行動的減量中の肥満成人におけるマイクロバイオーム、エピゲノム、および食事

2023年8月26日 14:06

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ジャーナル Nutrients 15巻 16号 10.3390/nu15163588
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オープンアクセス論文
行動的減量中の肥満成人におけるマイクロバイオーム、エピゲノム、および食事

https://www.mdpi.com/2072-6643/15/16/3588

by Emily B. Hill 1,†ORCID,Iain R. Konigsberg 2,†,Diana Ir 3,Daniel N. Frank 3ORCID,Purevsuren Jambal 1,Elizabeth M. Litkowski 2,4,5,Ethan M. Lange 2,6,Leslie A. Lange 2,5,Danielle M. Ostendorf 7,8,Jared J. Scorsone 8,Liza Way. スコルソン 8,Liza Wayland 7,8,Kristen Bing 8,Paul S. MacLean 7,Edward L. Melanson 7,9,Daniel H. Bessesen 7,Victoria A. Catenacci 7,8,Maggie A. Stanislawski 2,,‡ andSarah J. Borengasser 1,,‡.
1
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス小児科栄養学部門、オーロラ、CO 80045、USA
2
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス、オーロラ、CO 80045、USA、生物医学情報学科
3
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス、オーロラ、CO 80045、USA、医学部感染症学科
4
コロラド大学公衆衛生学部疫学科、オーロラ、CO 80045、USA
5
コロラド州東部退役軍人会老年医学研究・教育・臨床センター（米国コロラド州オーロラ、80045
6
コロラド大学公衆衛生大学院生物統計学・情報学部門、オーロラ、CO 80045、USA
7
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス内分泌・代謝・糖尿病部門、医学部、オーロラ、CO 80045、USA
8
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス医学部アンシュッツ・ヘルス＆ウェルネス・センター（米国コロラド州オーロラ、CO 80045
9
コロラド大学アンシュッツ・メディカル・キャンパス、オーロラ、CO 80045、米国、医学部、老年医学部門
*
著者宛先
†
筆頭著者である。
‡
これらの著者は原稿に等しく貢献し、シニアオーサーシップを共有している。
Nutrients 2023, 15(16), 3588; https://doi.org/10.3390/nu15163588
受理：2023年6月17日 17 June 2023 / Revised: 15 July 2023 / Accepted：受理：2023年6月17日 / 改訂：2023年7月15日 / 掲載：2023年8月16日
(この論文は、特集「肥満と代謝疾患における食事と相互作用する腸内細菌叢」に属しています。）
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要旨
肥満は腸内細菌叢、エピゲノム、食事との関連が指摘されているが、肥満治療においてこれらの因子が一緒に研究されたことはない。我々の目的は、行動的減量介入前および介入中の腸内細菌叢（MB）、DNAメチル化（DNAme）、食事との関連を評価することであった。成人（n=47、年齢40.9±9.7歳、体格指数（BMI）33.5±4.5kg/m2、77％女性）を対象とし、ベースライン（BL）と3ヵ月（3m）でデータを収集した。糞便MBは16S配列決定により、全血DNAmeはInfinium EPICアレイにより評価した。食品群および栄養素摂取量、健康的食事指数（HEI）スコアは、7日間の食事記録から算出した。線形モデルを用いて、交絡因子および5％の偽発見率で調整し、各時点における横断的なDNAmeおよび食事に対する分類群の相対存在量の影響を検定した。平均体重減少率は3m地点で6.2±3.9%であった。BL地点では、MB分類群であるRuminiclostridiumの1種がCOL20A1（r = 0.651、p = 0.029）、COL18A1（r = 0.578、p = 0.044）、NT5E（r = 0.365、p = 0.043）の遺伝子のDNAmeと関連していた。3mでは、アッカーマンシアとGUSBのDNAme（r = -0.585, p = 0.003）、CRYL1（r = -0.419, p = 0.007）、C9（r = -0.439, p = 0.019）、GMDS（r = -0.559, p = 0.046）など、14のユニークなMB:DNAmeの関連が見られた。DNAmeに関連する分類群では、関連栄養素の食事摂取量、食品群、HEIスコアとの有意な関係は認められなかった。この結果は、ムチン分解、短鎖脂肪酸産生、および体重に関連する微生物が、表現型に関連する遺伝子のDNAmeと関連していることを示している。これらの関係から、腸内MBの変化が減量中の代謝に影響を及ぼす可能性のある経路について、最初の理解が得られた。
