腸内細菌叢からみた栄養とがんリスク

2023年1月10日 10:27

腸内細菌叢からみた栄養とがんリスク
田中良夢 1,2,*、清水真 2,3、城谷昌彦 2,4、萬代健章 2,5、北村邦弘 2,6、大江堀雅之 2,7、川合雄一 2,8、福澤義孝 2,9著
1
医療法人社団仁泉会田中クリニック〒544-0024 大阪市生野区生野西2丁目3番8号
2
日本糞便微生物移植臨床研究会〒534-0025 大阪市都島区片町2-1-40
3
共生科学技術研究所〒650-0047 神戸市中央区港島南町6-7-4-106
4
ルーク芦屋クリニック〒659-0092 兵庫県芦屋市大原町8-2
5
医誠会よろずクリニック〒689-0202 鳥取県三萩野町1-118-4
6
北村医院〒816-0935 福岡県大野城市錦町4丁目3番8号
7
ライフクリニック蓼科〒391-0213 長野県茅野市豊平3317-1
8
優愛会河合内科クリニック〒536-0023 大阪市城東区東中浜3-7-14
9
愛知医科大学病院先制医療・統合医療センター〒480-1103 愛知県長久手市矢作苅俣
*
著者名
ニュートリエンツ 2021, 13(10), 3326; https://doi.org/10.3390/nu13103326
受理されました。2021年8月10日 / 改訂：2021年9月8日 / 受理：2021年9月21日 / 公開：2021年9月23日
(本論文は、特集「栄養と様々ながんリスク、その回避策」に属しています）。
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要旨
がんの発生や進行のリスクを低減するためには、様々な重要な要因がある。これらの要因は、生体の恒常性を維持するための栄養素の偏った摂取を修正し、外的要因として作用する毒性物質を解毒し、身体の免疫機能を維持・強化することであると思われる。正常な細胞環境では、糖質、脂質、タンパク質、ビタミン、ミネラルなどの栄養素が適切に消化・吸収され、その結果、がんが発生・進行しやすい環境は防がれます。また、有害物質の体内への侵入を防ぎ、体内の毒を無害化することも必要です。これらが正しく行われれば、細胞は正常に働き、遺伝子も傷つけられません。がんとの闘い、がんの発症や進行の予防に最も重要なのは、免疫力です。そのためには、免疫系がうまく働き、腸内細菌がすべての役割を果たせるような栄養状態が必要です。腸内細菌叢を育てるためには、有機野菜や果物、食物繊維などのプレバイオティクスと、発酵食品やサプリメントなどの腸内細菌叢に有効なプロバイオティクスの摂取が必要です。これらの生物が協力し合う「共生」は、発がんリスクを低減する有効な手段です。また、日本糞便微生物移植臨床研究会が特別に製造した超微細気泡水を用いた糞便微生物移植（FMT）も、栄養状態の改善やがんリスクの低減に有用である。
キーワード：がん、栄養、腸内マイクロバイオーム、糞便微生物叢移植、超微細気泡水、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、免疫

はじめに
がんの発症・進展には、栄養摂取の不均衡や有害物質との接触による細胞環境の悪化が関与している。ディスバイオーシス（腸内細菌叢の組成の変化や単純化）は、免疫系の異常な働きや慢性炎症を誘発し、発がんやがんプロセスの促進を引き起こす可能性もあります。そのため、発がんや進行中のがんプロセスの予防には、腸内細菌叢の重要性と腸内環境の改善の重要性を認識することが必要である。
近年、細菌の16SリボソームRNAの高密度次世代シーケンシングによるメタゲノム解析により、腸内細菌叢に含まれる膨大な数の生物の同定と相対的定量が可能となりました。ヒトの腸内には約1000種類の既知の細菌が存在し、最も多い細菌数（100兆個以上）は肝臓と同等の1.5kgと言われています[1]。このマイクロバイオームの遺伝子数は、ヒトの遺伝子数の約1000倍にもなります。腸内マイクロバイオームは、人間の代謝、栄養素の生産、免疫機能、他の臓器とのコミュニケーションなどをコントロールしています。腸内細菌叢のバランスは、人間の食事、心身のストレス、環境、生活習慣と強く結びついており、このマイクロバイオームが身体と共生関係を保っている。この共生関係が破綻すると、多くの種類のがん[2]、糖尿病、心血管疾患、自己免疫疾患、神経心理学的疾患など、さまざまな病気が誘発されます。
