求めている」というタイトルの記事を掲載した。

1937年、遺伝学者のクラレンス・クック・リトルが議会の公聴会で述べたように、実験動物を「純粋」かつ「均一」な動物に育てたかったのだ。彼らは、動物間の変異は遺伝子と細菌によって決定されると考え、マウスの兄弟同士を交配させ、その子マウスを様々な微生物から遮断し、何世代にもわたって近親交配を繰り返したのである。(1949年、『ライフ』誌は研究室のサルの写真を掲載し、「研究の可能性は事実上無限だ」と断言した）。

商業的な供給者は、遺伝学者、免疫学者、神経科学者、腫瘍学者などあらゆる科学者に実験動物を販売し、まるで試験管やブンゼンバーナーのようにその技術仕様を記載した分厚いカタログを作った。実験動物の証明と輸送の基準は、ユネスコによって成文化された。標準化された実験動物を使った実験は世界中に広がり、人間の生物学に関する新しい知見をもたらし、ワクチンや抗がん剤などの画期的な医薬品の開発を加速させ、実験動物の研究者に何十個ものノーベル賞をもたらしたのである。

しかし、多くの科学者にとって、その親族関係は肉体的なものであり、精神的なものではなかった。19世紀にダーウィンが唱えた「動物にも人間と同じような心や感情がある」という考えや、1934年にエストニアの生物学者ユクスキュルが書いた「すべての生物は独自の世界を生きている主体である」という考えを否定しがちであった。このような信念は、1909年に「下等動物に対する過度の同情」と「下等動物が人間によって迫害されているという妄想」と定義された精神疾患とされる「動物愛護精神」の症状として戯画化されたりもした。

このため、初期の研究で不可解な不正があっても、実験動物実験が業界の標準になるのを妨げなかったのだろう。例えば、1954年の『ネイチャー』誌によれば、近交系マウスに鎮静剤を注射したところ、近交系マウスは昏睡状態に陥るまでの時間が極端に異なるのに対し、雑種マウスは予測可能な時間内に鎮静剤に反応したとある。著者らは、2匹のマウスがほぼ同じ遺伝子を持っているからといって、同じ身体的特徴を持つとは限らない、遺伝的に多様なマウスよりも「著しく多様」である可能性さえある、と書いている。同年、別の論文では、ほとんど区別のつかない遺伝子を持つ実験動物が、劇的に異なる骨格構造を持つことが報告された。この発見を、英国の遺伝学者ハンス・グリューネバーグは、「無形の要因」と「発生の偶然」のせいだと曖昧にした。しかし、動物実験が新しい生物医学的知見や治療法を生み出している限り、実験用マウスの命を考える動機はあまりなかった。

実験動物の特異性は、2012年にNature誌に掲載されたアムジェン社の爆発的な論文によって、新たな注目を浴びるようになった。その後、医学、心理学など多くの分野で、発表された研究の再現性に失敗した科学者の論文が相次いで発表された。2014年、「再現の危機」に対する懸念が高まる中、医学誌『The BMJ』のカバーストーリーは、動物研究は "人間の利益を予測する根拠として揺らいでいる "と断じた。さまざまな微妙で制御不能な要因が実験動物の身体や行動に影響を及ぼすことを示唆する証拠が増えていたのだ。

例えば、実験動物の餌に含まれる植物性エストロゲンの量によって、実験薬に対する反応が異なることがある。また、免疫機能をつかさどるマイクロバイオームも、業者や研究室によって異なる。今日、実験用マウスの多くはC57BL/6（ブラック6）と呼ばれる近交系で、1910年代から20年代にかけて交配されたペアに由来している。しかし、「ブラック6マウスなどというものは存在しない」とスタンフォード大学の比較医学の教授であるジョセフ・ガーナー氏は最近Zoomで話した時に主張した。「私の研究室で、私の食事で、私のケージで、私の騒音で、私の光で、私の技術者で、ブラック6マウスは存在するのです。そして、文字通り、廊下の先にある研究室では、黒色6号マウスは別物なのです。リトルのような科学者の夢、個性を完全に失った動物の夢は、決して実現されなかった。

