毎日の酢の摂取はうつ病を改善し、過体重成人のナイアシン代謝を高める： 無作為比較試験

哉百名

オープンアクセス

毎日の酢の摂取はうつ病を改善し、過体重成人のナイアシン代謝を高める： 無作為比較試験


著者

ヘイリー・バロン

1,

ハンナ・コヴェン

1,

アレクサンドラ・リッシュ

1,

サマンサ・N・フェスラー

1,

パニズ・ジャスビ

2、そして

キャロル・S・ジョンストン

1

アリゾナ州立大学健康ソリューション学部栄養プログラム、フェニックス、アリゾナ州85004、USA

2

システムズ・プレシジョン・エンジニアリング・アンド・アドバンスド・リサーチ（SPEAR）、テリオーム・インク、フェニックス、アリゾナ州85004、USA

*

著者宛先

Nutrients 2024,16(14), 2305;https://doi.org/10.3390/nu16142305
投稿受理： 3 June 2024 / Revised: 15 July 2024 / Accepted： 2024年7月15日 / 掲載：2024年7月18日
(この論文は、特集「栄養・代謝産物とヒトの健康-第2版」に掲載されています。）

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バージョン ノート

要旨

うつ病性障害は、世界で最も蔓延している精神疾患である。一般的に処方される抗うつ薬には重篤な副作用があり、その効果も様々である。そのため、簡単で効果的な補助療法が必要とされている。酢酸発酵液である食酢は、血糖管理、心臓病リスク、脂肪率減少などの良好な結果をもたらす健康的な栄養補助食品として注目されているが、最近の報告では、食酢がうつ病の症状を改善する可能性が示唆されている。このランダム化比較試験では、健康な過体重の成人に1日2.95gの酢酸（大さじ4杯の酢）を摂取させた場合と0.025gの酢酸（1錠の酢）を摂取させた場合の、CES-D（Center for Epidemiological Studies Depression）質問票およびPHQ-9（Patient Health Questionnaire）のスコアの4週間の変化を検討した。副次的目的では、メタボローム解析を用いて、潜在的な機序を探索した。4週目において、平均CES-DスコアはVIN群で26％、CON群で5％低下し、群間差は有意でなかった。平均PHQ-9スコアはVIN群で42％、CON群で18％低下した（p= 0.036）。メタボローム解析により、VIN群では対照群と比較してニコチンアミド濃度が上昇し、NAD+サルベージ経路がアップレギュレートされた。このように、4週間にわたる食酢の毎日の摂取は、健康な過体重成人の自己申告によるうつ症状を改善し、ナイアシン代謝の向上がこの改善に関与している可能性がある。

キーワード

食酢；酢酸；うつ病；メタボロミクス；ニコチンアミド

1. はじめに

うつ病性障害は、世界で最も蔓延しており、負担の大きい精神疾患である。すべての年齢層において、うつ病性障害による世界的な疾病負担は、2009年から2019年の間に61%増加した[1]。さらに、うつ病患者は併存疾患に対する治療効果に悲観的であり、その結果、治療成績が悪化することが研究で示されている [2,3] 。薬物療法と心理療法はうつ病の標準的な治療法であり、一般的に処方される抗うつ薬は神経伝達物質、特に脳神経細胞間の情報伝達を行うセロトニンのレベルを上昇させる。しかし、これらの薬物は患者によっては重篤な副作用を起こすことがあり、その有効性は疾患の重症度、併存疾患、症状の持続期間によって大きく異なる [4,5] 。このように、うつ病に対する医学的治療法の有効性と適用性に関する一貫性が欠けているため、潜在的な治療法をさらに調査するための研究が必要である。健康的な食事計画と栄養補助食品は、うつ病を予防・治療する可能性のある治療戦略として認知されつつある [6] 。

酢は発酵させた水性の酢酸溶液であり、歴史を通じて世界中の料理の主食となってきた [7] 。近年、機能性食品としての食酢の役割を研究する研究が増加しており、食酢の摂取は、血糖値管理、心臓病リスク、脂肪率低下などの好ましい結果と関連している [7,8,9,10]。以前の研究では、8週間のランダム化比較試験の血清サンプルにメタボロミクス解析を適用し、食酢の慢性摂取によって誘発される代謝の変化を調べたところ、インドール-3-酢酸と5-ヒドロキシトリプトファンという代謝産物について、群間で大きな変化が認められた[11]。さらに、トリプトファン代謝の機能プロファイルは、異なる発現を示した [11]。これらの代謝シフトは、腸内細菌叢が介在するインドール経路を介したトリプトファン代謝の亢進を示唆し、このシフトは、キヌレニン経路を介したトリプトファン分解の減少を示唆し、おそらく末梢循環におけるトリプトファンの利用可能性の増加が脳におけるセロトニン産生の増加に寄与することを示唆している [12] 。その後の対照臨床研究では、4週間にわたる食酢の慢性摂取が、有効なうつ病スクリーニングツールで測定した健康な成人の抑うつ症状を有意に改善することが実証された [13]。