がんの発生・促進においては、口腔内細菌、特に歯周病菌[3]が、大腸がんや食道がんにおけるFusobacterium nucleatumの関与[4,5]、膵臓がんにおけるNeisseria enlogataやStreptococcus mitisの関与を考えると腸内細菌叢と深く関わっていることがわかる[6]。肝がんの発がんには、高脂肪食に含まれるClostridium cluster XIおよびXIVaが関与している[7,8,9]。
本総説では、腸内細菌叢の観点から各種がんの予防に焦点を当てる。そして、プレバイオティクス、プロバイオティクス、FMT（特に超微細気泡水を用いた我々の方法）を栄養学と併用した臨床研究[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]を紹介する。
2.がんの発症と進行のメカニズム
図 1 は、がんの発症と進行が細胞環境の悪化を引き起こすことを示しています。
栄養素 13 03326 g001 550図1. がんの発がん・進展のメカニズム
2.1. 細胞環境の悪化
ミネラルのアンバランス亜鉛、マグネシウム、セレン、鉄、マンガン、モリブデンの血中濃度は、がん患者において低くなる。逆に、銅、アルミニウム、鉛の濃度は、がん患者で上昇する[20]。
発がん物質や毒性物質への暴露カビ・アフラトキシン、タバコのタール、アスベストや水銀などの重金属、性ホルモンなどの内因性発がん物質にさらされると、活性酸素を消去する能力が低下する[21]。
過食と肥満過食は、糖質・脂質代謝のコントロールを低下させ、相対的に飽和脂肪のレベルを上昇させる。その結果、慢性炎症の引き金となります[22]。
運動不足とリンパ流の低下毒物や代謝物質が体内に長期間留まることで、慢性炎症の促進が起こります[23]。
腸内細菌叢の多様性の欠如は、肉類などの高タンパク・高脂肪食の過剰摂取による有害物質の産生増加に関連しています。未分解の有害物質、有害細菌の増殖、腸内細菌叢のバランスの崩壊は、免疫システム内の異常を誘発する。
2.2. 網膜小胞体ストレス
タンパク質、特に動物性タンパク質の過剰蓄積、異常タンパク質の増加、飽和脂肪の過剰摂取による小胞体膜の流動性低下などにより、小胞体ストレスが引き起こされます。
このような場合、小胞体はストレスを回避するためにオートファジーで処理されることがある。しかし、小胞体ストレスが解消されない場合、細胞はアポトーシスを起こすようにプログラムされており、ミトコンドリアからの指令により実行される。しかし、ミトコンドリアの機能不全が起こると、オートファジーとアポトーシスがうまく行われず、細胞ががん化する[24,25,26,27]。
2.3. ミトコンドリアの機能低下
ミトコンドリアの機能低下、すなわちミトコンドリアの老化は、エネルギー利用の低下、代謝に関わるビタミンの不足、細胞内カルシウムの過剰と細胞内マグネシウムの不足、虚血や低酸素の継続、放射線照射、紫外線によるスーパーオキシドや変異原性物質、ヘリコバクター・ピロリなどの細菌による感染などが原因であると考えられています。
体内の活性酸素の多くは老化したミトコンドリアから発生し、細胞内のタンパク質を傷つけ、細胞の構成成分であるリン脂質の脂質部分を過酸化脂質に変化させ、DNAを損傷させる。このような状態が続くと、細胞の老化が進行し、がんが発生することになる[28,29,30]。
以上の3つの要因が長期間続くと、発がんの原因となり、染色体異常や遺伝子変異が誘発されます。この後、免疫機能が正常であれば、がん細胞は細胞障害性Tリンパ球やナチュラルキラー細胞からの攻撃によりアポトーシスを誘導する。
