IBDにおけるプロバイオティクスの有効性と安全性： システマティックレビューの概要とランダム化比較試験の最新のメタアナリシス
第12巻 第7号p. 960-981
原著論文
オープンアクセス
IBDにおけるプロバイオティクスの有効性と安全性： システマティックレビューの概要とランダム化比較試験の最新のメタアナリシス
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ueg2.12636
Maria Manuela Estevinho,Yuhong Yuan,Iago Rodríguez-Lago,Mário Sousa-Pimenta,Cláudia Camila Dias,Manuel Barreiro-de Acosta,Vipul Jairath,Fernando Magro
初出：2024年8月6日
https://doi.org/10.1002/ueg2.12636
引用 1
について
セクション
要旨
背景と目的
プロバイオティクスは炎症性腸疾患（IBD）において有望であるが、依然として知識のギャップが存在する。我々は、クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）に対するプロバイオティクスの効果を評価したシステマティックレビューの概要と、ランダム化比較試験（RCT）の最新のメタアナリシスを行った。
方法
MEDLINE、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trialsを2023年9月まで検索した。主要アウトカムは臨床的寛解と再発、副次的アウトカムは内視鏡的奏効と寛解、有害事象とした。システマティックレビューの質はAMSTAR-2を用いて評価し、試験のバイアスリスクはCochrane Collaborationツールを用いて評価した。エビデンスの確実性はGRADEの枠組みを用いて評価した。
結果
2613件の結果のうち、67件（システマティックレビュー22件、RCT45件）が適格基準を満たした。更新されたメタアナリシスでは、UCおよびCDにおける臨床的寛解のORは、それぞれ2.00（95％CI 1.28-3.11）および1.61（95％CI 0.21-12.50）であった。サブグループ解析では、5-ASAとプロバイオティクスの併用は軽度から中等度のUCにおける寛解導入に有益であることが示唆された（OR 2.35、95％CI 1.29-4.28）。プロバイオティクスは、再発性袋炎の再発オッズを減少させ（OR 0.03、95％CI 0.00-0.25）、非活動性UCの臨床的再発を減少させる傾向があった（OR 0.65、95％CI 0.42-1.01）。CDでは再発予防効果は確認されなかった。UCでは、寛解の達成と再発の予防において、複数菌株の製剤が優れているようである。プロバイオティクスの使用は内視鏡的転帰の改善とは関連しなかった。有害事象はコントロールと同様であった。しかしながら、全体的なエビデンスの確実性は低かった。
結論
プロバイオティクス、特に多系統菌株製剤は、UC患者の臨床的寛解導入および再発予防、ならびに再発性袋炎に有効であると思われる。しかし、CDに対しては有意な効果は確認されなかった。プロバイオティクスの良好な安全性プロファイルも強調された。
グラフィカル抄録
すべての原著論文と総説について、ジャーナル・イラストレーターがビジュアル抄録を作成する。ビジュアル抄録の確認と承認が求められます。
主要要約
このテーマに関する確立された知識の要約
IBDの微生物的基盤に関するエビデンスが増加しているにもかかわらず、炎症性腸疾患（IBD）患者のマイクロバイオームの調節、特にプロバイオティクスを用いた調節については、重大な知識のギャップが残っている。
我々は、IBDにおけるプロバイオティクスの使用を評価する最大のメタ解析を行った。
本研究の重要な、あるいは新しい知見は何ですか？
プロバイオティクスはUCの臨床的寛解を誘導する有意な効果があった。サブグループ解析では、5-ASAとプロバイオティクスの併用がUCの寛解導入に有益である可能性が示唆された。同様に、プロバイオティクスはUCと再発性袋炎における臨床的再発の確率を減少させた。
CDではプロバイオティクスは有意な効果を示さなかった。
我々の結果は、プロバイオティクスの良好な安全性プロファイルを強調している。
全体的なエビデンスの確実性（GRADE評価）は低かった。
はじめに
炎症性腸疾患（IBD）は、宿主の遺伝、微生物、環境因子の組み合わせから発症する。1IBDの微生物的基盤に関しては、かなりのコンセンサスが得られているものの、特にマイクロバイオームを調節する戦略に関しては、大きな知識のギャップが残っている。しかし、半数以下の患者で持続的な寛解が得られただけでなく、新薬とプラセボの効果の差は長期にわたって比較的安定している4。考慮すべきもう一つの重要な点は、先進的な治療法は、特に特定の患者集団にとって副作用を伴う可能性があるということである5。
プロバイオティクスは、宿主に有益な健康効果をもたらす生存可能な微生物である5。いくつかの前臨床試験や臨床試験で、IBD、特にUCや袋炎に対するプロバイオティクスの有望な役割が示されている6 、 7これらの結果の基礎となるメカニズムは様々であるが、酪酸、免疫グロブリンA（IgA）、短鎖脂肪酸（SCFA、栄養因子として知られている）の産生、ディフェンシンおよびムチン-2の発現のアップレギュレーション、炎症性サイトカインのダウンレギュレーションに起因する可能性が高い6 、 8にもかかわらず、いくつかの研究やプール解析では、プロバイオティクスは臨床的寛解を達成し、再発を予防するには不十分である可能性が示唆されている9, 10患者集団間の違いの他に、プロバイオティクスの効果はおそらく菌株特異的で、用量依存的で、生着能力に影響され、さらに宿主因子や既存の微生物叢の安定性や回復力に依存すると考えられる1。さらに、単一株プロバイオティクスと複数株プロバイオティクスの効果は、高いカバー率や相乗効果により異なる可能性がある。現在、クローン病（CD）に対するプロバイオティクスの使用は、欧州のガイドラインでは支持されていない12。逆に、潰瘍性大腸炎（UC）や再発性袋炎には、プロバイオティクス（主にEscherichia coliNissle 1917と、乳酸菌、Streptococcus、Bifidobacteriumを含む多菌種プロバイオティクス）が有用である可能性があるという点で、専門家の意見は一致している13, 14。
このトピックに関する最新のエビデンスレビューを提供するために、我々は、活動性または休止性のCDまたはUC患者の臨床的および内視鏡的転帰に対するプロバイオティクスの効果を評価したすべてのランダム化比較試験を含むレビューの概要と最新のメタ解析を行った。
材料と方法
本研究は、コクラン共同研究ガイドライン15、PRIOR（Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews）、PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metanalysis）16を遵守している。
検索戦略
MEDLINE（PubMed経由）、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）をデータベース開設時から2023年9月30日まで検索した。検索戦略は以下の用語を組み合わせた：((プロバイオティクス[MeSH Terms])) AND ((炎症性腸疾患[MeSH Terms]) OR (クローン病[Title/Abstract]) OR (潰瘍性大腸炎[Title/Abstract])) (TableS1)。まず、IBDに対するプロバイオティクスの効果に関するすべてのシステマティックレビューを特定することを目的とした。その後、同じ検索結果を利用して、IBDに対するプロバイオティクスの効果を評価したすべてのランダム化比較試験（RCT）を同定した。言語制限は設けなかった。すべての関連論文が含まれることを確実にするため、選択した研究について後方引用検索を行った。
適格基準
システマティックレビューの概要については、以下のものを包含基準とした： (i)システマティックレビューであること（メタ解析の有無は問わない）、(ii)疾患の重症度や活動性とは別に、プロバイオティクスを投与されたIBD患者の臨床的寛解および/または再発を評価していること。更新されたメタアナリシスでは、包含基準は以下の通りであった： (i)重症度や活動性に関係なく、活動期または休止期のCD（術後を含む）またはUC（袋炎を含む）におけるプロバイオティクスの有効性を評価したRCT、(ii)対照群に5-アミノサリチル酸塩（5-ASA）および／またはプラセボを投与したRCT、(iii)臨床的寛解の達成または疾患活動性の再発（休止期IBDの場合）に関するアウトカムを報告したRCT。除外基準は以下の通りである： (i)非系統的レビュー、動物実験、ガイドライン、論説、レター、会議抄録、症例報告、(ii)追跡期間が4週間未満の研究（RCTのみ）。