酢の主成分は酢酸であり、短鎖脂肪酸（SCFA）である。酢酸は腸内細菌叢による炭水化物発酵の際にも産生される。腸管内腔において、酢酸は上皮の完全性を促進し、キヌレニン経路の律速酵素であるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の活性化を通じてトリプトファンの枯渇を引き起こす炎症性サイトカインの多くを減少させる [14,15] 。酢酸はまた、腸内細菌叢による第二のSCFAである酪酸の産生を促進する [16]。酪酸はIDOの発現を阻害することにより、全身のトリプトファンの利用可能性を維持する直接的な役割を担っている［12,17］。トリプトファンの利用可能性を高めることによりうつ病性障害を緩和する酢酸のこのような潜在的役割に加え、酢酸は一度循環すると酢酸に変換し、血清中および脳内で最も濃度が高いSCFAである [18] 。脳内では、酢酸が神経伝達物質濃度を変化させ [19]、炎症を抑制し [20]、ヒストンのアセチル化を介して海馬のシナプス可塑性を改善することが実証されており [21]、これらはすべて良好な脳機能に関連している。

食事の酢酸が脳の健康に影響を及ぼすというメカニズム的な可能性が高いこと、また、先の試験で指摘した食酢の抗うつ作用の再現性を評価する必要があることから、健康で過体重の成人を対象に2回目のランダム化比較試験を実施し、食酢を毎日4週間摂取した後の神経学的変化をさらに調査した。過体重の人を採用することにしたのは、米国を代表する大規模サンプル（n > 35,000）から得られたデータに基づくもので、男性ではBMI < 25.2kg/m2、女性ではBMI < 21.1kg/m2が抑うつ症状のリスクが最も低いことが示された [22]。参加者は、液体酢（酢酸2.95g）または市販の酢錠剤（酢酸0.02mg）のいずれかを4週間、毎日食事と一緒に摂取する群に無作為に割り付けられた。

主要目的は、Center for Epidemiological Studies Depression（CES-D）質問票およびPatient Health Questionnaire（PHQ-9）のスコアの4週間後の変化を群間で検討することであった。副次的な目的は、メタボローム解析を用いて、神経学的変化に関連する潜在的な機序を探ることであった。我々は、一般的に健康な過体重の成人グループにおいて、毎日の食酢の液体摂取が、対照治療（食酢の錠剤）と比較して、4週間後のうつ病質問票スコアを低下させるという仮説を立てた。

2. 材料と方法

2.1. 試薬

試薬は以下の通り： メタノール（MeOH）（Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）；メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（MeOX）、N-メチル-N-（tert-ブチルジメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（MTBSTFA）およびピリジン（Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO, USA）； 脱イオン水（EMD Millipore、Billerica、MA、USA）；リン酸緩衝生理食塩水（PBS）（GE Healthcare Life Sciences、Logan、UT、USA）；化合物標準物質（Fisher Scientific、Sigma-Aldrich）；およびAvanti Polar Lipids（Alabaster、AL、USA）。

2.2. 参加者と試験デザイン

非喫煙の男女（18～45歳、体格指数（BMI）：25～40kg/m2）を、アリゾナ州フェニックスの大学コミュニティから以下の包含・除外基準で募集した： 参加者は、胃食道逆流症、頻繁な胸やけ、うつ病の診断を含む慢性疾患および/または急性疾患がなく、妊娠中または授乳中でなく、ベジタリアンまたは減量ダイエット中でなく、娯楽用薬物の使用を報告せず、1日1杯以上のアルコールを摂取せず、週に75分未満の強度の身体活動を行っていた。PHQ-9調査の質問9（自殺念慮または自殺による死亡の危険性を示す）のスコアが1以上であった場合は研究参加の不適格者とし、紹介およびホットラインの連絡先情報を提供した。試験開始前に全参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。この試験はアリゾナ州立大学のInstitutional Review Board（STUDY00017204）により承認され、clinicaltrials.gov（NCT04706806）に登録されている。