また、発がんには、精神的・肉体的ストレスに関連する交感神経・副交感神経が関与していることが知られています。慢性的なストレスによる交感神経の連続的な興奮に伴うリンパ球の動態の変化が、獲得免疫反応を弱めるように作用していると推測される。すなわち、交感神経が興奮すると、エフェクターT細胞がリンパ節から腫瘍組織へ移動できなくなり、腫瘍細胞を排除する過程に参加できなくなるのである。さらに、樹状細胞（T細胞の腫瘍抗原提示細胞）に発現するアドレナリンβ2受容体を刺激すると、細胞の抗原提示能とサイトカイン産生能が低下し、交感神経活性の高い樹状細胞が形成される。そのため、樹状細胞によるT細胞の活性化が損なわれると考えられている。交感神経系が長期的に過剰な精神的ストレスにさらされると、リンパ球の減少などの免疫機能低下により、がんが発症する[31,32,33,34,35,36]。
慢性炎症は栄養素のアンバランスによって引き起こされ、有害物質の摂取や蓄積、免疫系の異常は発がんやがんメカニズムの進行に最も重要な要因です。腸内細菌叢は、これらのメカニズムの全てに関係しています。したがって、がんの発症・進展の予防には、マイクロバイオータの最適化が重要である。
腸内細菌叢の役割
腸内細菌叢の多様性と組成バランスは、ヒトの健康にとって重要であり、食事、年齢、生活環境、心身のストレス（ディスバイオーシス）などの要因によって変化する。さらに、腸内細菌はがんの発生や進行にも関与しています。
腸内細菌叢の主な機能は、代謝制御、有用物質生産、免疫制御、他臓器とのコミュニケーションなどである。特に、免疫制御は発がんにおいて最も重要である。
3.1. 代謝の制御
糖質代謝[37]、脂質代謝[38]、食物繊維の分解[39]は、腸内細菌叢によって行われている。特に糖質代謝では、多糖類やオリゴ糖は消化酵素によって一部がグルコースとして小腸で吸収される。残りの糖質は腸内細菌叢の酵素によって消化され、嫌気性代謝によって細菌のエネルギー源となる。最後に、微生物叢の代謝物質である有機酸または短鎖脂肪酸（SCFA）が大腸で吸収・利用される[40,41,42]。
3.2. 有用物質の生産
腸内細菌叢は，SCFA（酪酸，プロピオン酸，酢酸）などの有機酸，大豆イソフラボンの一種であるダイゼイン由来のエクオール［43］，神経伝達物質（ドーパミン，セロトニンなど）の成分［44,45,46］，各種ビタミン［47］，腸内水素（Ruminococcus，Roseburia，Clostridium，Bacteroides）［48］などを生産している．
特に、SCFAである酪酸は、大腸上皮細胞のエネルギー源となり、その細胞内でATPを産生する。酪酸は偏性嫌気性菌に嫌気的環境を提供することを介して、ディスバイオシスを抑制する。また、この環境下では有害な二次胆汁酸が生成されにくく、大腸内を弱酸性にし、大腸がんを予防する働きがあります。さらに、酪酸はアポトーシスを促進することでがん細胞から正常な組織細胞への再分化を促進する機能や、大腸がんを治癒させる機能も持っている。また、プロピオン酸はSCFA受容体である肝がん細胞を介して肝がん細胞の増殖を抑制することが報告されています。さらに、SCFAは、制御性T細胞の産生、抗炎症性M2マクロファージの分化、B細胞による抗体形成に関係しています。がんの形成は慢性炎症と関連しており、SCFAの産生に消化性食物繊維はほとんど必要ないと推定できる[49,50]。
3.3. 免疫の制御
腸管上皮細胞の腸内細菌叢は、固有層に存在する免疫細胞（制御性T細胞：CD4 + CD25 + Foxp3、Th17、IgA）をサポートするように働いています。例えば、Bacteroides fragilisはTh17の分化を誘導し、IL-22の腫瘍増殖を介して大腸癌の発症に関係していると言われている。また、Clostoridiumによる制御性T細胞の分化は、自己免疫疾患や炎症性腸疾患の抑制のための免疫寛容を誘導すると同時に、細胞傷害性T細胞による癌に対する攻撃を抑制する[51]。
3.4. 他の臓器とのコミュニケーション
腸内細菌叢は、脳腸相関[52,53]、腸腎連関[54]、膵臓のインスリン分泌など、他の臓器とのコミュニケーションをとっている[55]。
恒常性は、有害なストレスにさらされると、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸と交感神経系を活性化することによって維持される。これらの生体反応に腸内細菌叢が影響を与えることが報告されており、微生物叢-腸-脳軸を介してシグナル伝達が行われていることが明らかになっている[56]。