研究の選択とデータ収集
2名の査読者が検索結果のタイトルと抄録を評価し、関連性を判断した。関連する可能性があると判断された論文はすべて徹底的に評価した。適格性基準は独立に適用され、意見の相違はコンセンサスにより解決された。(i)著者名、発表年、国、研究デザイン、集団、疾患の種類、使用したプロバイオティクスの種類、対象としたRCT、調査したアウトカム-システマティックレビューの場合；(ii)著者名、発表年、国、研究デザイン、集団と疾患の特徴、患者数、プロバイオティクス（種類と1日投与量）、比較対象（プラセボおよび/または5-ASA）、追跡期間、アウトカム（寛解、再発、副作用、各群の症例数）。
質の評価
各RCTのバイアスリスクはCochrane Collaborationツール18を用いて評価した。このツールは、配列の生成、割付の隠蔽、盲検化、転帰データの不完全性、選択的転帰報告、その他の潜在的バイアス源を評価する。各パラメーターは「不確実リスク」、「低リスク」、「高リスク」に分類される。出版バイアスを推定するため、ファネルプロットの非対称性を評価し、エッガーの検定を行った。
システマティックレビューの方法論的質は、AMSTAR-2（A Measurement Tool to Assess SystematicReviews19 ）を用いて評価した。致命的な弱点が1つ以上あるシステマティックレビューは「信頼度が低い」と評価され、致命的な欠陥はないが致命的でない弱点が1つ以上あるものは「中程度」、致命的でない弱点が1つまでのものは「信頼度が高い」と分類された。
エビデンスの全体的な確実性は、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）アプローチ20を用いて評価した。
データの統合と統計解析
主要評価項目は臨床的寛解（導入試験）および再発（内科的または外科的寛解導入後の維持試験）であり、副次的評価項目は内視鏡的寛解および再発、副作用であった。個々の患者データを処理してエンドポイントを再分類することができなかったため、アウトカムは各研究の定義に従って定義された。各既報のシステマティックレビューについて、IBD患者に対するプロバイオティクスの効果を具体的に評価したレビューの研究のみを組み入れ、臨床的寛解の達成と臨床的再発の予防に関するオッズ比（OR）を再計算した。さらに、すべてのRCTを組み入れ、IBDにおけるプロバイオティクスの有効性と安全性（主要評価項目と副次的評価項目）について最新のメタ解析を行った。ランダム効果モデル（DerSimonian-Laird法）を用いて、各エンドポイントのORと対応する95％信頼区間（CI）を算出した。異質性は、コクランQ検定およびI2統計量を用いて評価した；30％未満、30％～60％、61％～75％、および75％以上の値は、それぞれ異質性が低い、中等度、実質的、およびかなり高いことを示唆した。感度分析では、RCTを1つずつ除外し、プール結果に対する各研究の影響を評価した。疾患設定（UC、CD、術後CD、慢性袋炎）、プロバイオティクスの種類（特定の製剤）、UC試験における比較の種類（i）プロバイオティクス対5-ASA、（ii）プロバイオティクス対プラセボ、（iii）プロバイオティクス＋5-ASA対5-ASA）のサブグループ解析を行い、異質性に対処した。統計的検出力の低さを考慮し、カテゴリーごとの研究数が3件未満の場合は、サブグループ解析の結果を慎重に解釈した。解析にはR（v.4.1.1）メタパッケージを用いた。
結果
文献検索と研究の選択
研究の選択プロセスを図1に示す。検索結果は2613件で、775件は重複していた。タイトルと抄録のスクリーニングにより、1838件の記録が除外された。このうち43件は、関心のない結果（例えば、代謝経路、サイトカインプロファイル、腸内細菌叢の解析に焦点を当て、臨床的エンドポイントに関するデータを提供していない）、または非ランダム化試験であったため、除外された。したがって、67の研究（22のシステマティックレビューと45のRCT）が、このシステマティックレビューの概要と最新のメタ解析の適格基準に合致した。
図1
対象研究の特徴
22のシステマティックレビューの特徴を表1にまとめた。ほとんどがUCとCDの両方でプロバイオティクスの効果を評価しており（n=137, 9, 22-24, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37, 38 ）、7件10, 26, 27, 30, 33, 36, 39はUCのみ、1件21は袋炎、その他は術後CDであった25。同様に、プロバイオティクスの種類だけでなく、組み入れられたRCTの数も様々であった（221から 3322）。大多数（n= 18）は複数の異なるプロバイオティクスを分析したもので、3件はデ・シモン製剤のみを対象としたものであった。
表1. 包括的レビューに含まれるシステマティックレビューの特徴。
プロバイオティクスの臨床的寛解（プロバイオティクス対対照）a 臨床的再発（プロバイオティクス対対照）a AMSTAR-2 評価 AMSTAR-2評価の解説
Alphonsus et al.21 カナダ RCTs on medical therapies for pouchitis 20 2 UCDe Simoneformulation NA OR = 0.07 (95% CI 0.00-0.20),I2= 77% (n= 2) 高 個々の研究の資金提供に関するデータなし
Vakadaris他22 ギリシャ RCTs on probiotics for IBD 33 33 CD (n= 11), UC (n= 25) Several OR = 1.87 (95% CI 1.07-3.25),I2= 55% (n= 9) OR = 0.66 (95% CI 0.44-0. 99),I2= 38% (n= 2) 高い。 99),I2= 38% (n= 17) Critically low 個々の研究の資金提供に関するデータがない；方法が事前に確立されていたか／プロトコルが公表されていたかの情報がない；電子検索で使用したデータベースが1つしかない；出版バイアスの影響の可能性の評価がない；タイトルがプロバイオティクスにしか言及していないが、シンバイオティクスやプレバイオティクスに関する研究も含まれている
Lorentz andMüller23(システマティックレビュー) ドイツ IBDに対するプロバイオティクスに関するRCT 22 20 CD (n= 7), UC (n= 16) いくつかのOR = 1.71 (95% CI 0.92-3.12),I2= 54% (n= 8) OR = 0.81 (95% CI 0.44-1. 50), I2 = 17% (n = 8) 50),I2= 17% (n= 7) Critically low RCTのみを対象とした説明がない; 研究の資金提供に関するデータがない; 方法が事前に確立されていたのか/プロトコルが公表されていたのかの情報がない; 電子検索で使用したデータベースは1つだけ; 研究の選択とデータ抽出が少なくとも2人の著者によって独立して行われたかどうかが明確でない
Zhang et al.24 中国 IBD におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシ ンバイオティクスに関する RCT 32 25UC（n= 23）およびCD（n= 8） 数 OR = 2.28（95% CI 1.33-3.90）、I2=64%（n= 14） OR = 0.59（95% CI 0.40-0.88）、I2=52%（n= 15） 中等度 RCT のみを対象とした説明なし、個々の研究の資金提供に関する データなし、参考文献リスト検索なし
Chen et al.9 IBD に対するプロバイオティクスに関する中国での RCT 10 10CD（n= 4）およびUC（n= 6） いくつかの OR = 1.76（95% CI 1.01-3.09）、I2=0%（n= 4） OR = 0.79（95% CI 0.54-1.15）、I2=0%（n= 15）。 15),I2= 0% (n= 5) Low RCTのみを対象とした説明がない、異質性が評価されておらず、議論もされていない、レビューに含まれる研究の資金提供について の報告がない、方法が事前に確立されていたのか/プロトコルが公表されていたのかの情報がない、プールされた結果に対するバイアスの影響を考慮していない。
Zhuang et al.25 中国、イスラエル RCTs on probiotics for post-surgical CD 7 4 CD Several NA OR = 1.50 (95% CI 0.64-3.50),I2= 0% (n= 3) Moderate RCTのみを対象とした説明がない。
Kaur et al.26 UK, Qatar RCTs on probiotics for active UC 14 14 UC (n= 14), 2 on pediatric population 数件の OR = 2.02 (95% CI 1.27-3.22),I2= 30% (n= 11) NA 高
