過体重と肥満におけるヒト腸内細菌叢の役割の解明
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過体重と肥満におけるヒト腸内細菌叢の役割の解明
https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nyas.15215
初出：2024年9月16日
https://doi.org/10.1111/nyas.15215
論文概要
セクション
要旨
腸内細菌叢は過体重や肥満の有病率に関係している可能性があるが、ヒトの微生物叢は個人差が大きいため、その理解は複雑である。肥満は多くの場合、エネルギー代謝を損なう微量栄養素の欠乏と同時に起こる。微生物叢の組成は食事の影響を受ける。宿主と微生物叢の相互作用は双方向的である。1）小腸通過、内因性分泌、消化、吸収、マイクロバイオームバランス、および腸管バリア機能に影響を及ぼす摂取化合物または誘導体が宿主の代謝に直接影響を及ぼす；（2）大腸微生物組成および腸管バリアとの接触に影響を及ぼす基質利用可能性；および（3）宿主の代謝に影響を及ぼす微生物最終産物。これらの経路における変化の量／濃度、持続時間、および／または頻度（概日リズム）は、腸内細菌叢を変化させ、腸関門を破壊し、宿主の免疫力を変化させ、過体重や肥満のリスクおよび進行を増加させる可能性がある。宿主に特異的な特性（例えば、遺伝的変異）は、大腸環境における食事および微生物に関連した摂動に対する個人の感受性および/または回復力にさらに影響を及ぼす可能性がある。本解説では、腸内細菌叢、体重、および/または脂肪率に対する、糞便微生物叢移植、食事カロリー制限、食物繊維およびプレバイオティクス、プロバイオティクスおよびシンバイオティクス、ビタミン、ミネラル、脂肪酸を含む選択された介入の効果を要約し、作用機序および研究機会の特定に役立てる。
はじめに
過体重（体格指数（BMI）25以上30kg/m2未満）および肥満（BMI30kg/m2以上）は、健康を損なう可能性のある異常または過剰な脂肪蓄積として定義される2。過剰なエネルギー貯留は、エネルギー代謝をさらに損なう微量栄養素の摂取不足（すなわち、微量栄養素の欠乏または不足）と同時に起こることがある3。腸内細菌叢は肥満において重要な役割を担っている可能性がある4-7。しかし、現在のところ、その証拠はヒト微生物関連（HMA）またはヒト化げっ歯類の研究から得られている8。腸内細菌叢、ヒト宿主、肥満の間の複雑な相互作用を理解し始めるためには、作用機序を明らかにし、体重、脂肪率、健康との因果関係を確立する必要がある。
ヒトの腸内マイクロバイオーム
ヒトの大腸は、成熟時には100兆個もの微生物を宿主としている。ファーミキューテス（Firmicutes）属とバクテロイデーテス（Bacteroidetes）属の2つの門が全体の90％を占めている。プロテオバクテリア（Proteobacteria）、アクチノバクテリア（Actinobacteria）、ベルコミクレビア（Verrucomicrobia）の3つの門は、それほど優勢ではない10。
ヒトの腸内細菌叢は、生後3年間で形成されるが11、その組成は一般的に青年期後期に安定する12。大腸の等温、嫌気的条件は、平均的な大腸通過時間よりも短い繁殖時間を持つ微生物を維持するのに理想的である14。したがって、回腸からの消化物、すなわち主に水、食物繊維、プレバイオティクス、糖鎖、内因性タンパク質の流入が、大腸での微生物の増殖、成長、持続を支えている。大腸内では、発酵酸（すなわち短鎖脂肪酸[SCFA]）、緩衝剤（尿素、重炭酸塩）、および水が腸上皮を横切って拡散することにより、比較的一定のpH（6～7）が維持されている。
過体重と肥満の病因に関連するマイクロバイオーム指標
α多様性とは、（サンプル内の）群集の豊かさ（richness）および／または均一性（evenness）を表す指標である15, 16。豊かさ（richness）は存在する種の総数を表すのに対し、均一性（evenness）はマイクロバイオームにおける異なる種の相対的な存在量を反映する17。このような指標には、シャノン指数15, 17, 18やフェイスの系統的多様性15などがある。
β-多様性は、個体群間（サンプル間）の類似性または非類似性の尺度であり、16例えば、Jaccard距離、19Bray-Curtis、19、 20UniFrac、18、 20、 21などがある。これらの指標は、特定の分類群の存在／非存在に起因する差異を検出するために、分類群の存在量によって重み付けすることも、重み付けしないこともできる。研究間の結果の比較は、研究対象となるヒト集団22や、腸内細菌叢を形成する食事や生活習慣に関連する因子の特徴づけが不十分であるために、さらに危ういものとなっている23。