腸内細菌が産生するD-アミノ酸（D-セリン）には、腎保護作用がある[57,58]。食事性ホスファチジルコリンは腸内細菌によってトリメチルアミンに変換され、肝臓でトリメチルアミンオキシドに代謝され、腎臓、心臓、血管に対して毒性物質となる[59]。
腸内細菌型
腸内細菌叢は，日常の食生活における影響により，炭水化物，脂質，タンパク質，食物繊維などの栄養摂取のバランスで分類され，3種類に大別される[60]．
タイプ1（B1、B2）。バクテロイデスが優占する。このタイプは、SCFAsの分泌、肥満の予防、腸内環境に応じて日和見的に発癌するスケープゴートの発生に関係する。
タイプ2（P）。Prevotellaが優勢。このタイプは食物繊維分解酵素が強く、デンプンや食物繊維を多く摂る習慣が関係している。循環器系疾患の発症リスクを高める。
タイプ3（R）：ルミノコッカスが優占する。炭水化物の吸収と脂肪の蓄積を促進し、結果として肥満を誘発する。脳梗塞や心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクを高める。
がんに関連する主な腸内細菌叢は以下の通りである。
(1)
ビフィドバクテリウム属。ビフィズス菌：環状乳酸の触媒活性を持ち、がん発症予防効果がある。胆汁酸などの老廃物を中和し、免疫強化、精神安定を助け、糖質・脂質代謝において他の微生物群の活動を補完する[61]。
(2)
Lactobacillus属。乳酸菌：環状乳酸の触媒活性を持ち、癌の発生を予防する効果がある。遺伝子の修復や細胞の再生を制御し、免疫力を高め、精神の安定を助け、他の微生物群の糖質・脂質代謝の活性を補完する[62]。
(3)
クロストリジウム属。この属は、制御性T細胞の分泌を促進し、SCFAsの分泌を介してアレルギー性疾患、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患に対して有用な効果を発揮する[63]。
クラスターXVIII：発がん抑制や免疫系の過剰反応に関与する。
クラスターXV マクロファージの活性化、アポトーシスの誘導に関与する。
クラスターIX 遺伝子修復やアポトーシス誘導に関与する。
クラスターIV：制御性T細胞の誘導に関与する。
(4)
Akkermansia muciniphila：免疫チェックポイント阻害剤の効果調節に関与する[64,65]。
(5)
Clostridium cluster Blautia: 炎症組織や変異細胞の修復、免疫の制御に関与[66]。
(6)
Faecalibacterium prausnitzii（フェカリバクテリウム・プラウスニッツィ）。肥満や糖尿病発症の抑制、酪酸産生を介した制御性T細胞の誘導に関与[67]。
(7)
Clostridium butyricum: Clostridium difficileなどの耐性微生物の異常増殖を介した疾病の予防に関与する。酪酸産生菌である[68]。
ディスバイオーシスの改善
がんの発症・進展予防のためには、腸内細菌叢のコントロールが重要である。プレバイオティクス、プロバイオティクス、およびこれらを統合したシンバイオティクスを用いることで、有用な微生物叢の増殖と有害な微生物叢の抑制をサポートすることができます。しかし、ディスバイオーシスが改善しない場合は、健康なドナー患者からの糞便微生物叢移植（FMT）を実施する必要がある。
5.1. プレバイオティクス
プレバイオティクスは、腸内の有用菌を選択的に増殖させ、有害菌を抑制することで宿主に有益な効果をもたらす難消化性の食品成分である[69]。さらに、それらは加水分解されず、消化管の上部で吸収されない。プレバイオティクスは、大腸に共存する1つまたは限られた数の有益な細菌（ビフィドバクテリウムなど）に対する選択的な基質であり、それらの細菌の増殖を促進し、またはそれらの代謝を活性化させるものである。大腸の腸内細菌叢を健康的な組成に好転させ、宿主の健康にとって有益な全身的効果を誘導することができる。食物繊維は水溶性または不溶性に分類され [70,71,72,73,74,75] 、前者はペクチン（果物、芋類、野菜に含まれる）、アルギン酸（海草）、ガム（大豆、大麦、ライムギ）、グルコマンナン（コンニャク）などが含まれる。