2.3. プロトコールの手順

参加者はベースライン時と4週間後の2回、臨床検査施設で治験責任医師と面談した。各訪問時に、参加者は空腹時採血を行い、24時間の食事リコールに記入し、訓練を受けた試験スタッフにより身長、体重、腰囲を測定された。静脈穿刺は、正看護師が絶食の参加者（10時間以上、水以外の飲食なし）に対して行い、血清分離チューブに血液を採取した。チューブは室温で少なくとも30分間直立させて凝固させ、採取後45分以内に遠心分離して血清を抽出し（2000×g、4℃で10分間）、後のメタボローム解析のために凍結した（-80℃）。

参加者はまた、健康歴に関する質問票と、広く適用され有効性が確認されている2つのうつ病測定法にも記入した： CES-DとPHQ-9である。CES-Dは20の質問からなるリッカート尺度による評価で、過去1週間にどのような気分であったかを評価するもので、左の「ほとんど感じない（1日未満）」から右の「いつも感じる（5～7日）」までの範囲で回答する[23]。スコアは0～60の範囲で、スコア≧16は臨床的うつ病のリスクを示す [24] 。PHQ-9測定法は、プライマリケアにおけるうつ病の検出のために考案された9問のリッカート尺度による評価であり、うつ病の重症度を区別するための信頼性と妥当性が証明されている [25,26] 。スコアの範囲は0～27であり、5、10、15、20はそれぞれ軽度、中等度、中等度、重度のうつ病を表す。

潜在的な交絡因子としての最近のストレスフルな出来事を評価するために、参加者は、重大なライフイベント、仲間との葛藤、評価前夜の睡眠の質の認識、最近の病気など、気分に影響を与えうる出来事を列挙した17項目の質問票に記入した [27] 。はい」と得点された項目の数は、過去3日間に経験した生活ストレスの程度を示した。身体活動スコアは、Godin Leisure-Time Exercise質問票 [28] を用いて算出した。

試験開始時、参加者には4週間の試験に必要な食酢サプリメントの総量が提供された。積極的治療群（VIN）の参加者は、赤ワインビネガー（Pompeian Inc.、米国メリーランド州ボルチモア）のボトルを受け取り、1日2回、30mL（大さじ2杯）をコップ1杯の水で希釈し、食事の最初の一口で摂取するよう指示された。対照群（CON）の参加者は、酢の錠剤（Spring Valleyブランド、Walmart.com/Spring Valley）を受け取り、1日1錠を朝食時に摂取するよう指示された。液体酢の1日摂取量には2.95gの酢酸が含まれており、酢のカプセルには22.5mgの酢酸が含まれていた。参加者は毎日の食酢摂取量を試験カレンダーに記録し、試験終了時に調査者に返却した。さらに、試験のコンプライアンス（4週間の試験期間中に摂取した総用量の割合）を評価するために、残った食酢（瓶または錠剤）はすべて調査者に返却された。すべての食酢製品は市販のものを使用し、オリジナルの容器で参加者に提供された。治療に対する完全な盲検化は不可能であったが、参加者は自分のサプリメントが活性治療と対照治療のどちらであるかを知らされず、酢酸の活性投与量について参加者と話し合うこともなかった。すべての参加者は、試験期間中、通常の食事と身体活動の習慣から逸脱しないように指示された。

2.4. ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）による標的水性プロファイリング

水系代謝物の標的検出については、以前に詳述した [11,30,31,32]。簡単に説明すると、凍結血清サンプルを4℃で解凍した。その後、10倍希釈したPBS 200μLと、50μMのPC（17:0, 17:0）とPG（17:0, 17:0）の内部標準物質を含むMeOH 80μLを、解凍した各サンプル20μLに加え、30秒間ボルテックスした。その後、MTBE 400μLを各サンプルに加え（MTBE/MeOH/H2O = 10:2:5,v/ v/v）、30秒間ボルテックスした後、-20℃で20分間保存した。最後に、サンプルを22,000×g、4℃で10分間遠心分離し、相を分離した。MTBE抽出からの水性底層（180μL）を、GC-MSによる代謝プロファイリング前の誘導体化のために、新しいエッペンドルフチューブに集めた。回収した底層は、CentriVap Concentrator（Labconco, Fort Scott, KS, USA）を用いて、37℃で4時間真空乾燥した。残渣をまず、ピリジン中20 mg/mL MeOX溶液40 μLで、60 °C下、90分間誘導体化した。次に、d27-ミリスチン酸を含むMTBSTFAを60μL加え、混合物を60℃で30分間インキュベートした。その後、サンプルを30秒間ボルテックスし、続いて22,000×gで10分間、4℃で遠心分離した。最後に、各サンプルから70μLの上清をGC-MS分析用の新しいガラスバイアルに採取し、10μLをプールして品質管理（QC）サンプルを作成した。