Dang et al.27 中国 UC を対象とした FMT およびDe Simone製剤に関する RCT 7 3 UC (n= 3)De Simone製剤 OR = 2.42 (95% CI 1.32-4.42),I2= 26% (n= 3) NA 中等度 RCT のみを対象とした説明なし; i 試験の資金提供に関するデータなし; 方法が確立される前/プロトコールが発表された かどうかの情報なし
Darb Emamie et al.7 (システマティックレビュー) IBDにおけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシ ンバイオティクスに関するイランのRCT 21 14 UC (n= 13), CD (n= 4) Several OR = 2.61 (95% CI 1.39-4.90),I2= 26% (n= 4)** OR = 0.58 (95% CI 0.34-0.98),I2= 26% (n= 11)** Low RCTのみを対象とした説明なし; 個々の研究の資金提供に関するデータなし; 方法がプロトコール発表前/発表後に確立されたものであるかどうかの情報なし; 研究を除外する正当な理由なし
Pabón-Carrasco et al.28 スペイン RCTs on probiotics or symbiotics for IBD 19 14 CD (n= 3), UC (n= 12) Several OR = 1.33 (95% CI 0.62-2.84),I2= 72% (n= 7) OR = 0.77 (95% CI 0.52-1.14),I2= 0% (n= 5) High 個々の研究の資金提供に関するデータがない。
Iheozor-Ejiofor et al.10 UK, Quatar RCTs on probiotics for inactive UC 12 10 UC 数名 NA OR = 0.94 (95% CI 0.71-1.24),I2= 0% (n= 9) 高 - Dore et al.29 Italy RCTs for inactive UC 12 10 UC 数名 NA OR = 0.94 (95% CI 0.71-1.24),I2= 0% (n = 9) 高
Dore et al.29 イタリア RCTs on probiotics for IBD 9 9 CD (n= 2), UC (n= 7) Several OR = 2.37 (95% CI 1.44-3.90),I2= 15% (n= 4) OR = 1.01 (95% CI 0.62-1.66),I2= 0% (n= 3) Moderate RCTのみを対象とした説明なし。
Astó et al.30 Spain RCTs on probiotics, prebiotics or symbiotic in IBD 18 15 UC Several OR = 1.79 (95% CI 0.90-3.56),I2= 58% (n= 8) OR = 0.80 (95% CI 0.52-1.22),I2= 44% (n= 7) Moderate 方法が確立される前/プロトコールが発表されているかどうかの情報なし。
UC 22 件(n=14)、CD 22 件(n=8) OR = 1.43 (95% CI 0.76-2.71)、I2= 63% (n=10) OR = 0.75 (95% CI 0.40-1.40)、I2= 51% (n=8) 高 個々の研究の資金提供に関するデータなし。
Ganji-Arjenaki andRafieian-Kopaei32 IBDにおけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシ ンバイオティクスに関するイランのRCT 27 23CD（n= 9）およびUC（n= 18）、小児を対象としたもの3件 OR = 2.40（95% CI 1.22-4.68）、I2=60%（n= 11） OR = 0.95（95% CI 0.73-1.24）、I2=0％（n= 8）。 24),I2= 0% (n= 10) Low 重複に関する情報なし、RCTのみを対象とした説明なし、参考文献リスト検索なし、研究選択が重複して行われたかどうか不明、レビューに含まれた研究の資金提供に関する報告なし、方法が事前に確立されていたかどうか不明/プロトコールなし
Losurdo et al.33 イタリア UC のプロバイオティクスに関する RCT 6 5 UC Escherichia coli Nissle 1917 OR = 0.75 (95% CI 0.18-3.15)、I2= 75% (n= 3) OR = 1.16 (95% CI 0.79-1.71)、I2= 0% (n= 2) 中等度 RCT のみを対象とした説明なし; 研究の資金提供に関するデータなし; 参考文献リスト検索なし
Saez-Lara他34 スペイン IBD におけるプロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシ ンバイオティクスに関する RCT 60 18UC（n= 13）、CD（n= 5） いくつかの OR = 1.98（95% CI 1.16-3.37）、I2=0%（n= 5） OR = 0.60（95% CI 0.24-1.51）、I2 = 68%（n = 2） プロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシンビオティックに関する RCT 60 18UC（n= 13）、CD（n= 5 51),I2= 68% (n= 8) Critically low RCTのみを対象とした説明がない; 個々の研究の資金提供に関するデータがない; 方法が事前に確立されていたか/プロトコールがあるかどうかの情報がない; 研究を除外した正当な理由がない; 研究の選択とデータ抽出が少なくとも2人の著者によって独立して行われたかどうかの情報がない
UC (n= 16), CD (n= 4) 数 OR = 2.60 (95% CI 1.69-3.99),I2= 0% (n= 6) OR = 0.58 (95% CI 0.31-1.07),I2= 72% (n= 13) 中等度 RCT のみを対象とした説明なし；参考文献リスト検索なし；個々の研究の資金提供に関するデータなし。
Mardini andGrigorian36 米国 RCTs on probiotics for active UC 5 4 UCDe Simoneformulation OR = 2.42 (95% CI 1.55-3.79),I2= 0% (n= 4) NA 低 方法が確立されているかどうかの情報がない／プロトコルが公表されていない; RCTのみを含めた説明がない; 参考文献リストを検索していない; 個々の研究を除外した正当な理由がない; 個々の研究の資金提供に関するデータがない。
プロバイオティクスの IBD 治療に関する RCT 23 23UC（n= 16）、CD（n= 7） 数 OR = 2.40（95% CI 1.59-3.62）、I2=0%（n= 8） OR = 0.56（95% CI 0.31-1.02）、I2=70%（n= 14） 中等度 個々の研究の資金提供に関する情報なし；
Jonkersら38 IBD に対するプロバイオティクスに関するオランダの RCT 18 18UC（n= 11）、CD（n= 4） いくつかの OR = 1.92（95% CI 1.14-3.25）、I2=39%（n= 7） OR = 0.78（95% CI 0.42-1.44）、I2= 57%。 44),I2= 57% (n= 9) Critically low 研究の資金提供に関するデータがない；方法が事前に確立されていたかどうかについての情報がない／プロトコールが公表されていない；電子検索用のデータベースが1つしかない；研究の選択とデータ抽出が少なくとも2人の著者によって独立して行われたかどうかについての情報がない；出版バイアスの影響の可能性の評価がない。
Naidoo et al.39 非活動性UCに対するプロバイオティクスに関する英国のRCT 4件 4件 UC 数件 NA OR = 1.05 (95% CI 0.74-1.49),I2= 0% (n= 4) 高-。
注：A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews version 2（AMSTAR-2）。
略語 CD, Crohn's disease; IBD, Inflammatory bowel disease;n, number; NA, not applicable; OR, odds ratio; RCT, randomized controlled trial; UC, ulcerative colitis; UK, United Kingdom; USA, United States of America.