後者はセルロース（大豆、ごぼう、小麦ふすま、穀類、豆類）、ヘミセルロース（小麦ふすま、大豆、穀類、ごぼう）、リグニン（小麦ふすま、穀類、野菜、豆、カカオ）、キチン（キノコ類など貝の一種に分類）などが挙げられる。フラクトオリゴ糖（FOS）[76]やガラクトオリゴ糖（GOS）[77]などの難消化性オリゴ糖も消化管へのIgA分泌を促進し、腸管免疫を維持する作用がある。グルコースポリマーの一つであるα-グルカンは、唾液や膵液中の消化酵素によって消化され、最終的にはグルコースとマルトースに分解され、小腸で吸収されエネルギー源として利用することができます。しかし、これらの食物繊維は有害物質を吸着・除去するだけではなく、他の役割の例としては、ビタミン類やセルロースなどのβ-グルカンを合成・供給して宿主に恩恵を与えたり、大腸に生息する難消化性細菌による難消化性糖質の代謝やバイオアベイラビリティを確保したりすることが挙げられる。また、腫瘍代謝物であるSCFAは、リガンド活性や酵素阻害活性など様々な生理作用により、神経系、内分泌系、免疫系などに作用し、生体防御や代謝の恒常性維持に寄与している。SCFAは腸管タイトジャンクション保護作用を生み出し、リポポリサッカライド（LPS）や有害物質などの炎症誘発物質の生成や有害細菌の侵入を防ぐ働きもあります[78]。さらに、アブラナ科の野菜（ブロッコリーやカリフラワーなど）のグルコブラシシンが加水分解され、インドール-3-カルビノールが生成されます。これが腸内細菌によってジインドリルメタン（DIM）に変換され、発がんやがん細胞の増殖を抑制し、浸潤・転移の抑制を引き起こす[79]。DIMはAhR（アリール炭化水素受容体）を活性化することで大腸がんを抑制するほか、性ホルモン代謝を正常化することで乳がん、卵巣がん、子宮がん、肺腺がんを抑制する [80,81]．ウンベルシダ科の野菜（ニンジン、セロリ、パセリ）の配糖体が腸内細菌を介して糖分を除去し、アピゲニンやルテオリンとなり、抗がん作用を持つ。
食物繊維などの難消化性糖質による大腸での水素生成の促進は、酸化ストレスの低減や酸化障害の抑制に寄与する。
未発表の研究では、6名のがん患者にSi系薬剤[82,83]と食物繊維を含むカプセルを1ヶ月間投与して尿中インドキシル硫酸（インディカン）濃度を測定し、腸内環境がどのように変化したかを推定しました（表1）。
表1. がん患者にSi系薬剤含有カプセルと水溶性食物繊維を経口投与した場合の1ヶ月後の尿中インドキシル硫酸濃度（μM/gクレアチニン）の変化。
表
インドールは、腸内で食事タンパク質由来のトリプトファンから腸内細菌により合成され、肝臓でインドキシル硫酸（インディカン）に変換され、尿中に排泄され、これを測定することにより腸内細菌の異常を評価することができます[84,85]。
また、Si系薬剤は消化管内で24時間以上継続して水素を発生させた（大阪大学産業科学研究所、日本、大阪）。
がん患者6名中4名に、1ヶ月という短期間ながら腸内環境の改善が見られた。
5.2. プロバイオティクス
プロバイオティクスとは、生きた微生物のことで、適量を投与することで腸内フローラバランスを改善し、宿主に健康的な有益作用をもたらす。
十分な安全性が保証されている。プロバイオティクスは、もともと腸内フローラの一員であり、胃液や胆汁などに耐え、生きて腸に到達することができる。プロバイオティクスは、腸の内側に付着し、有効な菌数のエサとなる形態を保ちながら増殖することができます。取り扱いが簡単で、安価であること。プロバイオティクスは、これらの前項目を満たしていなければ、有効とは言えません。プロバイオティクスの例としては、ヨーグルト、納豆、味噌、乳酸菌、ビフィズス菌などのサプリメントがあります。感染性下痢（旅行者下痢）、抗生物質関連下痢、ヘリコバクター・ピロリ感染、便秘、過敏性腸症候群、肝性脳症、クローン病、潰瘍性大腸炎などの疾患によく使用される[86,87,88,89]。
6種類の乳酸菌を配合したプロバイオティクスサプリメントの効果を確認したがん患者の事例を紹介する（図2）。