キーワード DNAメチル化、エピジェネティクス、腸内細菌叢、食事、ライフスタイル、肥満

はじめに
食事や身体活動パターンなどの修正可能な因子は、肥満とその後遺症の予防と治療の両方に影響を及ぼす。しかし、ライフスタイルが体重の状態に影響を及ぼす根本的なメカニズムは複雑である。肥満発症における潜在的な病因経路には、内分泌または代謝調節回路のリプログラミングにつながる環境誘導エピジェネティック修飾による遺伝子発現の変化が含まれる可能性がある [1,2] 。DNAメチル化（DNAme）プロファイルもまた、ライフスタイルの介入に反応して変化することから、栄養や運動の変化が遺伝子活性を有利に調節し、肥満治療中の表現型を改善する可能性が示唆されている [3] 。加えて、腸内細菌叢（MB）は、エネルギーバランス、炎症、食欲調節を含む代謝恒常性を維持するいくつかの生理的機能に関与している [4] 。したがって、食事などの環境や生活習慣への暴露による腸内細菌叢の組成的・機能的変化は、肥満や心代謝性疾患の発症に影響を及ぼす可能性がある [5,6,7,8,9] 。腸管MBが体重減少に寄与することを示唆するエビデンスがあり、腸管MBが肥満管理の有用な治療標的となる可能性を示している [10,11]。
腸内MBとエピゲノムが独立して、ライフスタイルに応じて体重やその他の健康指標に影響を及ぼす可能性はあるが、両者の相互作用についてはほとんど知られていない [12] 。微生物が宿主細胞と直接相互作用して代謝に影響を与えたり、微生物のシグナル伝達が他の代謝因子に影響を与えたりすることで、微生物自身が体重調節に寄与している可能性がある [13] 。また、循環代謝産物が有益な代謝効果をもたらすだけでなく、腸内MBとエピジェネティックな変化を結びつける可能性も提唱されている［14,15,16,17］。しかし、この2つの指標間の関係を調査した主要な研究論文はほとんどなく、微生物と宿主のエピゲノム相互作用に関するメカニズム的な理解も限られているため、この関係は十分に理解されていない[15,16]。
これまでの文献では、腸内MBとエピゲノムの両方が生活習慣の変化に反応することが示唆されているが、これらの因子が行動的減量介入という文脈で一緒に考慮されたことはない。従って、本研究の第一の目的は、行動的減量介入前および介入中の腸管MBとDNAmeとの関連を評価することであり、第二の目的は、これらの指標と標的血漿メタボロミクスパネルおよび食事との関連を評価することであった。代謝関連経路に属する遺伝子のDNAmeはMB組成と関連し、これらの分類群は行動的減量介入開始後3ヶ月以内の食事摂取量の変化に反応するという仮説を立てた。これらの関係を評価することで、減量中に腸内MBが代謝にどのような影響を与えるかを調査するフォローアップ研究の仮説立案に役立てる。
材料と方法
2.1. 参加者と研究デザイン
本補助研究の参加者は、1年間の行動的減量介入において、1日カロリー制限（DCR）または間欠的絶食（IMF）により生じた体重減少を比較するランダム化比較試験（NCT03411356）に登録された過体重または肥満の健常人（年齢18-55歳、BMI27-45kg/m2）であった。参加者全員に包括的な行動サポートを提供し、摂取カロリーをベースラインの推定エネルギー必要量から週あたり～34％減少させ、身体活動を週300分の中等度～活発な活動に増加させるよう奨励した。便検体、全血、臨床データ、および食事摂取データが対面評価時に収集され、登録された参加者の5つのコホート（2018年4月から2019年2月まで）のうち最初の2つのコホートの両群から、ベースライン時および早期介入時点の3ヵ月で生物検体採取が完了しており、任意の付随研究に同意した個人が本研究に組み入れられた。すべての研究手順は、コロラド州複数施設審査委員会（Colorado Multiple Institutional Review Board）によって審査・承認され、個人は書面によるインフォームドコンセントを提供した。研究手順に関するその他の詳細は、以前に発表されている [11,18,19]。47人の参加者が、データの品質管理後に生存可能な便および血液サンプルを提供した（図1）。
栄養成分 15 03588 g001 550図1. 図1. BioRender.comで作成したn=47人のデータ解析フロー図。
2.2. データ収集
2.2.1. 臨床評価と体格測定
参加者は、ベースライン時と3ヵ月後の評価面会に出席した。体重およびウエスト周囲径を含む人体計測、収縮期血圧および拡張期血圧を含む臨床評価、採血および血液処理、ならびに心臓代謝測定は、コロラド大学アンシュッツ・ヘルス＆ウェルネス・センター（AHWC）およびコロラド大学臨床・トランスレーショナル・リサーチ・センター（CTRC）の訓練を受けた研究担当者により、標準プロトコルに従って実施された。体重は0.1kg精度のデジタル体重計で測定し、身長はベースライン時のみ固定式身長計で1mm単位で測定した。ウエスト周囲径は、腸骨稜上部に巻尺を用いて1mm単位で二重に測定し、平均値を記録した。血圧は手動血圧計を用い、5分間の安静後に測定した座位での2回の平均値を用いた。参加者は、Alpco EasySampler® Stool Collection Kit（ALPCO Diagnostics, Salem, NH, USA）を用いて自宅で便を自己採取し、診療時に研究スタッフにサンプルを提供した。簡単に説明すると、～1～2gの便を採取し、提供された採便管に無菌的に移し、ベースライン時と3ヵ月時に採取後1週間以内に氷嚢で診療所に移送する前に、自宅の冷凍庫で-20℃に保存した。全血と便のサンプルは、それぞれDNAmeと腸MBの塩基配列決定のために、その後の分析まで-80℃で保存された。
