終末線条体ベッド核におけるヒスタミンシグナルはストレス誘発性不安を調節する

2023年5月17日オンライン公開
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研究論文
終末線条体ベッド核におけるヒスタミンシグナルはストレス誘発性不安を調節する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165032723006705

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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jad.2023.05.035Get 権利と内容
要旨
背景
不安障害は、最も一般的な精神疾患の1つである。興味深いことに、全脳活動の一般的な調節因子として認識されている中枢性ヒスタミン作動性システムの機能障害が不安を引き起こす可能性があり、不安の調節に中枢性ヒスタミン作動性シグナルが関与していることが示唆される。しかし、その神経機構はまだ十分に明らかにされていない。
研究方法
本研究では、正常および急性拘束ストレス下の雄ラットにおいて、線条体ベッド核（BNST）のヒスタミン作動性シグナルが不安様行動に及ぼす影響を、前向性追跡、免疫蛍光、qPCR、神経薬理、分子操作および行動試験により検討した。
結果
視床下部のヒスタミン作動性ニューロンが、ストレスや不安に関与する回路の一部を形成するBNSTに直接投射していることを発見した。BNSTにヒスタミンを注入すると、不安誘発作用が認められた。さらに、BNSTのニューロンにはヒスタミンH1およびH2受容体が発現・分布している。BNSTのヒスタミンH1またはH2受容体を遮断すると、正常ラットの不安様行動には影響しないが、急性拘束ストレスによる不安誘発作用は改善される。さらに、BNSTのH1またはH2受容体をノックダウンすると、急性拘束ストレスラットにおいて抗不安作用が誘発され、薬理学的な結果が確認された。
制限事項
ヒスタミン受容体拮抗薬は単回投与であった。
結論
これらの結果は、不安の制御における中枢性ヒスタミン作動性システムの新しいメカニズムを示し、ヒスタミン受容体の阻害が不安障害の治療戦略として有用であることを示唆している。
はじめに
脳内ヒスタミンは、視床下部の結節乳頭核（TMN）のヒスタミン作動性ニューロンによって限定的に合成される（Haas and Panula, 2003）。TMNからヒスタミン作動性ニューロンは、実質的にすべての脳領域に投射する（Brown et al.、2001；Panula and Nuutinen、2013）。ヒスタミンは4つの異なる受容体サブタイプを通じて作用し、そのうちヒスタミンH1、H2、H4受容体はポストシナプスであるのに対し、H3受容体はプレシナプスです（Brown et al.、2001； Haas et al.、2008； Panula and Nuutinen、2013)。中枢性ヒスタミン作動性システムは、摂食、エネルギーバランス、睡眠覚醒概日周期、認知など、いくつかの生理機能の調節に関与していることがよく知られている。興味深いことに、中枢性ヒスタミン作動性システムの機能障害は、睡眠障害、嗜癖行動、不安障害を引き起こす可能性があります（Panula and Nuutinen, 2013; Schneider et al., 2014）。げっ歯類では、脳内ヒスタミンの供給源であるTMNのラット吻側部分の病変は、高架式プラス迷路試験において抗不安作用を誘導することができる（Frisch et al.、1998）。急性ストレス状態では、ラットの側坐核や間脳でヒスタミン濃度の上昇が観察されている（Ito et al.、1999年）。抗不安薬ジアゼパムは、マウス脳におけるヒスタミンのターンオーバーを抑制することが報告されている（Oishi et al., 1986）。さらに、ヒスタミンH1受容体を欠損したマウスは、不安行動を少なくすることが報告されている（Yanai et al., 1998）。ヒスタミンH1、H2受容体アンタゴニストは、大脳基底核領域に適用すると抗不安作用を示す（Privou et al.、1998）。しかし、ヒスタミンの作用を媒介する神経基質やメカニズムは完全には解明されていない。