aORは、臨床的寛解および/または再発に関するデータを提供した各システマティックレビューに含まれるすべてのRCTを用いて算出した。
最新のメタアナリシスに含まれる45のRCTの詳細は表2に示す。研究内容は、疾患（3240～45、 47～50、 52～56、 58～66、 69、 72～75、 82、 83、 85のUC患者、1342、 44、 46、 51、 57、 67、 68、 70、 71、 76、 79、 80、 84のCD患者、377、 78、 81の袋炎患者）、参加者数（1176～36045人）、追跡期間（444～10471週間）に関して様々であった。22のRCTが活動性IBD患者の寛解導入を評価しており、そのほとんどが軽度から中等度のUC（n= 19）であり、377、 78、 81は回腸肛門吻合術を受けたUC患者のみを評価し、451、 68、 70、 79は回腸嚢切除後のCD患者のみに焦点を当てたものであった。プロバイオティクスの種類にもばらつきがあり、例えば、デ・シモン製剤は9件51, 62, 64-66, 73, 77, 78, 81試験で使用され、乳酸菌のみを含む製剤は9件48, 60, 68, 70, 71, 76, 79, 86, 87試験、大腸菌ニッスル1917は7件40、 55, 63, 74, 82-8420のRCTが臨床的寛解を、22が臨床的再発を、5が内視鏡的寛解を、4が内視鏡的再発を評価した（表2および表S3 ）。軽度の副作用と重度の副作用は、それぞれ27試験と26試験で識別された（TableS3 ）。UC患者を登録した32の試験から、潰瘍性大腸炎疾患活動性指標(UCDAI)を用いて臨床活動性を評価したものが10、臨床活動性指標(CAI)を用いたものが48、 52、 55、 66、 69、 72、 74、 83、Mayoスコアを用いたものが3、 Trueloveand Witts基準を用いたものが2、43、 44、Simple Clinical Colitis Activity Index(SCCAI)を用いたものが2、41、 59、特定のスコアリングシステムを用いなかったものが7であった。UCの研究における内視鏡的活動性は、ほとんどがUCDAI47, 62, 65, 73またはMayo40, 49, 50, 58の内視鏡的サブスコアを用いて評価された。CDに関しては、9つの試験がクローン病活動性指標（CDAI）を用い、42, 51, 57, 67, 68, 76, 79, 80, 84の3つの試験がRutgeertsスコアを用い、51, 68, 70の3つの試験がRutgeertsスコアを用い、1つの試験がHarvey-Bradshaw Index（HBI）を用いた44。44の試験は、過去のメタアナリシスに様々な回数含まれていた（表S2）。
表2. 最新のメタアナリシスに組み入れられたランダム化比較試験の特徴。
著者 試験デザイン 疾患の特徴 患者 追跡調査 プロバイオティクス 比較 結果
Park et al.40 RCT, 多施設活動性 UC, 軽症～中等症（UCDAI）; 成人N= 118, 58 例にプロバイオティクスを投与 8 週間Escherichia coliNissle 1917 (1 カプセル/日 [2.5 ×109CFU], 4 日目まで, 5 日目から 2 カプセル/日) プロバイオティクス対プラセボ (両群とも約 50%に 5-ASA を投与) HRQL (IBDQ), 臨床的寛解 (Mayo サブスコア≦2), 内視鏡的寛解 (内視鏡的 Mayo スコア=0)
Amiriani et al.41 RCT, single center Active UC, mild to moderate (SCCAI); 成人N= 60, 30人がプロバイオティクスを8週間摂取 Lactocare® (4 strain ofLactobacillus, 2 strain ofBifidobacterium,Streptococcus thermophiles- 2.0 ×109CFU) プロバイオティクス対プラセボ 臨床活性（SCCAIの低下）
Fan et al.42 RCT, single center 活動性IBD（UC31名、CD9名）、軽度～中等度症状；成人N=40名、21名にプロバイオティクスを5週間投与Enterococcus faecalis、Bifidobacterium longum、Lactobacillus acidophilus（BTV）、2錠を1日3回投与 プロバイオティクス＋5-ASA対5-ASA 微小細菌叢組成、生化学的指標、炎症マーカー、再発率（UCAIおよびCDAI、カットオフ値なし）、有害事象
Sánchez-Morales et al.43 プロバイオティクス＋5-ASA vs 5-ASA 臨床的改善（TW値が1ポイント以上低下）、臨床的寛解、組織学的改善（Gupta indexが1ポイント以上低下）。
Bjarnason et al.44 RCT, 単一施設 UC寛解（TW基準）またはCD寛解（HBI）; 成人N= 142（UC 81例、CD 61例）, 73例にプロバイオティクスを4週間投与L.rhamnosus,L.plantarum,L.acidophilusandE.faecium（100億個/日） プロバイオティクス対プラセボ HRQL（IBDQ）、臨床活動性（TWおよびHBI）、便中カルプロテクチン、有害事象
Huang et al.45 RCT, single center 活動性UC、軽度～中等度（UCDAI）; 成人N= 360, 180 received probiotics 8 weeksE.faecalis,Bifidobacterium longumandL.acidophilus(BTV), 4 tablets 3 times a day プロバイオティクス＋5-ASA vs 5-ASA 臨床活性（UCDAI）、炎症因子（TNF-α、IL-8、IL-10）、有害事象
Su et al.46 RCT, single center active CD; 成人N= 83, 43 received probiotics Not reportedE.faecalis,Bifidobacterium longumandL.acidophilus(BTV), 4 tablets 2 times a day プロバイオティクス＋5-ASA＋ステロイド vs 5-ASA 寛解率（症状の消失と内視鏡的治癒）、腸内細菌叢の変化
Matsuoka et al.47 RCT, multicenter UC in remission; 成人N= 195, 98 received probiotics 48 weeksBifidobacterium breve+L.acidophilus（1日1パック、10億個） Probiotics versus placebo 再発（UCDAIで直腸出血スコア2以上、および/または寛解導入療法開始）、寛解維持（直腸出血スコア0、内視鏡スコア0または1）、有害事象
Vejdani et al.48 RCT、多施設活動性 UC、軽度～中等度（TW 基準および UCDAI）； 成人N=34, 17 例にプロバイオティクスを投与 8 週間L.casei株 ATCC PTA-3945,5×105活性細胞、1 カプセル、1 日 2 回投与 プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（CAI<4）、離脱、有害事象