2.2.2. DNAメチル化とデータ前処理
ゲノムDNAは、市販のPureLink Genomic DNA Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)を用いて全血サンプルから単離した。品質はNanoDrop 2000/2000c spectrophotometer (ThermoFisher Scientific, Grand Island, NY, USA)で評価し、濃度はQubit Fluorometer 2.0 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)で測定した。DNAmeは、University of Colorado Anschutz Medical Campus Genomics and Microarray CoreのIllumina Infinium Human Methylation EPIC BeadChip Array（EPIC 850K）を用いて評価した。DNAサンプルはEZ DNA Methylation Kit（Zymo Research, Irvine, CA, USA）を用いてバイサルファイト変換し、EPIC 850Kアレイの入力として使用した。各変換アッセイからの陽性および陰性コントロールを含め、GenomeStudio Software（Illumina, Inc.）
アレイデータは、SeSAMe Rパッケージ[20]を用いて前処理および正規化した。クロスハイブリダイジングプローブ、一般集団におけるマイナーアレル頻度が1%を超えるSNPsに重なるプローブ[21]、および平均検出p値が0.05を超える複数のサンプルにわたって失敗したプローブを除去した後、合計739,397個のシトシン-リン酸-グアニンジヌクレオチド（CpG）プローブが解析のために残った。細胞タイプ頻度（CD8 T細胞、CD4 T細胞、NK細胞、B細胞、単球、好中球の割合）は、minfi Rパッケージ[22]のIluminaHumanMethylationEPICリファレンスパネルを用いてestimateCellCountsを用いて推定した。
品質管理に合格した850KアレイからのすべてのCpGを、以降の解析に含めた。さらに、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）パスウェイのうち、代謝（脂質代謝、糖質代謝など）、生体システム（消化器系、内分泌系、免疫系など）、ヒトの疾患（代謝性疾患、心血管疾患など）に関与する130のパスウェイにマッピングされた遺伝子内のCpGのみを使用し、過体重および肥満に関連性が高いと考えられる感度分析も行った（表S1）。その結果、82,889個のCpGプローブが感度分析に含まれた。アレイの蛍光強度は、統計解析のためにM値に変換された[23]。
2.2.3. マイクロバイオーム・シーケンシングと前処理
便サンプルは-80℃から氷上で解凍し、Roche MagNA Lyser（Roche, Inc.、スイス、バーゼル）を用いてホモジナイズし、QiaAmp PowerFecal DNA kit（Qiagen, Hilden, Germany）を用いてDNAを抽出した。細菌組成を評価するために、16S rRNA遺伝子の増幅と配列解析を、以前に記載されたとおりに実施した[24,25]。アンプリコンは、16S rRNA遺伝子のV3V4可変領域内の塩基対を標的とするプライマーを用いて作製した。PCR産物はSequalPrep™キット（Invitrogen, Carlsbad, CA, USA）を用いて正規化し、プールして凍結乾燥した後、DNA Clean and Concentrator Kit（Zymo, Irvine, CA, USA）を用いて精製・濃縮した。シーケンシングの前に、Qubit Fluorometer 2.0を用いてプールしたアンプリコンを定量した。簡単に説明すると、アンプリコンプールを4 nMに希釈し、0.2 N NaOHを用いて室温で変性させた。変性DNAを15pMに希釈し、MiSeqプラットフォーム（バージョン2.4）を用いて600サイクルバージョン3試薬キットでペアエンドシーケンスを行う前に、25%イルミナPhiXコントロールDNAをスパイクした。
すべてのリードは、Qiime2ソフトウェアバージョン2019.10[26]を用いて、全サンプル中の最初の低品質塩基対の平均位置を用いて品質フィルターを行い、均一な長さにトリミングした。データは、デフォルトパラメータ[27]の下でDADA2を使用してノイズ除去し、品質フィルターした配列をSATé-enabled phylogenetic placement（SEPP）技術[29]を使用してSILVA 12.8分類学データベース[28]に挿入した。解析はサンプルあたり3407配列で標準化した。微生物量は中央対数比変換され、サンプルの50%未満に存在する分類群を除去する品質管理の後、92の属レベルの分類群が解析のために保持された。
2.2.4. 食事摂取量の評価とデータの前処理