不安は、内側前頭前野、扁桃体、側坐核、線条体基底核（BNST）など、多くの脳構造によって制御されている。BNSTは大脳辺縁系の脳構造で、ヒト（Avery et al., 2016; Somerville et al., 2010）でも齧歯類モデル（Jennings et al., 2013; Kim et al., 2013）でも不安の発現に重要な役割を担っていると考えられています。実際、BNSTの電気的（Dunn, 1987）、薬理学的（Hessel et al., 2020; Walker et al., 2009）操作または興奮毒性病変（Choi et al., 2007）は、ネズミの不安様行動に影響を与えます。BNSTにおけるグルタミン酸受容体遮断またはオプトジェニック阻害のいずれかが抗不安作用を誘導し（Faria et al., 2016; Kim et al., 2013）、BNSTにおけるGABA合成の慢性阻害は不安様行動を誘発することが示されている（Sajdyk et al., 2008）。また、BNSTは、神経内分泌や不安関連行動の調節を担う視床下部（Dong et al., 2001; Dong and Swanson, 2006）や脳幹（Holstege et al., 1985; Moga et al., 1989）構造と密に結合していることが分かっています。さらに、生体内のマイクロダイアリシスにより、BNSTでヒスタミン放出が観察される（Cumming et al., 1991）。これらのことから、BNSTはヒスタミンが不安を調節するために作用する標的脳領域である可能性が示唆された。
本研究では、BNSTのヒスタミンシグナルが不安様行動を制御しているかどうかを検討した。その結果、ヒスタミン作動性ニューロンがBNSTに直接投射していることがわかった。また、BNST内にはH1およびH2受容体の両方が発現し、分布している。BNSTにヒスタミンをマイクロインジェクションすると、不安神経症状が出現する。BNSTのヒスタミンH1およびH2受容体の遮断またはノックダウンは、急性拘束ストレス誘発性不安を改善する。
セクションの抜粋
対象動物
体重230-250g、実験開始時7週齢の172匹の雄性Sprague-Dawleyラットを、12時間の明暗サイクル（午前8時に点灯）で個々に維持した。動物たちは、標準的な実験用の餌と水を自由に利用することができた。すべての実験手順は、南京医科大学の実験動物ケアおよび使用委員会によって承認された。
BDAによる前向性トレース
ペントバルビタールナトリウム（40mg/kg）麻酔下で、ラットを脳定位固定装置で固定した。
TMNのヒスタミン作動性ニューロンはBNSTに直接投射する。
視床下部TMNからBNSTへのヒスタミン作動性投射を同定するため、ラットのTMNにBDAを投与し、TMNまたはBNSTを含む脳切片で免疫蛍光を併用した前向性トレースを実施した。TMNでは、BDA/ヒスタミン二重標識の神経細胞が観察された（図1A-C）。さらに、BNSTでは、BDA/ヒスタミン二重標識線維がGAD67標識ニューロンに隣接して検出された（図1D-G）。これらの結果から、BNSTのヒスタミン作動性ニューロンは、GAD67を標識していることが示唆された。
考察
本研究では、ラットモデルにおいて、BNSTのヒスタミンシグナルが不安様行動に及ぼす調節効果を検討した。視床下部TMNのヒスタミン作動性ニューロンがBNSTに直接投射していること、BNSTにヒスタミンを投与すると不安神経症状が誘発されることが確認された。ヒスタミンH1およびH2受容体は、BNSTニューロンに発現し、分布している。さらに重要なことは、BNSTのH1またはH2受容体を薬理学的に拮抗またはノックダウンすると、不安神経症状が緩和されることである。
結論
本研究は、ヒスタミン作動性ニューロンがBNSTに直接投射していること、およびBNSTにヒスタミンをマイクロインジェクションすると不安神経症状が生じることを実証するものである。BNSTにおけるヒスタミンH1またはH2受容体の拮抗またはノックダウンは、病的ストレス条件下での不安を軽減するのに十分である。本研究で得られた知見は、不安様行動の制御におけるヒスタミンシグナルの機能を明らかにし、不安障害の治療に新たな視点を提供する可能性がある。
CRediTの著者貢献声明
BLは本研究を構想し、設計した。BLとLCが実験デザインを開発した。BL、LC、Q-XZがデータを収集した。BLとLCはデータ解析、解釈を行い、論文の草稿を作成した。
資金源の役割
本研究は、中国国家自然科学基金（NSFC）（助成金81971263、82001427）および中国江蘇省自然科学基金（助成金BK20180057、BK20200138）の支援を受けている。
競合する利益に関する宣言
著者らは、利益相反がないことを宣言する。
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