標準化された実験室条件は、科学者が研究しようとする動物に影響を与え、結果を歪める可能性があることが判明した。ガーナーの指導を受けたゲルフ大学キャンベル動物福祉研究センター長のジョージア・メイソンが最近発表したメタ分析によると、標準的な実験用マウスのケージ（靴箱サイズのプラスチック容器）は、その動物を病気にし、死のリスクを高めるという。このようなケージは、潜ったり探検したり運動したりする機会を与えられたネズミに比べ、その住民を認知的に悲観的にし、睡眠を妨げ、生理的回復力を低下させる可能性があるのです。また、ケージを移動させるとストレスホルモンが急増することや、ケージの高さによって行動が変化することもわかっています。ベイラー医科大学比較医学センター前所長のシンディ・バックマスターは、実験動物施設の環境温度は、人間にとっては快適でも、ネズミにとっては慢性的な熱ストレスになるとして、気温45度の中で服を着ていない人間の体験に例えています。慢性的な寒さと睡眠不足、近親相姦、そして窮屈な環境で飼育された被験者を想像してみてほしい。もし被験者が人間であれば、科学界はこのような研究を非倫理的であるだけでなく、通常の人間の生物学とは無関係であるとして却下することだろう。しかし、もし被験者が人間でなければ、この研究は完全に有効なものとして扱われる。

ジェフリー・モギルは、マギル大学の神経科学者で、痛みの知覚を研究している。2010年、彼と彼の共同研究者たちは、痛みを誘発する酢酸を注射する前と後のマウスを撮影した。その映像を使って、マウスの表情から痛みの度合いを測る「マウス・グリマス・スケール」を開発した。そんな中、2014年、博士研究員の一人が、研究室での奇妙な出来事について彼に話した。そのポスドクは、痛みを誘発する化学物質を実験用マウスに投与していたが、マウスはそれに反応して自分を舐めることができなかったのだ。ところが、博士が背中を向けて出発すると、マウスが舐め始めたのだ。「私が部屋を出るのを待っていたのです」とモギル博士が言った。

ネズミの痛み反応は、単なる反射ではなく、人間の存在に反応して調整されているようだ、とモギルは言う。「このことは、何年もの間、会議の場でささやかれていました」とモギルは言った。その後の一連の実験で、モギル博士のチームは、男性、あるいは男性が着ていたTシャツが近くにあると、「痛み行動」が少なくなることを確認した。この結果は、「生理学や行動学の研究に極めて大きな影響を与える」と論説された。モギルが過去の研究を分析したところ、どの実験でも、男性の研究者が扱うと、マウスは痛みに対する閾値が高くなることがわかったのである。もしそうなら、鎮痛剤や痛みを伴う副作用のある薬の動物実験には、実験室のスタッフの構成によって、系統的な誤りが含まれている可能性がある。

実験用げっ歯類の生活に影響を与える要因のすべてを知ることは、おそらくできないだろう。ネズミの中には、人間には感知できない磁性体や超音波を感知するものがいる。何百世代にもわたり、人工照明の下、密閉されたケージの中で暮らしてきた動物たちも、季節を感じ、それに合わせて行動を変化させる。「外気から入ってくる匂いを感知して、新しい葉の匂いを嗅いでいるのだろうか？とメイソンは問いかけました。「太陽の黒点と関係があるのだろうか？全く分かりません」。メイソンやガーナーのような動物福祉の専門家は、科学者がこうした隠れた変数について心配するのは、それが研究に影響を与えかねないからだけでなく、倫理的な意味合いもあるからだと主張する。もし、近交系で微生物的に無菌の実験用マウスでさえも、隔離されて生活する中で、人間の理解を超えるような主観的な経験をしているとしたら、それはダーウィンやフォン・ユクスキュルがずっと以前に主張したことかもしれない。おそらく私たちは、実験動物を、私たちの道徳的配慮を受けるべき感覚を持った存在と見なすべきなのでしょう。

振り返ってみれば疑わしいと思われる無数の実験動物研究を文献から一掃する簡単な方法はないのだ。ある製薬会社の元関係者は、実験動物研究の問題点を率直に話すために匿名を求めたが、「タイタニック号のようなものだ」と言った。と、匿名希望の元製薬業界関係者は言った。「我々は発見したが、それを海の底から引き上げるのは不可能だろう」。動物実験が誤解を招くような否定的な結果を出したために、欠陥のある研究は命を救うための洞察や介入を妨げたかもしれない。また、研究者を科学的に行き詰まらせてしまったものもある。若い研究者がその道を歩んで、ずっと後になってから、『ちょっと待てよ、これは再現できないぞ』と気づくことがあるのです」とバックマスターは私に言った。「もし、あなたのキャリア全体が、以前発見されたことをベースにしていて、何百もの論文を書いていたとしたらどうでしょう？その論文を撤回しなければならないのでしょうか？仕事を失うのか？評判も地位も失うのでしょうか？

