細菌革命：腸内細菌叢の質と量、病気予防のカギを握る

2023年5月21日 11:40

ヘナレス・クロニクル
人体には約40兆個の細菌が生息しています。この偽色の電子顕微鏡画像は、そのうちの1つである黄色ブドウ球菌を明らかにしています。黄色ブドウ球菌は、腸内だけでなく、皮膚や鼻咽頭にも存在し、感染症を引き起こすことがあります。
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SCIENCE（サイエンス）。細菌革命：腸内細菌叢の質と量、病気予防のカギを握る

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腸と脳は、神経系、免疫系、内分泌系を含む複雑なネットワークを通じて情報を交換し、互いに影響し合っています。
20年前まで、私たちが体内に保有している40兆個の微生物について、ほとんど知られていなかったというのは信じがたいことです。菌類、酵母、ウイルス、古細菌、そして何より細菌が、口、鼻、目、皮膚、泌尿器、呼吸器など、私たちの体のあらゆる表面に生息していますが、その大部分は大腸の最後の部分に集中しています。
そこから、食べ物を消化しエネルギーを取り出す、ビタミンや必須分子を作る、免疫力を鍛えるなど、微細な存在が一つの臓器として、生命維持に欠かせない働きをしています。どの微生物がそこにいて、どんな働きをしているのかを特定する技術ができたので、この軍隊が特定の遺伝子を「オン」にしたり「オフ」にしたりする力を持っていることまでわかるようになった。
まだ解明されていないことはたくさんありますが、腸内細菌叢の研究が本格化していることは明らかです。このテーマに関する科学論文の増加を見てみると、1980年には世界中でわずか11本の論文しか発表されていなかったのに対し、2018年には13,000本以上の論文が発表され、この5年間で飛躍的に増加したことがわかります。
がん、糖尿病、肥満、ループス、脂肪肝、栄養失調、自閉症、多発性硬化症、アルツハイマー病、うつ病、喘息など、ほとんどすべての人間の病気と微生物叢の関係を調査した研究が行われています。長寿、睡眠の質、スポーツのパフォーマンスなど、さまざまな要因が腸内細菌の影響を受けていることが示唆されています。
大腸は、腸内細菌が脳への情報伝達を担う分子を作る、重要な拠点なのです。大腸の微絨毛を3Dで再現したもので、そこに生息する微生物がわかる。写真：Oleksandra Troian /ISstock.

腸脳軸は、微生物研究の中でも最も実りの多い分野の一つです。2002年以来、2,275本の科学論文が発表され、そのほとんどはこの6年間に発表されたもので、2つの器官のつながりを語っている。コーク大学はこの分野で最も多くの論文を発表している機関であり、CryanとDinanは世界で最も関連性の高い著者とみなされています。
腸内細菌が中枢神経系の制御に重要な役割を果たすことを発見したのは、彼らです。この分野で最も独創的で、最も面白い実験によって、腸-脳軸の働き、つまり迷走神経から免疫系まで、両者をつなぐ高速道路のように広がる複雑なチャンネルネットワークを使って、2つの器官が常に対話する仕組みが説明できるようになりました。これらのチャネルを通じて、情報、メッセージ、信号が双方向に循環し、そのおかげで、脳と腸は常につながっているのです。
私たちは、ストレスを感じれば腸の不調に気づき、胃の調子が悪ければ胃痛を感じるというように、このような密接な関係の結果をほとんど無意識に日常的に体験しています。
2022年、2人の科学者は、腸内細菌叢を利用して加齢に伴う認知機能の低下を逆転させることが可能であることを実証しました。彼らは若いネズミの糞を老いたマウスに移植し、さらに、腸内微生物が詰まった糞尿ミルクセーキを2カ月間食べさせました。このような実験に参加する人間のボランティアがなかなか見つからないのも無理はない。その結果、老齢動物の微生物叢の構成が若者のそれに似てきただけでなく、学習や長期空間記憶など、認知能力の一部が向上していることが確認されたのです。