ここで使用したGC-MS条件は、主に先行研究[30,31,32,33]から採用した。簡単に説明すると、GC-MS実験はAgilent 7820A GC-5977B MSDシステム（Santa Clara, CA, USA）で、調製したサンプルを2μL注入して行った。ヘリウムをキャリアガスとして使用し、流速は 1.2 mL/min で一定とした。代謝物の分離には、Agilent HP-5ms キャピラリーカラム (30 m × 250 μm × 0.25 μm) を使用しました。カラム温度は60 °Cで1分間維持し、10 °C/分の速度で325 °Cまで昇温し、この温度で10分間保持した。マススペクトルのシグナルは、3分間の溶媒遅延の後、m/z範囲60-500で記録された。データ抽出には、Agilent MassHunter Quantitative Analysis ソフトウェア (バージョン B.07.00) を使用しました。低分子用のバッチ再帰的特徴抽出アルゴリズムが使用され、絶対高さ 1000 カウント以上のピークのみが含まれるようにピークがフィルタリングされました。結果は、126 種類の水性代謝物からなる内部化学標準ライブラリーを使用して統合されました。ピーク積分の後、信頼性のために代謝物をフィルタリングし、QC変動係数（CV）が20%未満で、サンプルの80%以上で相対存在量が1000である代謝物のみを分析に保持しました。すべての代謝物は、純粋な化学標準物質を使用して、公表されている基準 [34] に従って信頼度レベル 1 で同定されました。各代謝物の濃度および保持時間を含む GC-MS による代謝物同定データを補足表として提供する。

2.5. 統計分析

結果は平均値±SDで表し、すべてのデータ分析はSPSS Version 28.0.1.1（Statistical Package for the Social Sciences, SPSS, 2012）を用いて行った。p値は≦0.05の場合に有意とみなした。平均1.1（範囲：0.93-1.3）[35,36]というサプリメント試験の報告された効果量に基づくと、30例の標本でPHQ-9得点の有意な変化を観察する検出力が80％となる。ベースライン特性に関する群間差を評価するため、比率データに対してはMann-Whitney U検定を、名目データに対してはカイ二乗検定をそれぞれ実行した。単変量解析を用いて、交絡変数（年齢、体重、アドヒアランス）をコントロールしたうつ病スコアの変化を評価した。95％winsorizationを変化データに適用し、異常値データの影響を制限した。スピアマンのrho検定が変数間の関係の強さを決定するために使用され、部分エータ2乗（η2）が効果の大きさ（小、0.02；中、0.13；大、0.26）を示すために使用された[37]。

血清サンプルのメタボロミクスデータは、2つの分析バッチにわたって収集された。そのため、ComBat法を用いてバッチ効果を調整し、異なる実験実施にわたるデータの比較可能性を確保した[38]。この統計的アプローチは、経験的ベイズの枠組みを適用してバッチ間の平均と分散を安定化させ、技術的ばらつきによってもたらされる系統的なバイアスを効果的に減少させる（補足図S1）[38]。データは統計解析の前に、正規性を近似するためにlog10変換し、パレートスケーリング（平均を中心に置き、各変数の標準偏差の平方根で割る）した（補足図S2）。単変量解析と多変量解析はR言語とPython言語を用いて行った。パスウェイおよび統合酵素濃縮解析は、捕捉したすべての代謝物に対して実施し、MetaboAnalyst 6.0パッケージ[39]を使用して可視化した。メタボロームデータは、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) human pathway library [40]にマッピングされ、相対的結合中心性の大域的検定を用いて有意性と影響度が算出された。

3. 結果

本研究は2023年1月から2023年6月の間に実施された。合計247人が適格性スクリーニング調査に回答したが、162人が研究基準に基づいて除外され、40人が研究チームからの連絡に応答しなかったか、参加を辞退した（図1）。残りの45人が研究に興味を示した。彼らは年齢、性別、BMIで層別化され、実験（VIN）群（n = 24）または対照（CON）群（n = 21）に無作為に割り付けられ、ベースライン訪問が予定された。このうち16人は追跡調査不能となり、あるいはさらに検討した結果不適格となった。こうして、29人の被験者がサプリメントの割り当てを受け、試験に参加した。1人のVIN参加者は食酢の摂取に耐えられず、試験から脱落した。液体重量と錠剤数に基づくと、4週間の試験期間中のサプリメント摂取の遵守率は、VIN群が90.3％、CON群が101.1％であった（p= 0.029）。本報告では、試験完了者のデータのみを分析した。