栄養素 13 03326 g002 550図2. プロバイオティクスカプセル3ヶ月間経口投与前後の16SrRNAシーケンスのオリジナルプロファイリングによる腸内細菌叢のバランスの変化。47歳、女性、乳癌（左C領域）、T2N3aM0、ステージIIIc、ER100% PgR40% HR2(3+) Ki67:50%である。カプセル化された乳酸菌サプリメントを約3ヶ月間摂取した。カプセル化された乳酸菌サプリメントを摂取している間、有害事象は認められなかった。FMT後、腸内細菌の多様性が増加した。アッカーマンシアが増殖し、免疫細胞が強化された可能性がある。乳酸菌が増え、乳がんを破壊した後の組織修復や組織再建が進んだ可能性がある。乳がんの大きさに変化がなかったため、標準治療を受けることになった。術後1年経過し、全身状態も良好で、ホルモン療法を受けている。クロストリジウム（C）。
5.2.1. 背景
当院を受診され、すぐに標準治療（手術、抗がん剤、放射線治療）を受けないという選択をされました。私たちは、標準治療が彼女の状態を治療するための最良の選択肢であることを彼女に納得させた。しかし、プロバイオティクスを3ヶ月間摂取しても改善しない場合は、標準治療を受け入れるとのことであった。
5.2.2. 材料と方法
彼女は治療前にインフォームドコンセントフォームに署名した。
カプセル化された乳酸菌サプリメント（Lactobacillus helveticus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum）を約3ヶ月間摂取し、その後腸内フローラのバランス、免疫機能等のテストを実施した。牛乳・乳製品を避け、玄米、大豆食品、有機野菜、食物繊維を摂取することが推奨された。
5.2.3. 検査結果
前免疫力を高めるために炎症を促進する菌（クロストリジア・クラスターXI）が多くなっていた。クロストリジア・クラスターIVは、自ら攻撃を受けないように免疫寛容を高める。クロストリジア・ブラウティアが攻撃的に強く、クロストリジア・クラスターIVとエクオールファシエンス（エクオール産生菌）が組織を修復している。乳酸菌はほとんどなく、全体として免疫力が担保できない状態でした。乳酸菌を増やすことで炎症が抑制され、Treg（抑制性T細胞）とのバランスも良くなった。プレボテラ菌はほとんどおらず、乳酸菌を増やすことで糖代謝が改善された。
その後多様性が増した。アッカーマンシアが増殖し、免疫細胞が強化された可能性がある。また、乳酸菌が増え、乳がんを破壊した後の組織修復・再構築が進んだと思われる。乳酸菌＋ビフィズス菌＋アッカーマンシアが15〜20％（バクテロイデスを加えると50％）に増えれば、がんが小さくなる可能性があります。
3ヶ月後の蛍光活性化セルソーティングでは、制御性Tリンパ球の割合が減少し、細胞障害性Tリンパ球/制御性Tリンパ球の比率が増加し、がんに対する攻撃性が増加しました。
カプセル化された乳酸菌サプリメントを摂取している間、有害事象は観察されなかった。
3ヵ月後、彼女の腸内フローラは改善されていた。しかし、臨床的には乳がんの大きさに変化がなかったため、標準治療を受けることになりました。術後1年、全身状態は良好で、ホルモン療法を受けています。
5.3. 糞便微生物叢移植(FMT)
重症例に対するプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスの効果は不明である。FMTは腸内環境を劇的に変化させ、治療効果を発揮する治療法である。FMTは、健康な人の便に含まれる腸内細菌を病気の患者さんに投与する方法です。FMTは、再発・難治性のクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）、過敏性腸症候群（IBS）、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、自閉症スペクトラム（ASD）、うつなどの精神神経疾患、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患など多くの疾患で有用性が示されている。さらに、FMTによる管理は、免疫障害や慢性炎症と関連する癌の発症や進行の治療にも用いられています[90,91,92,93,94,95,96,97]。