参加者はベースライン時と3ヵ月後に7日間の食事記録を記入した。参加者は、毎日摂取したすべての食品と飲料を記録するよう求められ、これには、ブランド名、調理法、調理方法、家庭での分量の詳細が含まれた。食事記録は、米国ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学栄養調整センター（NCC）により開発されたNutrition Data System for Research（NDSR）栄養分析ソフトウェア（データ収集年に合わせてバージョン2018および2019）を用いて、コロラド臨床・トランスレーショナル科学研究所（CCTSI）栄養コアの訓練を受けた登録栄養士（RDN）により分析された。
エネルギー、多量栄養素、食物繊維、微量栄養素、およびNCC食品群の1日摂取量をNDSRからエクスポートし、各時点における7日間の平均摂取量を算出した。個々の食品サブグループ（例、柑橘類ジュース、柑橘類を除く果物）は、NCC食品群サービングカウントのサブグループIDに基づいて、食品群（例、果物）にさらに折りたたまれた。栄養素と食品群のデータは、単純なHEIスコアリングアルゴリズムと一般に利用可能なSASコード[30]のための公表された方法を使用して、各時点の7日間すべての摂取量を使用して健康的な食事指数（HEI）の合計スコアとコンポーネントスコアを計算するために使用された。簡単に説明すると、HEIは、米国人のための食事ガイドラインの遵守を測定し、合計得点は、適切（9成分）と中庸（4成分）のための主要な食品群のエネルギー調整摂取量を表しています。合計得点は0～100の範囲で、得点が高いほど食事ガイドラインの遵守度が高く、食事の質が高いことを反映している [30]。
その後のモデリングでは、ベースライン時および3ヵ月時の両方で50％を超える参加者の間で値がゼロでなかったものについてのみ食事変数を保持した。その結果、169の栄養素、29の個別食品サブグループ、20の折りたたみ食品グループ、および食事の質のすべての尺度（HEI合計スコアおよび13のHEIコンポーネントスコア）が分析対象となった。分析に含まれる食事変数は表S2に示す。
2.2.5. 血漿ターゲットメタボロミクス
受診時に得られた血漿サンプルは、Mayo Clinic Metabolomics Coreにより液体クロマトグラフィー/質量分析法（LC/MS）を用いて、ベタイン、コリン、カルニチン、トリメチルアミンオキシド（TMAO）の標的パネルについて、以前に発表された方法[31,32]を用いて評価された。血漿は、タンパク質を除去するために冷メタノールでクラッシュする前に、内部標準物質のD9-同位体をスパイクした。上清を乾燥させ、Cohesive TX2 LCシステム（マサチューセッツ州フランクリン）のGrace Altima HP HILICカラム（150 mm×2.1 mm×5 µm）を用いて分離するためにランニングバッファーに再懸濁した。その後、サンプルはエレクトロスプレーイオン化によりSciex 6500トリプル四重極質量分析計（Framingham, MA, USA）に導入された。データ取得は選択的イオンモニタリングモードで行い、各分析物の濃度は、各分析物の8点標準曲線を用いて決定した。
2.3. 統計分析
ベースラインから3ヵ月後までの健康指標の変化は、一対のt検定で評価した。不均一分散性のため、実験室の測定値は分析前に対数変換した。腸内MB、DNAme、食事摂取量間の関連を評価するために、2段階の分析プロセスを用いた（図1）。まず、ベースライン時および3ヵ月間において、DNAmeに対するMB分類群の影響を横断的に検証した。各特徴の平均値から3標準偏差以上の値を持つサンプルを除去した後、年齢、性別、ベースラインのBMI、予測される細胞の割合、および2つの遺伝的主成分を調整しながら、品質管理に合格したすべてのCpGのDNAmeに対する個々のMB分類群の存在量の影響を検定するために線形モデルを当てはめた。これと同じ解析を、代謝に関連するKEGGパスウェイ内の遺伝子に存在するCpGのサブセットについても行った。次に、MB:DNAme解析から得られた有意な分類群と、食事データの種類（栄養素、食品群、食事の質）ごとに、ベースライン時および3ヵ月間の横断的、ならびにこの期間の縦断的な食事摂取量との関連を検定するために、線形モデルを当てはめた。これらの解析で有意と同定されたDNAmeプローブ、MB分類群、および食事変数について、関連する共変量で調整しながら、ベースライン時および3ヵ月時の横断的な血漿中代謝物との関連をさらに評価した。すべての解析は、Benjamini-Hochbergの偽発見率（FDR）を用い、有意性の閾値を0.05として多重検定を調整した[33]。
結果
3.1. 参加者の人口統計学的および臨床的特徴
本研究の参加者（n = 47）は主に非ヒスパニック系の白人女性で、平均年齢は40.9±9.7歳であった（表1）。ベースライン時の平均BMIは33.5±4.5kg/m2であったが、3ヵ月後には平均BMIが2.1±1.4kg/m2、ウエスト周囲径が約9cm（-8.5±6.0cm）減少し、平均で有意な体重減少を達成した（いずれもp＜0.001）。心代謝系の健康状態を示す血漿指標についても同様の改善が認められ、総コレステロール、トリグリセリド、グルコース、インスリンのベースラインから3ヵ月までの有意な減少がみられた。
表1. ベースライン時と3ヵ月時の参加者の人口統計学的特徴（n=47）。
表
3.2. 統合マイクロバイオーム解析とDNAme解析
腸内MBとDNAmeの統合解析では、いくつかの有意な横断的関連が示された（表S3）。すべてのCpGを含むフルモデルでは、ベースライン時の腸内MBとDNAmeとの間に関連はみられなかった。3ヵ月後では、腸管MBとDNAmeとの間に2つの有意な関連がみられた（図2A）。これには、オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）のイントロン内におけるLachnospiraceae NK4A136の存在量とDNAmeとの中程度の逆相関、およびCCAAT/エンハンサー結合タンパク質デルタ（CEBPD）のプロモーター領域におけるMegasphaeraの存在量とDNAmeとの強い正相関が含まれた。