図1. コンソーシアムのフローチャート。

ベースラインの特徴に群による有意差はなかった（表1）。参加者の大多数は白人またはヒスパニック系であった（それぞれ50％と29％）。参加者の平均年齢はVIN群で25.3±7.3歳、CON群で26.3±6.8歳、平均BMIはそれぞれ27.3±3.7kg/m2から27.9±3.4kg/m2であった。エネルギー摂取量に群間差はなく、参加者の40％が定期的に栄養補助食品を摂取していた。薬の使用は40％の参加者が報告し、その3分の2は毎日1種類の薬を服用していた。参加者は、過去3日間にストレスとなるような出来事が同程度（平均2～4件）あったと報告し、その数はグループ間で差がなかった。身体活動スコアは群によって差がなく、75％の参加者が十分に「活動的」（スコア＞23）であった。4週間の介入期間中、エネルギー摂取量、身体活動スコア、薬やサプリメントの使用、最近起こったストレスフルな出来事の数の変化が追跡され、試験終了時には群間で差はなかった。

表1. ベースライン時の群別参加者特性： VIN群（食酢液）とCON群（食酢錠剤）。

ベースライン時のCES-D得点とPHQ-9得点は群間で有意差はなかった（表2）。ベースライン時のCES-D得点が15点以上であった参加者は1名（VIN群）であり、これは臨床的うつ病のリスクの可能性を示していた。ベースライン時のPHQ-9スコアでは、VIN群3名とCON群1名が軽度うつ病を示す5～9点の範囲にあり、VIN群1名（CES-Dで高得点を示した人物とは異なる）が中等度うつ病を示す10～14点の範囲にあった。したがって、5人の参加者（全サンプルの18％）がうつ病の潜在的リスクを示す閾値以上の得点を示し、米国の成人におけるうつ病の最近の全国的な有病率の推定値を反映していた： 18.5% [41].

表2. VIN群とCON群のベースライン時および4週目のCES-DおよびPHQ-9スコア。

4週目の平均CES-D得点は、VIN参加者で26％低下し、CON参加者で5％低下したが、これらの変化は群間で有意差はなかった（p＝0.544）。試験終了時、両群ともCES-D得点が16点以上の参加者はいなかった。PHQ-9スコアの平均値はVIN群で42％、CON群で18％低下し、これらの4週間の変化は群間で有意差があった（p= 0.036）。ベースライン値をコントロールすると、p値は0.059に上昇した。試験終了時、各群から1名ずつ、軽症うつ病を示す5～9点のスコアが得られ、PHQ-9の最高得点が記録された。

群間効果、タイムポイント間の有意差、群*タイムポイントの交互作用を含む主成分分析により、p値が0.05未満の代謝物が11個同定された。False Discovery Rate法（5％未満）を用いて多重比較を調整した後も、有意性は維持された。経時的に最も有意に群間差を示した代謝物は、イソ酪酸、ニコチンアミド、グルタチオン、L-イソロイシンであった。血漿中のグルタチオンの定量は、サンプル採取中の急速な自己酸化のために信頼性が低いことを認識している[42]。さらに、サンプル処理時間の遅延は、生体外で赤血球から漏出するグルタチオンの量を増加させる[43]。本研究では、グルタチオンを安定化させ、迅速な血液処理時間を確保する方法は実施されず、グルタチオンに関するメタボロームデータは疑わしいため省略した（図2）。残りの代謝物のうち、ナイアシンアミドとL-イソロイシンは、VIN参加者の試験中にそれぞれ+86%と-35%と最も大きな変化を示し、これらの変化は逆相関していた（r = -0.698 [Spearman's rho];p< 0.001）。すべての調査代謝物を用いて酵素濃縮解析を行い、timepoint2/timepoint1（post/pre）を計算した後、グループ間でデータを解析したところ、有意な変化が予測された9つの酵素が同定された（図3）。

図2. VIN参加者とCON参加者の間で有意な群間x時間相互作用を示した代謝物の箱ひげ図：イソ酪酸、ナイアシンアミド、L-イソロイシン。

図3. 代謝経路濃縮マップ：横座標は濃縮有意p値、縦座標はKEGGパスウェイ。表示されているのは、各群を区別する最も重要な25の酵素パスウェイであり、各群の相対代謝物濃度を示す色付きのサイドバーが表示されている。T2/T1（post/pre）を計算した後、グループ間で解析したデータ。最初に挙げた9つの経路は有意な変化が予測された（p< 0.05）。