そこで，投与方法，投与経路，菌液の調製，投与回数，ドナーの選定を標準プロトコールとは異なる特徴的な方法でFMTを実施した．内視鏡を用いず、特殊な菌液に溶かしたドナーの糞便250mLをカテーテル浣腸で直接直腸に注入した。注入は約5-10分で完了した。この後、姿勢を変え、注入前後のバイタルサインを観察した。現在までに約400人の患者さんを治療しましたが、いずれも副作用なく治療を終えることができました。移植に使用した便は、Japanbiomeに登録されている健康なボランティアドナーの中から、厳しい審査を通過した安全な便を使用しました。菌液の調整方法については、生理食塩水を用いることが多いが、当研究グループの先行研究では、回転剪断法と中空糸フィルターによる物理剪断を組み合わせ、さらに磁場を加えて電気整流を行ったナノガス®水（WIPO：WO/2019/168034）が開発された。超微細気泡水を用いてバクテリアのコロニー形成を促進させた[98]。
ナノガス®水はマイナスに帯電している。細菌同士が接触することができず、細菌が過剰に増殖することがない。また、バイオフィルムの形成も抑制されるため、細菌調整液として非常に有用です（図3）。図4は、Beckman Coulter, Inc. (Brea, CA, USA)の測定器を用いて測定したものである。1mL中に6,738,560,000個の粒子が存在し、0.2μm以下の粒子は長期間安定していることがわかった。
栄養剤 13 03326 g003 550図3. ナノガス® 水による細菌生着の説明図。
Nutrients 13 03326 g004 550図4. NanoGAS®水の粒子数。
NanoGAS®水で調整した菌液を用いたFMTの効果を確認したがん患者の事例を紹介します（図5）。
栄養素 13 03326 g005 550図5. 16SrRNA シークエンスによるオリジナルプロファイリングによる腸内細菌叢バランスの半年間の FMT 前後での変化。66歳、男性、肺腺癌、ステージIV。ナノガス® 水で調整した菌液を用いたFMTを週1回、6ヶ月間実施した。FMTの実施中、有害事象は認められなかった。FMT後、腸内細菌の多様性が増加し、クラスターIX：XIVaが1：2に改善し、免疫力が強化された結果、組織修復能の獲得、糖代謝、脂質代謝の改善がみられた。その結果、QoLと予後が改善された。6ヶ月のFMTの後、約1年生存した。クロストリジウム（C．）
5.3.1. 背景
抗がん剤治療はもちろん、免疫療法などの他の治療も受けていなかった。全身状態が悪く、緩和ケア（best supportive care）への移行を勧められた。FMT治療前は、自立歩行が困難で、呼吸困難があったため、酸素マスクを装着し、酸素吸入を続けていました。
5.3.2. 材料と方法
診療前にインフォームドコンセントに署名した。
FMT 用の菌液はナノガス® 水で調整した。週 1 回、6 ヶ月間 FMT を実施し、FMT 前後の腸内フローラバランス検査を行った。
5.3.3. 結果
前 C. cluster IX:XIVa が 1:1 であり、免疫力が低下していた。副交感神経が優位であった。プレボテラが異常に増殖し、糖代謝の高い腫瘍細胞のエネルギーとして利用された。
後。C. cluster IX:XIVa が 1:2 に改善し、免疫力が強化され、組織修復能の獲得、糖代謝、脂質代謝の改善が見られた。
FMT実施中の有害事象は認められなかった。
FMT後、自力歩行が可能となり、食欲の改善、QoLの向上が認められた。主治医から予後3ヶ月と言われたが、6ヶ月のFMTの後、約1年生存している。
考察
がんの発症・進行には、栄養摂取による細胞環境の悪化とそれに伴う免疫機能のアンバランスによる慢性炎症が深く関わっている。同時に、ヒトと共生関係にある腸内フローラも慢性炎症に深く関与している。良好な共生関係が崩れると、がん、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、精神神経疾患（自閉症、うつ病、ADHD、認知症）、動脈硬化性疾患、糖尿病、慢性腎臓病や肥満、NAFLDなどの様々な慢性疾患を発症する。本総説では、がんの発生や進行に栄養素や腸内細菌が深く関与していることについて述べている[99,100]。治療成績を向上させるために、栄養素の摂取をサポートするプレバイオティクス、腸内細菌そのものを含むプロバイオティクス、そしてFMTを導入しました。