方法
MEDLINE（PubMed）およびGoogle Scholarを使用し、1950年から2022年7月までに発表されたヒトを対象とした介入に関するランダム化比較試験（RCT）を、（肥満または過体重または肥満指数または体重）および（腸内マイクロバイオームまたは腸内細菌叢）という検索語を使用し、8つの独立したフィルター（dysbiosis、fecal microbiota transplantation（FMT）、食事性カロリー制限、食物繊維およびプレバイオティクス、プロバイオティクスおよび共生生物、ビタミン、ミネラルまたは脂肪酸）と組み合わせて同定した。4週間未満の介入は除外した。表は、例えばFMTのように、そのトピックに関する最新のシステマティックレビュー以降に発表された介入RCTに限定した24。
ディスバイオシス
ディスバイオーシスとは、全体的な腸内微生物の組成、構造、または機能性の相違を指す。体重または脂肪率が増加した個体でディスバイオーシスが観察される場合、このディスバイオーシスが体重の変化の原因なのか結果なのかは不明である6, 25, 26。ディスバイオーシスは、肥満を含む多くの慢性疾患のリスクと関連している27。肥満のある個体では、バクテロイデス：ファーミキューテス比が低いことが報告されているが、研究間のばらつきは肥満のある個体とない個体間のばらつきを上回っている28。2018年のシステマティックレビューでは、肥満のある人とない人の腸内細菌叢を比較した。成人を対象とした8件の研究と小児を対象とした3件の研究が同定された29。肥満は腸内細菌叢の異なるプロファイル（対対照）と関連していたが、微生物種の相対的存在量のばらつきが肥満のある人とない人よりも研究間ではるかに大きかったため、その差は一貫していなかった29。
別の系統的レビューでは、2010年から2019年の間に発表された、肥満のある人とない人の腸内細菌叢組成を比較した32の研究が同定された30。レビューされた32の研究のうち、3つは肥満のある人とない人の腸内細菌叢に差がないとし、3つは肥満のある人の方が多様性が低いと結論づけ、2つは肥満のある人の方が多様性が高いと結論づけた。ファーミキューテス：バクテロイデーテス比を報告した7件の研究のうち、1件では肥満のある人の方が低く、6件では肥満のある人の方が高かった（肥満のない人と比較して）。著者らは、肥満のある人ほどファーミキューテス属とバクテロイデス属の比率が高くなると結論づけた： バクテロイデーテスの比率が高く、ファーミキューテス、フソバクテリア、プロテオバクテリア、軟体動物、ラクトバチルス（ロイテリ）の数が多く、疣贅菌（Akkermansia muciniphila）、フェーカリバクテリウム（prausnitzii）、バクテロイデーテス、メタノブレビバクター・スミティ、ラクトバチルス・プランタラムと ラクトバチルス・パラカゼイの数が少ない。 30 腸内細菌叢組成とBMIを相関させた15件の研究のサブセットでは、多数の種がBMIと関連していたが、繰り返し同定されたのはバクテロイデス、アッカーマンシア・ムチフィニラ、L.ロイテリの3種のみであった30。
肥満のある成人とない成人とで腸内細菌叢の組成を比較した研究の別の系統的レビューでは、2012年から2020年の間に発表された32の研究が同定された18。Greengenesデータベースを用いた10件の研究に限定してα多様性（Shannon）を比較したところ、2件（20％）の研究のみが肥満のある人（肥満のない人）においてα多様性が低いと報告していた18。4件の研究ではα多様性の測定にSimpson indexが用いられており、2件（50％）では肥満のある人（肥満のない人）においてα多様性が低く、2件では差が認められなかった。Chao1を用いてα多様性を評価した7つの研究のうち、3つの研究（43％）では肥満のある人の方がα多様性が統計的に低く、2つの研究では肥満のある人の方がChao1が統計的に高く、2つの研究では差がなかったと報告している18。2つの研究では観察された種（OS）を報告しており、1つの研究では肥満のある人の方が低く（50％）、1つの研究では差がなかった。
マイクロバイオーム研究において観察されるばらつきには、DNA抽出の方法38、対象遺伝子領域の選択、参照データベース、微生物指標18など多くの要因が影響することが知られており、再現性が大きな問題となっている。