栄養素 15 03588 g002 550図2. 図2 DNAmeと腸内細菌叢の横断的関連。Sankeyプロットは、ベースライン時（グレーのノード）と3ヵ月時（黒のノード）における、（A）完全モデルおよび（B）縮小モデルから得られた、ラベル付けされた遺伝子内のCpGの腸内細菌叢とDNAmeとの関連を示している。青は逆相関を、赤は正の相関を示し、各線の太さは相関の強さを示す。
代謝に関連するKEGGパスウェイのCpGのみを用いた縮小モデルでは、ベースライン時に3つの横断的関連が認められた（図2B）。Ruminiclostridiumの存在量は、ニコチン酸およびニコチンアミド代謝に関与する遺伝子である5′-Nucleotidase Ecto（NT5E）のプロモーター領域におけるDNAme、およびタンパク質の消化吸収に関与する2つのコラーゲンタンパク質、すなわちコラーゲンタイプXVIIIα1鎖（COL18A1）およびコラーゲンタイプXXα1鎖（COL20A1）のイントロン領域におけるDNAmeと中程度の正の相関を示した。これら3つの関連性の基礎となる関係を示す散布図を図S1に示す。3ヵ月後には、14のユニークなMB:DNAme断面相関が観察された（図2B）。このうち、アッケマンソウの存在量は4つの遺伝子のDNAmeと中程度の逆相関を示した： GDP-マンノース4,6-デヒドラターゼ（GMDS）、補体9（C9）、クリスタリン・ラムダ1（CRYL1）、グルクロニダーゼ・ベータ（GUSB）である。同様に、Lachnospiraceae UCG-001は、4つの遺伝子においてDNAmeと中程度の逆相関を示した：核内受容体サブファミリー5グループAメンバー2（NR5A2）、HesファミリーBHLH転写因子1（HES1）、ピッコロ前シナプス細胞質タンパク質（PCLO）、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（LRAT）である。縮小モデルにおいて、Ruminococcus gnavusは3ヶ月後のDNAmeと正の相関を示した唯一のMB分類群であり、Carbonic Anhydrase 3 (CA3)遺伝子の存在量とDNAmeとの間に有意な相関を示した。これらの関連性を示す散布図を図S2に示す。
3.3. 統合的食事分析
生物試料の採取が完了し、それに対応する腸管MBおよびDNAmeのデータがあり、ベースライン時と3ヵ月時の7日間の食事記録も提供した参加者（n = 40）を対象に、食事摂取量を評価した。参加者の自己申告によると、ベースラインから3ヵ月後までのエネルギー摂取量は、ほぼ500kcal/日（-479±445kcal/日）減少していた（p<0.001、表2）。脂肪からの摂取カロリーの割合は4％近く減少したが、蛋白質からの摂取量は同程度増加した。HEI総合得点で評価した食事の質全体も3ヵ月後に改善した（p = 0.022）。
表2. ベースライン時および3ヵ月後の参加者の食事摂取量（n=40）。
表
DNAme関連MB分類群と食事摂取データとの統合分析では、HEIで測定された食事の質の構成要素間の関連は確認されなかった。しかし、3ヵ月後では、Ruminococcaceae NK4A214は、食品群レベルの低脂肪マーガリンの摂取と関連していた。変化分析では、Ruminococcus gnavusは、トランス-オクタデセン酸という栄養素および総トランス脂肪酸の食事からの摂取量と関連しており、両者ともベースラインから3ヵ月後まで有意に減少していた。
3.4. 標的メタボロミクス分析
ベタイン、コリン、カルニチン、TMAOの血漿中濃度は、ベースライン時、3ヵ月後ともに、腸内MB、DNAme、食事からの摂取量とは有意な関連を示さなかった。
考察
本研究は、ヒトにおける腸内細菌叢とエピゲノムとの関連についての数少ない主要な研究の一つであり、行動的減量介入との関連においてこれらの関係を評価した最初の研究である。この3ヵ月の早期介入時点では、ほとんどの人が臨床的に有意な体重減少を示し、いくつかの心代謝系の健康指標の改善がみられ、全体的な食事の質の改善がみられた。この結果は、腸内MBと代謝関連経路のDNAmeとの間にいくつかの横断的な関連があることを示唆しており、腸内MBの組成がエピジェネティックなマーカーと相関し、したがって減量介入前および介入中に観察される表現型の根底にあるメカニズムに影響を及ぼす可能性があるという証拠を示している。
ベースライン時にエピゲノムと関連していた唯一の微生物分類群は、ファーミキューテス門（現在はバチロータ門と改名）およびルミノコックス科に属するルミニクロストリジウムであった。ルミノコッカス科は、異なる腸MB腸型間の主要な鑑別特徴の一つとして同定されており、ヒトからマウスへの糞便移植の前臨床モデルにおいて、痩せ型と肥満型の表現型を識別する数少ない科レベルの分類群の一つとして注目された[34,35,36]。ルミニクロストリジウムは、短鎖脂肪酸（SCFA）の分泌に関与し、腸上皮細胞の維持に役割を果たしていることから、腸MBの有益な構成要素である可能性がある[37]。我々の解析では、この分類群のベースライン存在量は3つの代謝関連遺伝子のDNAmeと正の相関があった。COL18A1の発現は、ヒトの脂肪細胞分化や肥満への感受性と関連しており、前臨床研究では、COL18A1のノックアウトがマウスモデルにおける脂肪率の低下と関連していることが示されている[38,39]。ゲノムワイドのメタアナリシスでは、COL20A1遺伝子が糖尿病性腎臓病と関連している [40]。NT5Eの発現もまた、前臨床モデルにおける高脂肪食の摂取と関連しており、肥満と関連している可能性がある。これらの遺伝子におけるルミニクロストリジウムの存在量とDNAmeとの正の関連は、この分類群がこれらの遺伝子の抑制と関連している可能性を示しており、したがって、過体重または肥満の健康な成人の脂肪率の調節において有益な役割を果たしている可能性がある。今後の研究では、この仮説を検証するために、体脂肪の測定値とルミニクロストリジウムの存在量との関連を評価すべきである。