この研究は、細菌のカクテル（いわゆるプロバイオティクス、一定量を投与すると健康に役立つことが科学的に証明された生きた微生物）を用いた個別介入、あるいは糞便移植によって、私たちが生活の質を保ちながら長生きできるようにする道を開くものである。脳の劣化に対抗する鍵は、脳から1メートルも離れていないところにあるのかもしれません。
脳と腸の関連性は、18世紀にフランスの医師マリー・フランソワ・ザビエル・ビシャが科学的に発見し、消化管には脳に依存する独自の神経系、いわゆる腸管神経系があることに気づきました。それから3世紀後、米国コロンビア大学の神経科学者マイケル・ガーションは、この初期の研究を取り上げ、腸には脊髄と末梢神経系を合わせた数よりも多い、数億個の神経細胞が存在することを発見しました。この驚くべき発見から、彼は「第二の脳」という言葉を作り、あまり正確ではないが、今でも人気がある。腸の神経細胞は、脳の神経細胞とは異なり、理性や意思決定はできないかもしれないが、「感じる」ことができ、環境に関する情報を中枢神経系の対応する神経細胞に送り、行動させることができるというのである。
このような腸と心のコミュニケーションにおいて、腸内細菌叢は重要な役割を担っています。腸内細菌は、酸素のない真っ暗な大腸の中から、まるで工場の組み立てラインの作業員が原料から製品を作るように、私たちが口にした食べ物から分子を作り出します。この伝達分子は、情報を連鎖的に発信することができるため、脳に「飛び火」し、脳の健康や心の健康に影響を与えるだけでなく、私たちの性格を変えたり、嗜好を決定づけたりすることもできます。
ヒトのマイクロバイオームは、腸管内や体内の他の場所に生息する数十億の細菌、ウイルス、古細菌、真菌で構成されています。これらの微生物は、私たちの体内でさまざまな働きをしていますが、その一部は科学者によって解明されつつあります。

欧米のライフスタイルや超加工食品の食生活によって、私たちは細菌を大量に失っています。
微生物叢の科学はまだ始まったばかりですが、20年にわたる研究からわかったことは、私たちを逆境から守る盾として機能する微生物の理想的なコミュニティがどのようなものであるべきかという定義はない、ということです。しかし、健康な人の微生物群は、バランス、多様性、回復力という3つの性質を持っていることが分かっています。そして、この広大な微生物のオーケストラが最高の機能を発揮するためには、生後1,000日、微生物が定着する時期が重要であることが証明されています。
私たちは、経膣分娩の際に母親から細菌のハードコアを受け継ぎます。なぜなら、これが微生物の排出物を作り出す唯一の方法だからです。その後、母乳育児や栄養、生活環境などを通じて新しい種を増やしていきます。帝王切開での出産や生後数年間の抗生物質の反復摂取など、これらの基礎となる儀式が乱れると、将来、喘息やアレルギー、肥満などの自己免疫疾患や代謝性疾患を発症するリスクが高まると言われています。
私たちの腸内には、推定1,200種類もの微生物が生息しています。一見、とんでもない数に思えるが、伝統的な生活様式を維持する人間社会と比べると、はるかに少ない。ベネズエラのヤノマミ族は、2016年までアマゾンの熱帯雨林に隠れ、他の地域から完全に隔離されて生活していたのです。
彼らに最初に近づいた科学者は、ベネズエラ出身でアメリカに数十年住んでいる微生物学者、マリア・グロリア・ドミンゲス・ベロ（現在ラトガース大学）である。彼女はインタビューだけでなく、彼らの毎日の便を数百サンプルも採取しました。彼の研究のおかげで、この先住民のコミュニティーのメンバーは、少なくとも1,600種類の細菌を腸内に持ち、健康に非常に役立つ機能を果たしていることがわかった。しかし、残念ながら、これらの菌は、私たち人間には決して恩恵のないものなのです。ストレスの多い、座りっぱなしの、主に都市部の、超加工食品を多用する欧米のライフスタイルは、過去70年間で、私たちに細菌を大量に失わせる原因となりました。そのため、ドミンゲス・ベロは、細菌の存在や機能を知る前に消えてしまわないよう、ノアの箱舟のようなものを作ることを提案しています。

トレント大学の細胞・計算・統合生物学センター（CIBIO）が作成するヒトマイクロバイオームの地図は、そのために不可欠なものです。イタリアのこの研究所で、ミレイア・バジェス・コロマーは、私たちが他の人々や環境との関係によって、生涯を通じてどのようにこれらすべての種類の細菌を獲得していくかを調査しています。そこから、彼女は獲得と喪失を記録した微生物の家系図をたどっています。2023年初頭、このテーマでこれまでに行われた最も野心的な研究を発表しました。公開されたデータベースを活用し、世界中の研究者と提携して、20カ国以上から唾液と糞便のサンプルを1000個集めた。
もし私たちが細菌を共有し、その一部が病気と関連していることがわかっているならば、健康だけでなく病気も共有できるということでしょうか？今のところ、それは探求すべき仮説である。トレント大学のCIBIOのような系統解析は、環境の影響に関するこの疑問に光を当ててくれるかもしれません。また、細菌を腸に定着させるために、いつ細菌治療を行うのが最も効果的なのかについても解明されるかもしれません。例えば、子どもは大人よりも微生物相を受容しやすいことが分かっています。将来的には、環境細菌にさらされにくい都市部で育つ子どもたちに、鉄分やビタミンDを摂取するのと同じように、個人用のプロバイオティクスカクテルを投与して、腸内の多様性を確保し、病気を予防できるかもしれませんね。
エンテロバクター・クロアカは、人間の腸内で通常の細菌集団の一部として生きています。他の細菌と同様に、その良さを発揮するためには、バランスが取れている必要があります。これが崩れると、エンテロバクター・クロアカは呼吸器感染症を引き起こすことがあります。Photo: © M. Oeggerli (Micronaut) 2022, supported by the Institute of Pathology, University Hospital Basel and the School of Life Sciences, FHNW, Muttenz.