Tamaki et al.49 RCT、多施設 UC、軽度～中等度（UCDAI）、成人N= 56、28 例にプロバイオティクスを投与 8 週間Bifidobacterium longum（2～3×1011凍結乾燥生菌） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（UCDAI スコア 0～2）、内視鏡的寛解（Mayo サブスコア = 0 または 1）、有害事象
Palumbo et al.50 RCT, single center 活動性UC, 中等度～重度(UCDAI); 成人N= 60, 30人がプロバイオティクスを24週間摂取Lactobacillus salivarius,L.acidophilusandBifidobacterium bifidus(BGN4 - 2 capsules per day) プロバイオティクス＋5-ASA vs 5-ASA 臨床活性（修正Mayoスコア）、内視鏡活性（Mayoスコア）
Fedorak et al.51 RCT、多施設共同、回盲部切除後のCD；成人N= 119、58 例にプロバイオティクスを 12 週間投与乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス（「デ・シモン製剤」-9,000 億個の生菌） プロバイオティクス vs プラセボ 内視鏡的再発（Rutgeerts スコア（i3 および i4））、臨床活動性（CDAI）、IBQD、サイトカイン分析
Yoshimatsu et al.52 RCT, single center UC in remission; adolescents and adultsN= 46, 23 received probiotics (50% under 5-ASA also) 12 weeksStreptococcus faecalis+Clostridium butyricum+Bacillus mesentericus, 9 tablets a day (18 mg + 90 mg+90 mg) Probiotics versus placebo 臨床的寛解、再発（追加投薬の必要性）、有害事象
Yasushi et al.53 RCT、単一施設寛解期 UC、成人N=60, 30 例にプロバイオティクスを投与 52 週 Bio-three -Streptococcus faecalis2 mg, Clostridium butyricum10 mg, Bacillus mesentericus10 mg (3 錠× 1 日) プロバイオティクス + 5-ASA vs 5-ASA 臨床的寛解（定義なし）、再発（CAI>5）、有害事象
Liu et al.54 RCT, single center 活動性UC, 軽症～中等症(UCDAI); 成人N= 84, 42 例にプロバイオティクスを投与 8 週間ビフィズス 菌 3 株 プロバイオティクス + 5-ASA 対 5-ASA 臨床的寛解(UCDAI), 有害事象
Petersen et al.55 RCT, single center 活動性UC, 軽症～中等症（CAIスコア6以上）; 成人N= 50 (50% under 5-ASA), 25人がプロバイオティクスを8週間摂取E.coliNissle 1917 (最初の4日間に100mg、その後200mg) プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（CAI<4)
Copaciら.56（抄録） RCT、単一施設寛解期UC；成人N=36、10例にプロバイオティクスを 24週間投与Bifidobacterium longumW11 プロバイオティクス＋5-ASA対5-ASA 臨床的寛解と再発（定義なし）
Bourreille et al.57 RCT, 単一施設 CD寛解（CDAI＜150）；成人N＝159, 80 例にプロバイオティクスを投与 52 週間Saccharomyces boulardii（1g/日） プロバイオティクス対プラセボ 再発率（CDAI＞220、CDAI150～220でベースラインより 70ポイント以上上昇、またはCDに関連した手術または内科的治療が必要な場合）
Li et al.58 RCT, single center 活動性UC, 軽症、中等症または重症（Mayoスコア）; 成人N= 82, 41人がプロバイオティクスを8週間摂取E.faecalis,Bifidobacterium longumandL.acidophilus(BTV), 2カプセル1日3回摂取 プロバイオティクス＋5-ASA vs 5-ASA 臨床活動性（Mayoスコア）、内視鏡活動性（Mayoスコア）。
Wildt et al.59 RCT, シングルセンター寛解期 UC; 成人N= 32, 20 例にプロバイオティクスを投与 52 週L.acidophilus,Bifidobacterium animalis(Probio-Tec AB-25), 6 カプセル/日 (1.5 ×1011CFU) プロバイオティクス vs プラセボ 寛解の維持（SCCAI ≤4、内視鏡的バロン グレード 0-1、および/または組織学的グレード 0-1[TW]）、有害事象
Oliva et al.60 RCT, single center 活動性UC, 軽症～中等症（UCDAI）; 小児患者N=40, 20 例にプロバイオティクスを投与 8 週間Lactobacillus reuteriATCC 55730 (1010CFU, 直腸点滴) プロバイオティクス対プラセボ 寛解（UCDAIスコア<2点）, 直腸組織像およびサイトカイン粘膜発現, 有害事象
D'Incà et al.61 RCT, single center 活動性UC、軽度（1日2-3便、血便50％以下、血管パターンが不明瞭な充血、固有層における慢性炎症性浸潤）；成人N=26, 19名がプロバイオティクスを投与 8週間L. caseiDG, enema or oral (1.6 ×109CFU) プロバイオティクス＋5-ASA vs 5-ASA 臨床活性、組織学的活性、マイクロバイオーム組成、TLR発現
Tursi et al.62 RCT、多施設活動性UC、軽度～中等度（UCDAIスコア3～8）；成人N=131、71名がプロバイオティクスを8週間摂取乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス菌（「デ・シモン製剤」-1日2回2袋、1日当たり3. 6 ×1012個/日） プロバイオティクス＋5-ASA 対 5-ASA 臨床的改善（UCDAI が 50％以上低下）、臨床的寛解（UCDAI スコアが 2 未満）、内視鏡スコアの改善、重篤な有害事象
Matthes et al.63 RCT、多施設活動性 UC、軽度～中等度（UCDAI 4～9）、成人N= 112、70 例にプロバイオティクスを 8 週間投与大腸菌Nissle 1917（10^8/mL, 浣腸 40mL、20mL、10mL） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（UCDAI≦2）、内視鏡的治癒（UCDAI = 0）、組織学的に有意な炎症なし
Ng et al.64 RCT, single center 活動性UC, 軽症～中等症(UCDAIスコア3～8); 成人N= 28, 14人がプロバイオティクスを摂取 8週間乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス菌(「デ・シモン製剤」-9,000億個の生菌), 1日2回 プロバイオティクス vs プラセボ 臨床的寛解(UCDAI≦2), 組織学的炎症