部分最小二乗判別分析（PLS-DA）スコアプロットは、ニコチンアミド代謝が群間の顕著な差であることを示した（図4A）。KEGGパスウェイ図は、メタボロミクスデータから推測されるニコチンアミド代謝を示している（図4B）。ベースラインデータの相関分析により、CES-DおよびPHQ-9スコアと血清ナイアシン濃度の有意な逆相関が明らかになり（相関係数は-0.447～-0.469；p＜0.05）、うつ病スコアとナイアシン代謝の変化との関連性の可能性が支持された。

図4（A）正規KEGGパスウェイにマッピングされた全調査代謝物を用いて実施したパスウェイエンリッチメント分析のPLS-DAスコアプロット。ドットの大きさはパスウェイの大きさを表し、濃い色（白から濃い赤まで）はヒット率が高いことを表す。(B）パスウェイ図で参照したKEGG ID。主要代謝物名を記す。ハイライトされたボックスはアップレギュレートされた化合物を表す。NAD+サルベージ経路は緑の矢印で示す。

4. 考察

本研究では、慢性疾患のない成人において、液体酢の摂取がうつ病スコアおよび血中メタボロームに及ぼす影響を検討した。これまで、食酢の摂取と精神的健康指標との関係を調べた研究はほとんどない。CES-DおよびPHQ-9調査は、臨床的うつ病のスクリーニングツールとして広く適用され、検証されている。介入前後に実施されたCES-D調査に基づくうつ症状の変化は、対照治療と比較して、食酢補給による有意な改善は認められなかった（それぞれ-1.63±5.07および-0.25±5.34；p＝0.544；η2＝0.016）。しかし、PHQ-9スコアでは、VIN群では対照群と比較して、4週間の試験期間中にうつ症状が有意に改善した（それぞれ-1.31±2.18、-0.33±0.98；p＝0.036、η2＝0.178）が、ベースラインスコアを共変量として解析に加えると、p値は0.05以上に上昇した（p＝0.059、η2＝0.152）。

われわれが以前に実施したランダム化比較試験では、4週間後に食酢を摂取した場合、対照と比較してCES-Dスコアの有意な低下（-34%）が認められた[13]。前回の研究はCOVID-19のロックダウン中に実施され、治療群のベースラインのCES-D得点は今回の研究よりも2倍高く（13対6）、得点16以上（臨床的うつ病のリスクを示唆）の参加者も多かった： 5人（36％）対1人（6％）であった [13] 。これらのデータは、ベースラインの精神的健康スコアが悪い群では、食酢療法の有効性が向上する可能性を示している。さらに、本研究では、ベースライン時、VIN参加者の25％がPHQ-9によると軽度または中等度の抑うつ状態であったことは興味深い。このことは、PHQ-9が症状に対する感度を高め、介入効果に対する感度を同様に高める可能性があることを示していると考えられる。さらに、心理学の分野で最も一般的な「臨床症状反応」の定義によると、有効な症状評価尺度の50％の変化で治療反応、25％の変化で部分反応となる [44,45] 。したがって、われわれの研究でみられたスコアの変化は、CON群では反応なし（CES-Dで5.1％、PHQ-9で18.9％）であったのに対し、VIN群では両調査とも部分的反応（CES-Dで25.8％、PHQ-9で42.8％の変化）を示している。

以前の研究では、うつ病治療のための行動戦略は、他の介入とは無関係に症状の変化を誘発するのに十分であることが示されている [46] 。この考えは、より多くの行動変容が実施されればされるほど、あるいは同じ肯定的な行動変容がより多く実施されればされるほど、うつ病の症状がさらに改善されるという仮説に外挿されうる。VIN試験参加者はCON試験参加者の2倍の頻度で習慣的行動に参加する必要があり（1日1回の錠剤摂取に対し、1日2回食事と一緒に食酢を摂取）、行動変化の役割は、これらの結果を解釈する際に考慮すべきもう1つの要因である。さらに、赤ワインビネガーは果実酢の中でもポリフェノール含有量が高いことで知られており、本研究でうつ病のスコアに認められた変化を論じる際には、これらの化合物の抗酸化作用を考慮すべきである [47] 。赤ワインビネガーは、黒ブドウ全体と比較して同等の抗酸化特性を保持しているが、赤ワインよりも抗酸化能がはるかに低い［48］。最近の研究では、高ポリフェノール飲料（赤ワイン、紅茶、コーヒーなど）の摂取とストレス、うつ症状との間に逆相関があることが示されている［49］。