ルミノコッカス科の他のメンバー（ルミノコッカス未培養株、ルミノコッカス1株、ルミノコッカスNK4A214株、ルミノコッカスUCG-014株）は、3ヵ月後のピルビン酸、アミノ糖、ヌクレオチド糖、窒素代謝に関与するいくつかの遺伝子のプロモーター領域のDNAmeと逆相関していた。このコホートにおける体重減少のマルチオミクス予測因子に関する我々の以前の解析では、ベースラインのRuminococcaceae UCG-014は体重減少に不利であったが、Ruminococcaceae NK4A214とRuminococcus 1は体重減少とウエスト周囲径の変化に有利であったことが示されており[11,19]、これらの関係のメカニズム的な裏付けを解明するためには、さらなる追跡調査が必要であることが示唆された。
このCEBPD遺伝子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）遺伝子とともに、脂肪形成の重要な制御因子として関与している3つのCCAAT/エンハンサー結合タンパク質遺伝子のうちの1つである[42,43]。CEBPDの発現低下は脂肪細胞の発達障害と関連している。さらに、肥満は前駆脂肪細胞の分化能の低下と関連している [44,45]。ファーミキューテス門（Bacillota）に属するMegasphaeraは、標準体重の人に比べて肥満の人に多く、体脂肪と正の相関があることが示されている[46,47]。従って、我々のデータは、Megasphaeraが、主要な制御遺伝子の発現を低下させ、脂肪細胞の適切な発達を損なう可能性のある経路におけるエピジェネティックな修飾と関連している可能性を示唆し、分化能の低下につながり、腸内MBが肥満におけるエピゲノムに影響を与える可能性のあるメカニズムを浮き彫りにした。
3ヵ月後のアッカーマンシアは、4つの代謝関連遺伝子のDNAmeと逆相関していた。アッケマンソウは、高脂肪食誘発性肥満の予防だけでなく、肥満に関連するインスリン抵抗性や炎症の緩和にも有益であることが実証されている [48,49,50]。最も一般的なAkkermansia種であるAkkermansia muciniphiliaは、ムチンを分解しSCFAを産生する細菌であり、体脂肪量の低下および心代謝系の健康の複数の指標の改善と関連している [51,52,53,54] 。アッカーマンシアは、脂肪細胞分化に関連する遺伝子発現の有益な変化と関連しており、肥満度に関連する遺伝子変異と逆相関しているが [53,55]、我々の知る限り、アッカーマンシアと本研究で同定された遺伝子のDNAmeとの関係を調べた先行研究はない。従って、今後の研究では、エピジェネティックマーカーと対応する遺伝子発現との関連において、特に過体重や肥満の管理のための行動的減量介入との関連において、この分類群の機能的能力を特徴付ける必要がある。
腸内MBとエピゲノムとの関係を評価する統合解析では、ベースライン時と3ヵ月後の両方で、Lachnospiraceaeの存在量といくつかの遺伝子のDNAmeとの間に逆断面的な関連があることが示された。このファミリーはファーミキューテス（バチロータ）門に属し、多様な機能を持つ異種のグループを含んでいる。SCFA産生促進などのメカニズムによる有益な効果を示唆する研究もあれば、代謝性疾患との関連を見出した研究もある[10,56,57]。興味深いことに、ある種のLachnospiraceaeがより多く存在すると、肥満や脂質・グルコース代謝の変化と関連することが研究で示されている一方で、Lachnospiraceae NK4A136のような他の種は、抗炎症作用の可能性や、地中海食のような健康的な食事パターンをより遵守することとの関連性が以前に報告されていることから、肥満に対して保護的であると記載されている[56,58,59]。
ベースライン時、Lachnospiraceae NK4A136の発現量の増加は、ミトコンドリア代謝、肝臓および小腸におけるアミノ酸恒常性維持に役割を果たし、インスリン反応と関連しているOTC遺伝子の低メチル化と相関していた [60]。OTCの発現低下は、腸管細胞の質量と機能の低下、および肝機能の低下にも関連しているが、これらが基礎疾患の原因なのか結果なのかは不明である。3ヵ月後のLachnospiraceae UCG-001の存在量は、インスリン分泌に関与する遺伝子を含む4つの代謝関連遺伝子のプロモーター領域におけるDNAmeと逆相関していた。Lachnospiraceae UCG-001の存在量が多いほど肥満と関連する可能性があることを示す研究がある一方で、他の前臨床試験やヒトを対象とした研究では、この種が過体重/肥満の人の体重減少を予測する可能性が示唆されている[61,62]。このコホートにおける腸内MBと心代謝系健康指標との関連性に関する我々の以前の分析では、Lachnospiraceaeの未分類のメンバーがより多く存在することは、ベースラインから3ヶ月までのウエスト周囲径の減少が少ないことと関連していることが観察された[11,19]。しかしながら、上記で詳述したように、今回の解析から得られた知見は、異なるLachnospiraceaeの種がエピジェネティックな変化を調節するのに有益である可能性を示唆しており、配列変異体レベルでのさらなる調査が正当化されることを示唆している。これらの矛盾は、16Sデータとショットガンメタゲノミクスを比較した結果かもしれないし、腸内MBの構造と機能に個人差があるためかもしれない。