Sood et al.65 RCT、多施設活動性 UC、軽度～中等度（UCDAI 3～9）、成人N= 147、77 例にプロバイオティクスを 12 週間投与乳酸菌4 株＋ビフィズス菌3 株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス（「デ・シモン製剤」、1 回 2 袋、1 日 2 回、3.6 ×1012 個） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（UCDAI≦2）、内視鏡的寛解（UCDAI = 0） 有害事象
Miele et al.66 小児患者N= 29、14 例にプロバイオティクスを 52 週間投与乳酸菌4 株＋ビフィズス菌3 株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス菌（「デ・シモーネ製剤」、1 回 2 袋、1 日 2 回投与、3. 6 ×1012 菌） プロバイオティクス＋ステロイド導入療法＋5-ASA 対 プラセボ＋ステロイド導入療法＋5-ASA 臨床的寛解（ステロイド治療後、CAIが2未満まで持続的に低下）、再発（症状の発生または悪化＋CAI＞3）、有害事象
Garcia Vilela et al.67 RCT, 単一施設 CD寛解（CDAI＜150）；成人N＝34, 15 例にプロバイオティクスを投与 12 週間Saccharomyces boulardii（250mg, 1 日 3 回） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（CDAI＜150）
Van Gossum et al.68 RCT、多施設共同、回盲部切除後の CD、成人N= 70、34 例にプロバイオティクスを 12 週間投与Lactobacillus johnsonii（1包-1010CUF/日） プロバイオティクス対プラセボ 内視鏡的再発（Rutgeerts スコア i3-i4）、臨床的再発（CDAI >150、ベースラインから CDAI が 70 ポイント以上上昇）。
Zocco et al.69 RCT、単一施設 寛解期のUC（CAI＜4、内視鏡的および組織学的寛解［BaronおよびTruelove-Richardのスコア］）N= 187、127例にプロバイオティクスを投与（62例は5-ASAとの併用療法） 52週間L.johnsonii（1.8×1010生菌/日） プロバイオティクス対プロバイオティクス＋5-ASA対5-ASA 臨床的再発（CAI）、臨床的・内視鏡的・組織学的スコアの変動
プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解、内視鏡的再発（Rutgeerts スコア i3 および i4）。
Bousvaros et al.71 RCT、単一施設、寛解期の CD（PCDAI スコア≦10）、小児N=75, 39 例にプロバイオティクスを投与 104 週L. rhamnosus, 1 カプセル/日（少なくとも1010 個の細菌を含む） プロバイオティクス対プラセボ 再発（1 回の受診で PCDAI＞30 ポイント、2 回連続の受診で PCDAI＞15 ポイント、副腎皮質ステロ イド、その他のレスキュー療法、手術、入院の必要性）。
加藤他72 RCT, 多施設活動性 UC, 軽症～中等症（TW 基準）N= 20, 10 例にプロバイオティクスを 12 週間投与Bifidobacterium breve+Bifidobacterium bifidum+L.acidophilus(BFM, 100 mL - 100 billion/日) プロバイオティクス + 5-ASA 対 5-ASA 臨床的寛解（直腸出血なし、粘膜紅斑、粒状性、摩 擦性なし）、CAI≧3 点低下、内視鏡および組織学的スコア、有害事象
Tursi et al.73 RCT, 多施設活動性 UC, 軽症～中等症（UCDAI スコア 3～8）N= 90, 30 例にプロバイオティクスを投与 8 週間乳酸菌4 株＋ビフィズス菌3 株＋ストレプトコッカス・サーモフィルス菌（"De Simone 製剤"、1 回 2 袋、1 日 2 回投与、3.6 ×1012 個） プロバイオティクス＋5-ASA 対 5-ASA 臨床的寛解（正常な排便と直腸出血がない）、臨床スコアと内視鏡スコア（UCDAI）の改善
Kruisら74 寛解期（CAI≦4、内視鏡的指標≦4、組織学的に急性炎症なし）の多施設共同UC RCTN= 327, 162 例にプロバイオティクスを52週間投与大腸菌Nissle 1917（2. プロバイオティクス vs 5-ASA 再発（CAI >6、CAI >3ポイントの上昇、内視鏡的指標 >4、組織学的急性炎症）、QOL、有害事象
Cui et al.75 RCT、単一施設 寛解期のUC（臨床的および内 視鏡的）N=30, 15 例にプロバイオティクスを 8 週間投与E.faecalis,Bifidobacterium longumandL.acidophilus(BTV), 2 錠 1 日 3 回 (1260 mg) プロバイオティクス対プラセボ 再発率（定義はない）、腸内細菌叢の変化
Schultz et al.76 RCT、単一施設 活動性CD、中等度活動性（CDAI 150-300）N= 11、5 例にプロバイオティクスを 24 週間投与L.rhamnosus（2×109CFU）、2 週間の抗生物質経口投与後 プロバイオティクス対プラセボ 寛解率、再発（CDAI 100 ポイント以上の上昇）
三村ら77 イレウスパウチ-肛門吻合術を受けた、難治性または再発性のATB反応性パウチ炎を有するUC患者を対象とした単一施設でのRCT；成人N=36、20名にプロバイオティクスを52週間投与乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋Streptococcus thermophilus（「De Simone製剤」-1日2回2袋、1日あたり3. 6 ×1012個/日） プロバイオティクス対プラセボ 寛解（臨床的PDAIスコア✞2＋内視鏡的PDAIスコア✞1）、再発（臨床的PDAIスコア✞2および内視鏡的PDAIスコア✞3の上昇）、組織学的活動性、HRQL（IBDQ）。
Gionchettiら78 RCT、単一施設、回腸吻合術を受けた回腸パウチ-肛門吻合術直後のUC患者、成人N=40、20人にプロバイオティクスを52週間投与乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋Streptococcus thermophilus（「De Simone製剤」1袋、1. 8 ×1012個/日） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的、内視鏡的、組織学的活性（PDAI スコア 7 以上を活動性袋炎と定義、PDAI スコア 7 未満を寛解と定義）、HRQL（IBDQ）
Prantera et al.79 RCT、単施設、回腸嚢切除後の CD、成人N=45, 23 例にプロバイオティクスを投与 52 週間L.rhamnosus(60 億 CFU) プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（CDAI<150）、内視鏡的再発（Rutgeerts スコア 2-4） Guslandi et al.80 RCT、単施設、回腸嚢切除後の CD、成人N=45, 23 例にプロバイオティクスを投与 52 週間L.