メタボロミクス解析により、酢酸の摂取がニコチンアミド、イソロイシン、イソ酪酸の代謝に影響を及ぼすことが示された。生データの分析では、3つの代謝物について有意な濃度変化（試験4週目からベースラインを引いた値）が示された：ニコチンアミド（+86％対+5％）、イソロイシン（-35％対-5％）、イソ酪酸（-3％対+31％）は、VINとCONでそれぞれ（p≦0.05）。これらの代謝物のうち2つを抑うつ症状と関連付ける文献的証拠がある。Liuらは、200mg/kg/日のニコチンアミドを飲料水に溶解して摂取すると、拘束ストレスにさらされたマウスの抑うつ症状が完全に回復することを示した[50]。非標的メタボロミクスを用いて、Chenらは、患者（n=55）と健常成人（n=110）において、双極性障害に直接関連する2つの代謝物の1つとしてイソ酪酸を同定した [51] 。しかしながら、最近の報告では、イソロイシンと抑うつ症状を関連付けることはできなかった。Whippらは、フィンランドの集団ベースの縦断的コホート（n = 725）を用いて、メタボローム解析を適用し、特に分岐鎖アミノ酸に焦点を当てた代謝物とうつ病の順位との関連を調査した。このコホートでは、イソロイシンは抑うつ症状と関連していなかったが、他の分岐鎖アミノ酸であるロイシンとバリンは抑うつ症状と有意な負の関連を示した [52] 。

経時的なVIN群とCON群の代謝物濃度変化のパターンに基づき、MetaboAnalystソフトウェア6.0は、トリプトファン代謝のキヌレニン経路（例えば、キノリン酸）の中間点から始まりNAD+を生成するKEGG経路（図4B）を生成した。NAD+はすべての組織細胞に存在し、細胞エネルギー産生だけでなく、多くの酸化還元反応や細胞シグナル伝達に関与している。NAD+が消費されると、ニコチンアミドとアデノシン二リン酸リボースが生成されるが、この反応はNADヌクレオシダーゼによって触媒される。NAD+からニコチンアミドへの変換は、サーチュイン（サーチュイン-1など）とポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ（PARPs）を活性化し、それぞれミトコンドリアの生合成、エネルギー消費、抗酸化防御[50,53]とDNA修復[54]を促進する。脳では、ミトコンドリアの質は神経変性疾患のリスク軽減と関連しており、サーチュインがこのバランスのとれたミトコンドリアの融合と分裂を組織化する上で重要な役割を果たしていることを示唆する証拠が出てきている [55,56,57]。さらに、PARPは、代謝活動中に生体内で一般的に発生する酸化ストレスからニューロンを保護する[54,58]。ニコチンアミドは、サルベージ経路として知られるリサイクルシステムで、容易にNAD+に変換される。NAD+補因子の細胞内要求量は、内因的に生成できる量よりも多いため、このサルベージ経路は細胞エネルギーと神経保護にとって重要な意味を持つ [59,60]。

したがって、酢酸の摂取がNAD+サルベージ経路を促進し、サーチュインとPARP活性を上昇させ、脳におけるミトコンドリアの生合成と細胞の完全性を促進するというのは、もっともなことである。他の研究者らは、ニコチンアミドのサルベージ経路を介したニコチンアミドの増加が、他の神経活性代謝経路とは無関係に、ヒトにおけるうつ病症状の改善と関連することを証明し、動物においてうつ病症状を改善することを示した [50,61,62]。メタボローム解析を採用した初の対照食酢介入試験である我々の以前の調査では、パスウェイ解析と濃縮解析により、トリプトファン代謝が毎日の食酢摂取に反応して異なる発現を示した [11] 。しかし、これらの解析では、インドール-3-酢酸と5-ヒドロキシトリプトファンという代謝産物の群間変化の大きさが示すように、キヌレニン経路ではなくインドール経路を通るトリプトファンの増加が示唆された。このような相反するメタボローム学的結果は、今後の介入研究でさらに調査する必要がある。

本報告で示されたメタボロームデータは、別の代謝系を支持していると解釈できる可能性がある： AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）シグナルが、NAD+代謝とSIRT1活性を増加させるのである [63,64]。さらに、NAD+代謝とそのサルベージ経路にAMPKシグナルが関与していることは、よく知られている [64,65,66]。In vivoにおいて、Yamashitaらは酢酸投与がAMPKのリン酸化を増加させることを示した [67]。試験管内では、酢酸を投与するとアセチル-CoAへの変換を介してAMPKが活性化され、それに伴ってAMPが上昇することが実証された [68,69]。食酢の摂取がAMPKシグナル伝達を刺激し、気分状態の改善につながるかどうかを調べるには、さらなる研究が必要である（図5）。