食事パターンが個々の栄養素よりも腸管MB組成と密接に関連することが示唆されているが [63,64]、我々のコホートで食事摂取データとともに腸管MBを評価したところ、食事の質全般の指標や、食物繊維などの期待される食事成分、穀類、野菜、乳製品などの食品群との関連は認められなかった。これは、腸管MBが食事摂取に対する反応において高度に個別化されており、食事-MB相互作用が人々間でほとんど保存されていないためであろう [65,66]。さらに、食事分析ソフトの基礎となる食品組成データベースは、腸管MBに影響を及ぼす可能性のある食品中の成分のごく一部しか捉えていない [67] 。以前の解析では、習慣的または長期的な食事摂取量は、腸管MBサンプリング直前の摂取量よりも腸管MB組成とより密接に関連していることが示されており [36]、したがって、腸管MBと食事との関係を明らかにするためには、食物摂取頻度調査票または1日の摂取量を加重平均したデータの使用が有用であろう。しかしながら、注目すべきは、Ruminococcus gnavusの増加量がベースラインから3ヵ月間におけるトランス脂肪酸の摂取量の減少と関連していたことである。これまでの研究で、ムチンを分解するRuminococcus gnavusは、炎症性腸疾患や、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）や肥満に関連する脂質代謝の変化に関与していることが示唆されている[46,68,69]。これに関連して、このコホートにおける体重と心代謝系の健康状態の変化のマルチオミクス的予測因子の解析から、この分類群はトリグリセリドの減少に不利であることが示された [19]。さらに、本研究では観察されなかったが、この分類群はHEI-2015で評価された長期的な食事の質と逆相関しており、大規模な多民族コホートでは炎症誘発性食事の摂取と正の相関があり [70,71] 、食事摂取が最適でない人の間で存在率が高い可能性が示唆されている。
この研究の長所は、集中的な行動サポートを伴う厳密にデザインされた減量試験と、数日間の食事記録と包括的な食事分析ソフトウェアを使用したRDNによる食事摂取の注意深いモニタリングである。さらに、血液および糞便サンプルの採取は他の評価と一致しており、有効で広く採用されている方法を用いて、それぞれDNAmeおよび腸内MBについて分析された。これらの長所にもかかわらず、本研究に限界がないわけではない。この解析に含まれた参加者は、親試験の5つの募集コホートのうちの2つを代表しており、したがってサンプルサイズは比較的小さく、人種、民族、社会経済、その他の要因の点から、過体重および肥満の一般集団を代表するものではない。腸内MB組成の評価にショートリード16S rRNAアンプリコンシーケンスを用いたため、機能的能力の評価には限界があり、全血中のDNAmeの評価では代謝活性の高い組織との比較ができなかった。さらに、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、あるいはメタボロミクスのより徹底的な解析を今後の研究に取り入れることで、腸管MBとの関係をさらに解明できるだろう。観察結果は、身体活動や3ヵ月後の脂肪量の変化など、測定されていない要因に関連している可能性がある。最後に、現在のベストプラクティスではあるが、自己申告による食事摂取量は生得的なバイアスを受けやすい [72]; したがって、この集団では特にエネルギー摂取量について過少申告が行われる可能性がある。
結論
行動的減量プログラムに登録された過体重または肥満の健康な成人は、介入3ヵ月後に体重、心代謝系の健康状態、および食事摂取量の変化を示した。ベースライン時および介入初期のこの時点において、肥満と代謝に関連するKEGGパスウェイに関与することが知られている遺伝子の腸内MBとDNAmeとの間にいくつかの関連が認められた。従って、同定された関連は、腸内MBの変化が減量前および減量中の代謝に影響を及ぼす可能性のある経路に関する最初の洞察を与える可能性がある。全体的な食事パターンや、TMAOのような腸内MB由来代謝物のサブセットとの関連は認められなかったが、今後の研究では、腸内MBとエピゲノムが相互作用して体重状態に影響を及ぼすメカニズムをさらに探るために、他の食事特徴をモデル化したり、非標的メタボロミクスを統合したりすることが検討されるかもしれない。さらに、本研究は、生活習慣介入におけるマルチオミクスの共同評価の基盤を提供し、反応のベースライン予測因子、個体間代謝変動要因、または将来の治療標的を同定するのに有用な、修正可能な因子間の関連を明らかにする。
補足資料
https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu15163588/s1、表S1：感度分析に含める130の代謝関連KEGGパスウェイ、表S2：統合食事およびマイクロバイオーム分析に採用したNutrition Data System for Researchの食事変数、表S3：統合DNAの完全および縮小モデル結果：図S1：代謝関連KEGGパスウェイ内の遺伝子のDNAmeと腸内微生物分類群の存在量とのベースライン横断的関連性の散布図、図S2：代謝関連KEGGパスウェイ内の遺伝子のDNAmeと腸内微生物分類群の存在量との3ヵ月横断的関連性の散布図。