Guslandi et al.80 RCT, 単一施設 CD寛解（CDAI＜150）N＝32, 16 例にプロバイオティクスを投与 24 週間Saccharomyces boulardii（1g/日） プロバイオティクス＋5-ASA 対 5-ASA 再発率（CDAI＞150）
Gionchettiら81 RCT、単一施設、回腸パウチ-肛門吻合術を受けたUC患者、ATB反応性の再発性パウチ炎；成人N=40、20人にプロバイオティクスを36週間投与乳酸菌4株＋ビフィズス菌3株＋Streptococcus thermophilus（「De Simone製剤」-1袋、1. 8 ×1012 個/日） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的、内視鏡的、組織学的活性（PDAI スコア 7 以上を活動性袋炎、PDAI スコア 7 未満を寛解と定義）、HRQL（IBDQ）。
Rembacken et al.82 RCT, single center 活動性 UC (7 日間 4 回以上の液状便、S状結腸鏡検査での紅斑、組織学的活動性)N= 116, 57 例にプロバイオティクスを 12 週間投与大腸菌Nissle 1917 (1 日 2 カプセル、2.5 ×1010) プロバイオティクス vs 5-ASA (+ 両群でステロイドとゲンタマイシン) 寛解率、再発率 (臨床的および内視鏡的活動性)
Kruis et al.83 多施設共同 UC 寛解（CAI ≤4）N= 103, 50 例にプロバイオティクスを 12 週間投与大腸菌Nissle 1917 (1 日 2 カプセル、2.5 ×1010) プロバイオティクス対 5-ASA 再発（CAI >4）、無再発期間、有害事象
Malchow et al.84 RCT、単一施設 寛解期の大腸CDN=28、16 例にプロバイオティクスを投与 52 週大腸菌Nissle 1917（1日1カプセル、2.5×109CFU） プロバイオティクス対プラセボ 臨床的寛解（CDAI <150）、臨床的再発
略語 5-ASA、アミノサリチル酸；CAI、臨床活動指数；CD、クローン病；CDAI、臨床疾患活動指数；CFU、コロニー形成単位；E、腸球菌；E. coli,Escherichia coli; HBI, Harvey-Bradshaw index ; HRQL, health-related quality of life ; IBD, inflammatory bowel disease ; IBDQ, inflammatory bowel disease questionnaire ; L,Lactobacillus; PCDAI, pediatric Crohn's Disease activity index； PDAI、Pouchitis disease activity index; RCT、ランダム化比較試験; SCCAI、simple clinical colitis activity index; TLR、toll-Like receptor; TW、Truelove and Witts severity Index; TNF、tumor necrosis factor; UC、潰瘍性大腸炎; vs、versus。
方法論の質とバイアスのリスク
システマティックレビューの方法論的評価（AMSTAR-2評価）の結果を表1に示す。6つの研究が "高品質"、8つの研究が "中程度 "と分類された。実際、いくつかの研究では、検索された電子データベースが1つしかない、22, 23, 38研究の選択とデータ抽出が2人の著者によって独立して行われたかどうかについての情報がない、23, 34, 38出版バイアスの影響についての評価がないなど、重大な欠陥がみられた。割り付け隠蔽に関しては、16試験が低リスクに分類された。盲検化および／または結果評価に関連するリスクは、10試験で高リスクと判定された。最後に、寛解率と再発率を示していないなど、選択的報告の点で4件の論文が高リスクに分類された48。
臨床的寛解と再発
20のRCTが臨床的寛解の誘発に関するデータを提供している（表S3 ）。プロバイオティクスの効果は、UC患者では肯定的であったが（OR 2.00, 95％CI 1.28-3.11,I2= 57％）、CD患者では肯定的ではなかった（OR 1.61, 95％CI 0.21-12.50,I2= 65％-図2）。UCにおける臨床的寛解の達成確率に対する異なる比較（プロバイオティクス＋5-ASA vs. 5-ASA単独；またはプロバイオティクス vs. プラセボ）の効果を調べるためにサブグループ解析を行った（図S2 ）。この解析から、UCの臨床的寛解を誘導するためには、プロバイオティクスと5-ASAを併用することの優位性が示唆された（OR 2.35, 95％CI 1.29-4.28,I2= 56％）。しかし、研究数は少なく（n= 8）、異質性は有意であり、個々の研究を除外しても排除できなかった。プロバイオティクスの種類に関しては、UC試験のサブグループ解析で、臨床的寛解を達成するオッズはDe Simone製剤で有意であることが明らかになった（図S3 ）。
図2
非活動性疾患における臨床的再発の予防については、23の試験で報告されている。維持療法としてのプロバイオティクスの効果は、回盲部切除歴の有無にかかわらずCDでは有意ではなかった（OR 1.49, 95％CI 0.64-3.50,I2= 0％；およびOR 0.71, 95％CI 0.28-1.75,I2= 44％、それぞれ）。一方、プロバイオティクスは、袋炎の再発オッズを有意に減少させた（OR 0.03, 95％CI 0.00-0.25,I2= 64％）（図2 ）、一方、非活動性UCでは臨床的再発を減少させる傾向がみられた（OR 0.65 [95％CI 0.42-1.01,I2= 52％）。UC試験における比較の種類ごとの分析では、プロバイオティクスの効果はプラセボと比較した場合には有意であったが（OR 0.29、95％CI 0.09-0.96、I2= 66％）、5-ASAと比較した場合には有意ではなかった（図S4 ）。さらに、入手可能なデータでは、臨床的寛解維持のために5-ASAにプロバイオティクスを上乗せすることは支持されていない（OR 0.44, 95% CI 0.12-1.57,I2= 52%; FigureS4 ）。プロバイオティクスの種類ごとの解析では、UCにおける臨床的活動性の再発のオッズは、Enterococcus菌、Bifidobacterium菌、Lactobacillus菌の混合物（OR 0.05、95％CI 0.01-0.27）またはDe Simone製剤（OR 0.04、95％CI 0.01-0.20）を投与した試験でのみ有意であった（図S5）。漏斗図とEggerの検定（図S6）により、臨床的再発を除いて出版バイアスのリスクは低いことが示唆された。実際、この後のアウトカムを評価したほとんどの研究はサンプルサイズが小さく、信頼区間は本質的に広かった。それにもかかわらず、感度分析では異常値は検出されなかった。エビデンスの確実性（GRADE）は、UCにおける臨床的寛解の誘発については低いが、残りの臨床アウトカムについては非常に低いと考えられた。
先行するシステマティックレビューから、19の研究がプールされた臨床的寛解率または再発率を推定するために含まれた（表1 ）。効果の大きさはレビューによって異なるが、ほとんどの場合（n=147, 9, 22-24, 26, 27, 29, 32, 34-38 ）、プール解析では臨床的寛解の達成においてコントロールよりもプロバイオティクスが有利であり、有意差が認められなかったのは5つのレビュー23, 28, 30, 31, 33のみであった。逆に、維持に関してはパターンが異なり、ほとんどの過去のメタアナリシス（n=139, 10, 23, 28-35, 38, 39 ）では、臨床的再発予防において有意な効果を示すことができなかった。
内視鏡的寛解および再発
4つの研究が内視鏡的寛解導入に関するデータを提供している（CDでは1つ46、UCでは3つ40、 49、 65）。UCに関するプール解析では、プロバイオティクスが内視鏡的寛解を誘導する役割を持つ可能性が示唆された（OR 2.38, 95% CI 1.41-4.01,I2= 0%）（図3）。一方、CDにおける回盲部切除後の内視鏡的再発予防のオッズは、4つの試験のプール解析では有意ではなかった（OR 0.83、95％CI 0.45-1.54、I2= 13％、図3 ）。これらの結果に対する出版バイアスのリスクは低く（図S6 ）、エビデンスに対する信頼度は、UCにおける内視鏡的寛解導入については低く、その他の評価項目については非常に低いと考えられた。注目すべきは、UCにおける内視鏡的寛解の維持におけるプロバイオティクスの効果を評価した研究はないことである。
図3
副作用