図5. 酢酸がAMPKシグナル伝達を誘導し、ニコチンアミドへのNAD+循環を促進する。ミトコンドリアのエネルギー代謝と神経細胞保護に機能するSIRTSとPARPの活性化が起こる。

メタボローム解析は、過去10年間で急速にその頻度が増加し、生物学的サンプルに適用されているが、データを処理し解釈する能力は「著しく制限されている」と考えられており、一般的に数種類の代謝物のみに焦点が当てられている [70] 。健康な成人を対象とした2つの独立した食酢補給試験におけるメタボローム解析の関連性（例えば、食酢摂取に反応したトリプトファン代謝の変化）は希薄であり、勇気づけられるが、これらの代謝変化を明らかにし、うつ症状と直接関連付けるためにはさらなる調査が必要である。また、サンプル数が少ないため、データの解釈には限界がある。今後、成人の臨床うつ病患者を対象に食酢の補充試験を実施すれば、抑うつ症状の緩和における酢酸摂取の役割も明らかになるだろう。

5. 結論

これらのデータは、4週間にわたる食酢の毎日の摂取が、一般的に健康な成人において自己申告による抑うつ症状を改善し、ナイアシン代謝の変化がこの改善に関与している可能性があることをさらに裏付けるものである。臨床的にうつ病またはそのリスクを有する集団、および抗うつ薬を服用している集団における食酢投与の効果を検討する今後の研究が必要である。メカニズムや大規模な患者サンプルに焦点を当てることで、科学が強化され、健康増進における食酢の役割をより明確に示す証拠が得られるであろう。食酢は安価で、食事に取り入れやすく、広く入手可能である。食酢の料理の歴史は、多くの文化圏で数千年前にさかのぼる。ソース、ドレッシング、マリネに食酢を加えることは、単に食事にスパイスを加えるよりもはるかに大きな効果をもたらすかもしれない。

補足資料

以下の補足資料はhttps://www.mdpi.com/article/10.3390/nu16142305/s1。図S1: A. 主成分分析(PCA)による補正前後の一般的プロフィール。B. バイアスに起因する系統的傾向を見つけるために適用した特異値分解（SVD）分析。正規化前： 元のデータ分布を示す。(B). 対数変換後： 歪度を減少させ、値をスケーリングすることを目的とした、データに対する対数変換の効果を示す。(C). 対数変換とパレート・スケーリングの両方後： 両方の前処理ステップを適用した後の分布を示し、統計解析やモデルの性能を潜在的に向上させるためにデータをさらに修正する。補足表： GC-MSによる代謝物同定データ。

著者貢献

概念化、H.B.、H.C.、A.L.およびC.S.J.、方法論、H.B.、H.C.、A.L.、C.S.J.およびP.J.、形式分析、H.B、 C.S.J.およびP.J.；調査、H.B.、H.C.、A.L.およびS.N.F.；リソース、H.B.、H.C.、A.L.、S.N.F.およびC.S.J.；データキュレーション、H.B、 執筆-原案作成、H.B.およびC.S.J.。執筆-査読および編集、H.B.、H.C.、A.L.、S.N.F.、 C.S.J.およびP.J.；監修、S.N.F.およびC.S.J.；プロジェクト管理、C.S.J.；資金獲得、H.B.、H.C.、A.L.およびC.S.J.．

資金提供

本研究は外部資金援助を受けていない。

施設審査委員会声明

本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、アリゾナ州立大学の施設審査委員会の承認を得た（STUDY00017204；2022年12月27日承認）。

インフォームド・コンセント

本研究に参加したすべての被験者からインフォームド・コンセントを得た。

データの利用可能性に関する声明

本研究で発表されたデータは、対応する著者からの要請に応じて入手可能である。

謝辞

Nicole RobertsとChristy Alexonには、研究デザインとデータ解釈について有益な助言をいただいた。Karlie Chadwick氏、Michael Jakiche氏、Nicole Brown氏、Danielle Caldwell氏には優れた技術的支援をいただいた。また、本研究の参加者の貢献により、本研究がより豊かなものとなり、すべてが可能になったことに感謝する。

利益相反

著者らは利益相反がないことを宣言する。PJはTheriome Inc.に雇用されており、本研究は利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

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