ヒト腸内細菌叢を操作するランダム化比較介入試験
糞便微生物叢移植
腸内細菌叢と疾患との関係を解明するアプローチのひとつにFMTがある。HMAモデルでは、病的表現型の糞便微生物群をレシピエントである無菌のげっ歯類に移植する。システマティックレビューによると、FMTの結果、38試験中36試験（成功率95％）で、健康なドナーからの移植と比較して、ヒト疾患の少なくとも1つの表現型がレシピエントマウスで大きくなっていた8。
肥満とメタボリックシンドロームに対するFMTの効果に関するシステマティックレビュー24では、平均年齢53±9歳、BMI34.8±41kg/m2の成人76人を対象とした3件のRCTが見つかった。参加者は新鮮な便サンプルを経鼻十二指腸的に採取した後、2～18週間追跡された。FMTは2つの研究でα多様性（Shannon index）を有意に変化させなかった39, 40が、末梢のインスリン感受性（グルコース消失率）はドナーFMTを受けた人で6週目に有意に増加した（対プラセボ）が、18週目のインスリン感受性、ヘモグロビンA1c、BMIには治療差がなかった。空腹時血糖（FBG）、肝インスリン感受性、BMI、コレステロールマーカーに対する治療効果を報告した研究はなかった。これらの研究は、体重や脂肪率の変化を評価するための期間が短かったことや、背景となる食事や宿主の特徴を考慮していなかったことから、限界があったのかもしれない。
ヒトからヒトへの糞便微生物移植については、いくつかの研究が検討されている（表1）。2020年から2022年にかけて6件のヒトFMT研究41-46が発表されている（表1）。ヒトにおけるFMTの忍容性は良好で、有害事象（AE）、鼓腸、腹部膨満感、便の硬さ、便の回数とは統計的にも臨床的にも関連しなかった。いずれの試験でも、介入終了時のα-またはβ-ダイバーシティにおいて、FMTと偽治療との間に差は認められなかった。2件の研究42, 43では、試験期間終了時に糞便移植ドナーと同様の腸内細菌叢プロフィールが報告されている（表1）が、腸内細菌叢または代謝エンドポイントに対するFMTの臨床的関連性は依然として証明されていない。
表1. ヒトを対象としたランダム化糞便微生物叢移植（FMT）試験の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便採取 介入 FMTドナー FMT経路および頻度 投与量
マイクロバイオーム時間効果
(p< 0.05)
人体計測の時間効果
(p< 0.05)
マイクロバイオーム効果
(p< 0.05)
人体計測効果
(p< 0.05)
追加コメント
Mocanu et al.41 0週目にFMTまたはプラセボを経口摂取したR、DB、P 平均BMI=45、平均年齢=48歳、メタボリックシンドローム 0週目と12週目にFMT（50g）+HFF（n=15） 4人の除脂肪体重ドナーのうちの1人 20カプセルを腸管準備後に経口摂取（1回） FMT+水溶性コーンファイバー、RS、アカシアファイバー NS NS
NS α-多様性
(シャノン、チャオ1）。
NS β-多様性
(Bray-Curtis)
NS HOMA-R
NS 鼓腸、腹部膨満、便の硬さ、便の回数。
AEなし
プラセボ＋HFF（n= 15） プラセボ＋水溶性コーン繊維、RS、アカシア繊維 NS NS
FMT（50g）+LFF（n=14） 4種類のリーンドナーのうちの1つ FMT+MCC
α-多様性
(チャオ1)
↓ WT
プラセボ＋LFF（n＝17） プラセボ＋MCC NS NS
Ng et al.46 R, P BMI≧25～＜45, 年齢＝18～70歳 24週 0, 4, 16, 24週
FMT + アドバイス
(n= 21)
除脂肪体重のドナー（n= 6）からプールされた新鮮便（50g） 4週ごとに十二指腸遠位注入 アドバイス（食事、生活習慣、行動） 2週ごとにWTの減少を促進
100％の被験者がドナーに関連した微生物叢を有していた（24週）。
未測定
24週後、NSα多様性
(シャノン、チャオ1）
測定せず
FMT治療では
↑ ビフィズス菌
↑ 乳酸菌
(対コントロール）
FMT
(n= 20)
被験者の88％がドナーに関連した微生物叢を有していた（24週）。
FMT Sham + アドバイス
(n= 20)
生理食塩水 WT減少を促進するため、2週ごとに アドバイス（食事、生活習慣、行動） 22％の被験者がドナーに関連した 細菌叢を保有していた（24週） Allegti et al.