それでも、動物実験の批判者の中には、実験動物による実験が一切ない未来を想像することが困難な人もいる。科学者が複雑な生物学的システムを単純化して理解しようとするとき、還元主義と呼ばれるアプローチがあるが、標準化された実験動物を使った実験は時として「見事に」機能することがあるとメイソンは私に語った。マウスはヒトと遺伝子の大部分を共有しており、同じ病気の多くを患っている。また、安価に繁殖させることができ、寿命も都合よく短縮できる。確かに実験動物の実験では不確定な結果が出ることが多い」とバックマスターは言う。しかし、「このようなごく一部ではあるが、本当に応用できることがある」と彼女は言う。彼女は、研究デザインと動物飼育を少しずつ改良することで、この割合を高め、動物福祉を向上させることができると主張した。

時とともに、科学者は事実と虚構を区別するために、高価で複雑な保護手段を採用してきた。サンプル数の増加、精巧な統計技術、骨の折れる査読などである。このような試練を乗り越えた論文は、他の研究室で、異なるプロトコルや異なる動物種を用いて、追跡調査を受けることになる。同時に、政府機関も動物実験への依存を減らす必要性を認めている。例えば、体外実験や、ヒトの幹細胞から培養した3次元の器官である「チップ上の臓器」などがそれである。N.I.H.は生物医学研究者に対し、科学的完全性を損なわずに可能であれば、実験動物の使用数を減らし、その苦痛を最小限に抑えるよう奨励し、また、科学の進歩に対する過大な期待を抑えるよう勧めている。動物研究に関してNIHに助言を行うワーキンググループは、2021年の報告書で「完全なモデルは存在しないため、すべての研究が人間の治療につながるとは期待できない」と宣言している。"科学的プロセスは、成功と同じくらいに失敗も重要です"

少数の科学者は、より過激なアプローチを試みている。2013年、当時NIHのポスドクだったステファン・ロスハートは、エレファントマン試験の実験薬であるTGN-1412について、なぜ動物実験が科学者に警告できなかったかを探ろうとした。そこで、野生の雌マウスを捕獲し、その子宮に実験用マウスの胚を移植し、メリーランド州プールスビルの遠隔地にある検疫施設で子供を育てて、新しい種類の実験用マウスを開発したのである。しかし、「ゲーム・オブ・スローンズ」に登場する独立部族にちなんで「野人」と名付けたこのマウスは、ロスハートが正しいことを証明した。TGN-1412をマウスに投与すると、ノースウィック・パーク病院の不運なボランティアと同じように、マウスの血液中のサイトカイン濃度が急上昇したのである。このマウスは、標準的な実験用マウスでは効果があるように見えたが、敗血症の患者を使った実験では失敗していたのである。もし研究者がこのようなマウスを持っていれば、「このような試験が起こるのを防げたかもしれない」と、現在ドイツのフライブルク大学医療センターでマイクロバイオーム研究部門を率いるロスハート氏は最近の学会で語っている。

ロスハート氏のような初期の成功は、場合によっては、無菌でより自然な生活を送る動物から人間の生物学についてより多くを学べるかもしれないという、驚くべき可能性を示唆しているのだ。実験用マウスとペットショップのマウスを同居させたり、野生のマウスの糞を移植して免疫系を自然化させたりしている科学者は数少ない。ユタ大学では、生物学者のウェイン・ポッツが実験用マウスを畜舎のようなものに放し、そこで社会化と交尾をさせている。これまでのところ、彼のケージフリー・マウスは高果糖コーンシロップ、スタチン系のベイコール、抗鬱剤パキシルの健康影響を正確に予測している。 (製造中止になった関節炎薬バイオックスの副作用は予測できなかった)。