副作用に関する情報は27の試験で報告されており（表S3 ）、出版バイアスの可能性は低かった（図S6 ）。プール解析では、プロバイオティクスを投与された患者における副作用のオッズは、対照群に比べて高くなかった： 軽度の有害事象ではOR 0.79（95％CI 0.49-1.29）、重度の有害事象ではOR 0.48（95％CI 0.13-1.81）であった（図4）。
図4
考察
微生物叢に基づく治療88は、IBD治療薬を補完する有望な戦略である。しかし、IBD患者の寛解導入と維持におけるこれらの介入、特にプロバイオティクスの有効性については、依然として議論の対象となっている89。欧州のガイドラインでは、Lactobacillus reuteriを含む浣腸と8菌株経口製剤の使用は、活動性の軽度から中等度のUC患者90、特に5-ASAに耐性のない患者において、実行可能な選択肢である可能性が示唆されている85。一方、CDにおける寛解の誘発や維持のためのプロバイオティクスの使用は推奨されておらず、袋関連疾患に対する正式な推奨はなされていない。
このような背景から、CD（回盲部切除後を含む）、UC、袋部炎に対するプロバイオティクスの効果と安全性について、より完全な知見を提供することを目的とした。そのために、22のシステマティックレビューの概要と45のRCTの最新のメタアナリシスを行った。臨床的寛解導入におけるプラスの効果はUCで認められたが（OR 2.00、95％CI 1.28-3.11）、CDでは認められなかった。再発予防に関しては、プロバイオティクスは再発性袋炎に対して予防効果を示し（OR 0.03、95％CI 0.00-0.25）、UCでは寛解を維持する傾向を示した（OR 0.65、95％CI 0.42-1.01）。しかし、回盲部切除の既往の有無にかかわらず、CDには無効であった。しかしながら、プロバイオティクスの種類を考慮したサブグループ解析では、UC患者における寛解達成および再発予防において、多菌株製剤を用いた試験のみが比較対照を上回ったことに注意すべきである。UC臨床試験のサブグループ解析の結果は、5-ASA（軽度から中等度のUCにおける主な治療法）とプロバイオティクスの併用は寛解導入に有益である可能性を示唆したが、臨床的再発の予防に関しては、アドオンアプローチの効果は認められなかった。軽度および重度の有害事象の発生可能性はプラセボ群と同程度であり、プロバイオティクスの良好な安全性プロファイルが裏付けられた。GRADEの枠組みに基づき、エビデンスの確実性は副作用については中程度とされた。一方、UCにおける臨床的寛解および内視鏡的寛解の誘発については、試験の限界（バイアスのリスク）および試験間の矛盾（高い不均一性）があったため、エビデンスの確実性は低いと分類された。残りのアウトカムについては、特に臨床的再発予防については、出版バイアスを排除できないため、確実性は非常に低いと分類された。
UCとCDに対するプロバイオティクスの効果の相違は、疾患の部位（大腸は腸内細菌叢の最大の貯蔵庫であるため、その調節はより多くの大腸炎症に影響を及ぼすと予想される91）、疾患の深さと表現型（CDでは大きく変動するため、万能のプロバイオティクスアプローチを見つけることは困難である）、および免疫学的資産の違いに起因すると考えられる。実際、UC患者では循環CD4+やCD8+T細胞の活性化マーカーが増加しているが、CD患者ではCD27+メモリーB細胞が著しく減少し、ナイーブCD23+B細胞が著しく増加している92。プロバイオティクスなどの腸内細菌叢調整療法は、免疫学的恒常性維持に不可欠な制御性T細胞93を誘導する細菌種を回復させ、CD4+ T-ヘルパー1および17細胞の活性化を低下させるという仮説が立てられている94。また、パターン認識を介する自然免疫経路（Toll様受容体[TLR]2および4を介する）は、UCでは有意に上昇するが、CDでは上昇しないようである93。
マルチストレイン・プロバイオティクスの優位性は以前から示唆されていた。マウスモデルで行われた研究では、このような製剤がTLR4-NF-κBシグナル伝達経路を介してNF-κBとTNF-αの発現を抑制する一方で、制御性サイトカインの発現を増加させることが実証されている95。
我々の知る限り、これはIBDに対するプロバイオティクスの影響を評価した最大のメタアナリシスであり、このトピックに光を当て、日常臨床におけるプロバイオティクスの使用を容易にすることを意図している。徹底した検索戦略と多数の研究が含まれていることが、このレビューの主な利点である。しかし、本研究にはいくつかの限界もある。第一に、プロバイオティクス療法の種類、投与量、期間、追跡期間は研究によって異なり、統計ツールでは管理できないばらつきがある。第2に、疾患の広がりや期間など、個々の疾患特性の影響には言及していない。第3に、小児や高齢者など特定の集団におけるプロバイオティクスの効果を評価することができなかった。第四に、プロバイオティクスの生着に関するデータを有する試験はなかった。
最後に、われわれの包括的な解析は、今後の研究のための問題を提起した：(i)UCにおいて、特に再燃時にプロバイオティクスを先進治療と併用する利点はあるか？ (ii)回腸肛門切除後の患者が、袋炎のリスクを減少させるためにプロバイオティクスを日常的に使用することは可能か？(iii)プロバイオティクスは大腸CDに有効か？ (iv)プロバイオティクスの種類の選択に患者のマイクロバイオームの特徴を利用できるか？UCにおけるプロバイオティクスの使用を支持する確固たる概念的基盤がある。にもかかわらず、投与量、治療期間、菌株（またはその組み合わせ）、疾患の経過を通じた介入の最適なタイミングなどの要因を解明した研究は乏しい。これに加えて、CD患者においてプロバイオティクスのみの使用は満足のいく結果をもたらさないが、遺伝子的に強化された細菌に焦点を当てた新たな技術が実行可能な選択肢を提示する可能性も考えられる。
著者貢献
Maria Manuela Estevinho、Yuhong Yuan、Mário Sousa-Pimenta、Cláudia Camila Diasが研究の選択、データ収集、解析、解釈に関与した。原稿作成はMaria Manuela Estevinhoがコーディネートした。Iago Rodríguez-Lago、Manuel Barreiro-de Acosta、Vipul Jairathがデータ解析、原稿作成、重要な修正に貢献した。Fernando Magroは、研究デザイン、データ解析、修正をコーディネートした。著者全員が原稿作成に関与し、最終版を承認した。
謝辞
本研究は資金提供を受けていない。
利益相反声明
IRLは、MSD、ファイザー、アッヴィ、武田薬品、ヤンセン、ティロッツファーマ、カーン、セルトリオン、ロシュ、フェリング、Dr.ファルクファーマ、ガラパゴス、大塚製薬、アダサイトから、出張や教育活動に対する財政的支援を受けているか、諮問委員会の委員を務めている。MBAは、ファイザー、MSD、武田薬品工業、アッヴィ、カーン、ヤンセン、フレゼニウス・カビ、バイオジェン、フェリング、フェース・ファルマ、シャイアー・ファーマシューティカルズ、ドクター・ファルク・ファーマ、キエーシ、ゲブロ・ファーマ、大塚製薬、ティロッツ・ファーマから、出張や教育活動のための資金援助を受けているか、顧問委員を務めている。FMはスピーカーを務め、Merck Sharp & Dohme、Abbvie、Vifor、Falk、Laboratórios Vitória、Pfizer、Ferring、Hospira、Biogenから謝礼を受け取った。VJは、アッヴィ社、アリメンティブ社（旧ロバーツ・クリニカル・トライアルズ社）からコンサルタント料／諮問委員会委員料を受け取っている。[旧Robarts Clinical Trials）、Arena pharmaceuticals、Asieris、Bristol Myers Squibb、Celltrion、Eli Lilly、Ferring、Fresenius Kabi、Galapagos、GlaxoSmithKline、Genetech、Gilead、Janssen、Merck、Mylan、Pandion、Pendopharm、Pfizer、Reistone Biopharma、Roche、Sandoz、Takeda、Topivertから、また、Abbvie、Ferring、Janssen Pfizer Shire、Takedaから講演料を受け取っている。アリメンティブ社は、アリメンティブ・ヘルス・トラストの下で運営されている学術的な消化器系医薬品開発業務受託機関（CRO）である。Alimentiv, Inc.は、内視鏡検査、病理組織検査、磁気共鳴画像診断などの臨床試験における集中画像管理ソリューションを提供している。VJはコンサルタントであり、同社との資本関係も株式もない。残りの著者には開示すべき利益相反はない。
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