将来的には糞便移植が普及し、こうした実験的な方法の一部が有用となる可能性もあるが、現在のところ、最も進んだ個別化微生物叢治療法はプロバイオティックとサイコバイオティックのカクテルで、後者には精神衛生に良い影響を与えることが証明されている特定の生きた微生物が含まれている。
また、最近増えている治療法として、最も基本的な行動である「よく食べる」ことが試されています。数ヶ月前、試験期間中の大学生を対象に、超加工のコンビニエンス・フードを中心とした食事から、植物性食品を中心とした食事に切り替えるという実験が行われました。その結果、若者のストレスレベルが低下し、睡眠の質が高まり、さらには学業成績も向上するという素晴らしい結果が出たのです。
一方、バルセロナのバルデブロン病院では、精神科医のアマンダ・ロドリゲスが、すでに食生活の見直しとプロバイオティクスを患者に処方しています。"微生物を調節することで、不安やうつ病だけでなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、自閉症など、精神疾患の症状に影響を与えることができます。腸内細菌は治療のターゲットになり得るのです」と、腸内細菌とその可能性のファンを自認する医師は強く主張する。
糞便移植を治療法として研究するためには、ドナーの糞便のバイオバンクが必要です。スペインでは、マドリッドのグレゴリオ・マラニョン病院とバルセロナのベルビッジ病院に1つずつある。患者さんへの移送は、大腸内視鏡や凍結乾燥カプセルを使った経口で行われる。写真：Manjurul Haque / Alamy（左）、Marc Bruxelle /Istock (右)。

大腸の隅々まで行き渡った腸内微生物の大群は、私たちの健康に影響を与えるだけでなく、ある意味、私たちが何者で、どんな姿をしているのかの核心に迫るものです。ペンシルベニア大学のクリストフ・タイス博士が発見したように、運動意欲を高めるのに重要な役割を担っているのです。
腸内細菌叢の変化と腫瘍（特に大腸、肝臓、膵臓）の発症リスク上昇との関係を示す証拠は、数多くの研究で発表されている。
マドリッドにあるスペイン国立がん研究センター（CNIO）の科学者であるヌリア・マラッツは、膵臓がんの研究に全職業を捧げています。このがんは、患者にとって厳しい余命であり、欧米ではその発生率が上昇し続けています。「微生物相が最初の引き金になるかどうかは不明ですが、腫瘍の進行を促進する可能性はあります」と、この著名な腫瘍学者は言います。
膵臓腫瘍はほとんど無症状であるため、転移した段階で診断されることが多く、すでに限られている治療の選択肢を狭めてしまうことになります。マラッツは長い間、早期診断の方法を模索していました。数年前、歯茎の感染症である歯周炎が、この腫瘍の発症リスクの上昇と関連しているようだという研究結果が発表されました。そこで彼は、この可能性を探るために、多数の患者さんを対象とした研究を行うことを思いつきました。そして、膵臓腫瘍の患者さんから唾液と便のサンプルを採取し、分析したところ、予想通り口の中の細菌が中心ではなかったことに驚かされた。

ティースプーン1杯の糞便には、ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、腸内細菌など、約3万種の細菌が5千億個も含まれている。このヒトの糞便のカラー写真には、その一部が写っています。Photo: © M. Oeggerli (MICRONAUT) 2015, with support of H. P. Marti, Swiss Institute of Tropical Medicine and Public Health (Swiss THP), Institute of Pathology, University Hospital Basel and School of Life Sciences, FHNW, Muttenz.

マラッツは、「27種類の生物（実質的にすべて細菌）が存在し、それが大量に存在すると、初期の膵臓腫瘍が存在することを予測します」と説明します。このことは、現在唯一の有効な治療法である手術と腫瘍塊の除去への扉を開くことにつながるため、重要な意味を持ちます。さらに、「私たちが特定した細菌の多くは大腸がんにも関与しており、おそらくニュートリゲノミックな食事（食べ物が遺伝子に及ぼす影響を考慮した食事）がリスクを低減することになるでしょう」とも述べています。
私たちの体内に潜む微生物という武器を駆使して、世界で最も致命的な病気と闘うことは、まだ始まったばかりです。今後、がん治療では、病気の発症に影響を与えるもう一つの要因として微生物相を考慮する必要があり、個人が個別化医療の介入から利益を得ることができるようになるでしょう。「そして、リスクの高い人はスクリーニングプログラムに参加して、早期にがんを発症しているかどうかをモニターできるようになるでしょう」とマラッツは言います。微生物相ががんを治すことはできませんが、がんの早期診断と治療において重要な役割を果たすでしょう」と、マラッツは力強く語っています。

出典はこちらクリスティーナ・サエス「微生物叢の科学」。
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