特に、当社のFMTプロセスは、マイクロナノバブル（超微細気泡）水（ナノガス®水）を用いて移植患者のコロニー形成を増加させる方法である。従来の腸内フローラ移植技術（生理食塩水使用）は、生体由来の移植微生物が別の生体に生きた状態で定着するまでに数日を要すると考えられています。そのため、移植された腸内フローラの多くはその数日間に排泄されると考えられ、その結果、移植された腸内フローラが患者の体内に定着しない。また、移植後の生体由来の微生物の定着率（生着率）は、様々な試みを行っても20〜30％程度に留まることが報告されています。そのため、最終目的である疾病治療への効果は期待するほど大きくはない。そこで、直径1μm以下のナノバブルを発生させる装置（NanoGAS®）を開発しました。ナノガス®水を用いて菌液を生成することで、菌を生着させる技術を向上させました。FMTは、外来診療時に内視鏡を使用せず、カテーテル浣腸法で簡単に行うことができます。糞便微生物を泡で包み、内側の粘膜層まで誘導することで、生着しやすくなります。この方法を347人の患者さんに実施したところ、改善率は77.8％でした。この研究は、がん患者さんが19例と少なかったのですが、FMT後に症状、QoL、予後の改善が認められました。
約1700年前、葛洪は食中毒やひどい下痢の治療に糞便を使用したことを記録しています。2007年に米国で始まった「ヒトマイクロバイオームプロジェクト」は、米国、EU、日本、中国の共同プロジェクトとして推進されており、「ヒトゲノム計画」と同様に注目されている。2013年にはクロストリジウム・ディフィシル感染性腸炎にFMTが使用されるようになり、他の疾患への応用研究も始まっています。2015年に米国で始まったPMI（Precision Medicine Initiative）を契機に、実用化に向けた技術開発が進み、現在FMTは "細菌製剤からなる医薬品 "として位置付けられています。"ファースト・イン・クラス "として早期承認に期待が高まっています。米国では、2013年に設立されたNPO法人「OpenBiome」によって、すでに浣腸製剤、経口製剤、経口カプセル製剤として開発・販売されています。さらに最近では、糞便を用いない細菌移植の開発における技術的な改良も進んでいます。複数株（2～12株）からなる菌株コンソーシアム、単一株、菌叢の分布を変化させる糖鎖などの合成分子、細菌の分泌物、標的菌の選択的除去などが、次世代製剤として開発され始めています。現在の細菌製剤を用いた検討プロジェクトの約13%は、がん領域である[101,102]。
今後、栄養学に基づくがん等の腸内細菌叢疾患が関連付けて研究され、腸内細菌叢を制御する治療法により、がん等の疾患の治療選択肢が拡大することが期待される。
資金提供について
本レビューは、外部からの資金提供を受けていない。
施設審査委員会声明
本研究は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、日本糞便微生物移植臨床研究会の施設審査委員会（倫理委員会）により承認されました。
インフォームドコンセントの記述
本論文の掲載にあたり、患者さんから書面によるインフォームドコンセントを得た。
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。
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田中陽一、清水聡、城谷正彦、萬代恭子、北村恭子、大江広真、河合勇雄、福澤靖之：腸内細菌叢から見た栄養とがんリスク。Nutrients. 2021; 13(10):3326。https://doi.org/10.3390/nu13103326。

シカゴ／トゥラビアンスタイル
田中良夢、清水伸、城谷正彦、萬屋健祥、北村邦弘、大江広正幸、河合雄一、福澤義孝. 2021. "腸内細菌叢からみた栄養とがんリスク" Nutrients 13, no.10: 3326. https://doi.org/10.3390/nu13103326

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