ロスハートもポッツも、檻に入れた実験動物を使った伝統的な実験を止めろとは言っておらず、還元主義的な研究にはまだ有用だと考えている。しかし、彼らの考えるケージに入れられない実験動物というのは、実験動物にも人間と同じような欲求があることを認めているのである。私たちが共有する生物学をモデル化するのに最適な動物が、私たちと同じように比較的自由な生活を営む動物だとしたらどうでしょう？数年前に動物実験を放棄した神経科学者ガレット・ラービスは、実験動物を「研究用納屋」に移動させ、「心理的に不活性な自動人形」ではなく、感覚を持った存在として扱うようかつての仲間に呼びかけている。マギル大学の神経科学者であるモギルは、私にこう言った。「実験動物の通常あるいは半通常の社会生活を一度も中断することなく実験ができるようになる日が来るかもしれませんね」。そうなれば、動物の苦痛は減り、人間はより多くを学ぶことができるだろう。

昨年7月、黄金色に輝く朝、私はプリンストン大学の進化免疫学者アンドレア・グラハムをニュージャージー州中央部の丘陵地帯にある彼女のフィールドに訪ねた。私たちは、森の中の空き地を囲む腰までの高さのフェンスのそばに立っていた。グラハムはペタンコの帽子をかぶり、紫色の診察用手袋をはめて、ここに住むネズミのことを教えてくれた。つい数週間前まで、プリンストン大学の生物学棟の地下にネズミのケージが積み上げられていた。グラハムは白いバンでネズミを運び出し、彼女が言うところの「再野生化」によって、草地の囲いの中にネズミを放したのである。

グラハムのチームは、夜明けに起きて、その中にあるトラップからネズミを集めていた。その後、赤いポニーテールをたくわえた大学院生のアレック・ダウニーは、折りたたみ式のテーブルに座り、灰黒色の柔らかい毛を持つ小さなメスネズミを観察した。「そう、これは標準的でない方法なんだ」とダウニーは私に言った。

ネズミが激しく匂いをかいでいる間、私は彼女や彼女の先祖が何百世代にもわたって過ごしてきた、滑らかなプラスチックの壁のことを考えた。この空き地で、彼女は初めて新鮮な空気の匂いを嗅ぎ、毛皮に雨を感じたのだ。

このような体験が彼女をどう変えたかは、すぐにはわからない。しかし、グラハムのチームは、このマウスの血液を採取し、近くの納屋に設置した野外実験室で検査し、屋外に出たことがない実験用マウスの血液と比較する。これまでのところ、グラハムは、自然環境での短い時間でも実験用マウスの免疫系を変化させ、人間の免疫系に近づけることができることを発見している。野生化したマウスと実験用マウスの違いは、別々の遺伝子系統から生まれた2匹の実験用マウスの違いよりも、さらに劇的なものになる可能性があると、グラハムは教えてくれた。グラハムは2021年に発表した論文で、同僚たちに無垢の研究室を飛び出して、「野生のものがいるところへ行こう」と呼びかけた。

その日のフィールドワークが終わると、グラハムのチームは炭酸飲料の缶を取り出し、折りたたみ式の椅子に座った。すると、木々の間から鋭い音が聞こえてきた。

「変な鳴き声だ」。「猛禽類のようだ」。

一同は目に見えて緊張した。そのうちの1人が、その鳴き声は無害なアオカケスから発せられたものではないか、と言った。グラハムは納得がいかず、近くにいる肉食獣に呼びかけた。「あっちへ行け！」。しかし、野生化した動物を保護するためにできることは限られている。

その日、グラハムは放し飼いにしていたネズミの3分の1ほどを捕らえ損ねた。葉っぱの中に隠れてしまったのか、それとも猛禽類の犠牲になったのか。その週の後半には、さらに多くのネズミを回収することになった。かつて『ライフ』誌に掲載されたような無限の科学の輝きではなく、動物自身が科学が知りうることの境界線を描き出すのに一役買っている、濁った藪の中である。私は、実験用のマウスが柔らかい土を掘り、金属のフェンスの支柱の下をくぐって、森の中に入っていくのを想像した。彼らはデータを持ち去り、永遠に科学から姿を消したのだ。♦

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ソニア・シャーはボルチモアの科学ジャーナリストで、「The Next Great Migration」を含む5冊の著書がある。The Next Great Migration: The Beauty and Terror of Life on the Move", "Pandemic: Pandemic: Tracking Contagions, from Cholera to Coronaviruses and Beyond" （パンデミック：伝染病の追跡、コレラからコロナウイルス、そしてその後）など。
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