著者貢献
概念化、E.B.H.、I.R.K.、M.A.S.およびS.J.B.、データキュレーション、E.B.H.、I.R.K.、D.M.O.およびK.B.、正式な解析、I.R.K.およびE.M.L. (Elizabeth M. Litkowski)、資金獲得V.A.C、 M.A.S.およびS.J.B.、調査、D.I.、D.N.F.、P.J.、D.M.O.、J.J.S.、L.W.およびK.B.、方法論、E.B.H.およびI.R.K.、プロジェクト管理、V.A.C.、M.A.S.およびS.J.B.、資源、V.A.C.、M.A.S.およびS.J.B.、監督、D.N.F、 E.M.L.（イーサン・M.ランゲ）、L.A.L.、V.A.C.、M.A.S.、S.J.B.；視覚化、I.R.K.；執筆-原案作成、E.B.H.、I.R.K.；執筆-校閲・編集、E.B.H.、I.R.K.、D.I.、D.N.F.、P.J、 E.M.L.（エリザベス・M・リトコウスキー）、E.M.L.（イーサン・M・ランゲ）、L.A.L.、D.M.O.、J.J.S.、L.W.、K.B.、P.S.M.、E.L.M.、D.H.B.、V.A.C.、M.A.S.、S.J.B. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供
本研究は、米国国立衛生研究所（NIH）のK01 HL157658（M.A.S.）、R01 DK111622（V.A.C.）、T32 DK007658（E.B.H.）、およびF32 DK122652（D.M.O.）から資金提供を受けた。この研究はまた、米国心臓協会18IPA34170317（S.J.B.）の支援により可能となった。D.I.およびD.N.F.は、コロラド大学GIおよび肝臓自然免疫プログラムから一部支援を受けた。さらに、Colorado Nutrition and Obesity Research Center（NORC）P30 DK048520およびColorado Clinical and Translational Sciences Institute（CTSI）NIH/NCATS Colorado CTSA Grant Number UL1 TR002535は、本研究で測定された結果に関連するリソースおよび支援を提供した。本試験の内容は著者個人の責任であり、必ずしもNIHの公式見解を示すものではない。資金提供者は、研究デザイン、データ収集、分析、解釈、および本研究の執筆と提出には関与していない。
施設審査委員会声明
本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、Colorado Multiple Institutional Review Boardの承認を得た（それぞれプロトコル#17-0369およびプロトコル#21-4601）。
インフォームド・コンセント
本研究に参加したすべての被験者からインフォームド・コンセントを得た。
データの利用可能性に関する声明
本研究で使用した腸内細菌叢データは、European Bioinformatics Institute（EBI）のアクセッション番号PRJEB64902（ERP150076）から入手可能である。メチル化データはGene Expression Omnibusに寄託されており、アクセッションGSE240184を通じて一般公開されている。
謝辞
研究参加者とアンシュッツ・ヘルス＆ウェルネス・センターの臨床研究チームに感謝する。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
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Hill EB, Konigsberg IR, Ir D, Frank DN, Jambal P, Litkowski EM, Lange EM, Lange LA, Ostendorf DM, Scorsone JJ, et al. The Microbiome, Epigenome, and Diet in Adults with Obesity during Behavioral Weight Loss. Nutrients. 2023; 15(16):3588. https://doi.org/10.3390/nu15163588

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Hill, Emily B., Iain R. Konigsberg, Diana Ir, Daniel N. Frank, Purevsuren Jambal, Elizabeth M. Litkowski, Ethan M. Lange, Leslie A. Lange, Danielle M. Ostendorf, Jared J. Scorsone, and et al. "The Microbiome, Epigenome, and Diet in Adults with Obesity during Behavioral Weight Loss" Nutrients 15, no. 16: 3588. https://doi.org/10.3390/nu15163588

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