Allegretti et al.42 R, DB, P BMI≧35, 安定したWT 12週 0, 1, 4, 6, 8, 12週
プラセボ (n= 11)
経口
4 週目に 30 カプセル、8 週目に 12 カプセル 食塩水緩衝液、グリセリン、褐色着色料 NS ↑ レプチン AUC NS NS BMI、GLP-1 AUC、SCFA 投与 72 時間前からオメプラゾール 20mg を投与。
FMT
(n= 11)
経口
痩せ型女性ドナー1名 0.75g便/カプセル
NS α-ダイバーシティ
↑ βダイバーシティ（Jensen-Shannon）
NS ドナーと同様のマイクロバイオーム・プロファイル
Yu et al.198 R, DB, P BMI≧30, 年齢＝25-60歳, HOMA-IR＝2.0-8.0 12週 0, 1, 3, 5, 6, 12週
プラセボ (n= 12)
経口
30カプセル（0週）、次の2日間に15カプセル/日、その後1カプセル/週 食塩水、ゼラチン、粉末ココア NS NS NS WT、LBM、BFM、FBG、HOMA-IR、TC、HDL、LDL、TG、CRP
成人肥満症患者において、FMTは週1回反復経口投与することが安全であり、忍容性がある。
AEなし
FMT (n= 11)
経口
凍結単回除脂肪ドナー 約1.6g便/カプセル
NS αダイバーシティ
(シャノン、UniFrac）。
NS β多様性 (Jaccard)
↓ HbA1cマイクロバイオームがドナーと類似している。
Leong et al.44 R, DB, P BMI≧30, 14-18歳, 慢性疾患既往なし 26週0, 6, 12, 26週
プラセボ (n= 40)
経口
28カプセルを2日間 MCC
NS α-多様性（シャノン）。
NS β-多様性（Bray-Curtis）。
NS
(26週)
NS α-多様性（シャノン）。
NS β-多様性（Bray-Curtis）。
NS BMI、WC BF％、LBM、FI、FBG、HBA1c、SBP、DBP、CRP、TC、LDL、HDL、TG、ALT、AST
介入前に腸洗浄（70g）と一晩絶食。
AEなし
FMT (n= 36)
経口
冷凍ドナー8人 同性ドナー4人からの糞便 22g
(26週)
NS β多様性（Bray-Curtis）
NS
Hartstra et al.45 R、DB、P 50-70歳、メタボリックシンドローム、HOMA-IR≧2.5 4週0日および4週0日 自己FMT（対照）＋酪酸 新鮮な十二指腸FMT送達（500mLの生理食塩水に200-300gの糞便） 完全結腸洗浄の2時間後 ベースラインFMT1回＋酪酸ナトリウム4gを経口 1回/日 NS ↓ HbA1c、TG、↓TC
NS
NS
α-およびβ-ダイバーシティは測定せず。
AEなし
FMT＋プラセボ ルクス-エン-Y胃バイパス術後1 年で体重が30％以上減少した50～70 歳の新規患者 ベースラインFMT1回＋プラセボ 錠1日1回経口投与 NS ↓ HbA1c
略語 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性蛋白質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LDL、低比重リポ蛋白コレステロール； LBM、除脂肪体重；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. OS、観察された種；P、並列；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
食事によるカロリー制限
2011年以降に発表された最も一般的なエビデンスに基づくガイドラインは、過体重および肥満の治療について、食事療法および行動介入を含むライフスタイルの変更、ならびに肥満外科手術を推奨している47。腸内細菌叢の組成および活性は、タンパク質および炭水化物、48, 49食物繊維、50ビタミン、51脂肪の食事摂取量にも反応する52。微生物組成は、さまざまな集団において、体重減少、食事、空腹時、食後のバイオマーカーと関連しており、BMIよりも内臓脂肪との関連性が強い53。エネルギー制限は体重減少を誘導し、腸内細菌構造を変化させる可能性があるが、体重減少または腸内細菌組成および多様性の決定因子としての減量介入の種類（間欠的制限vs.継続的制限、低繊維vs.高繊維、プラセボvs.プロバイオティクス）は見落とされがちである。
腸内細菌叢に関するほとんどの食事研究は、食事組成から栄養摂取（エネルギー制限または摂取量）の影響を独立して同定するようにはデザインされていない。一例として、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の細菌は鉄をほとんど必要としないか全く必要とせず、鉄が制限された環境でも増殖することができるが、低鉄分の食事を強化すると、他の生物に駆逐されてしまう54。異なる食事パターンの制限を国の食事勧告と比較した研究では、治療内または治療間でマイクロバイオームのα-またはβ-多様性に統計的に有意な差はなかったと報告されている56。エネルギー制限レジメンにプレバイオティクス57または食物繊維58を加えると、処置内（処置前と処置後）でいくつかの微生物種の存在量は統計的に変化したが、マイクロバイオームのα-またはβ-多様性は変化しなかった。
表2. BMI25kg/m2以上のヒトを対象としたカロリー制限（継続的または断続的）と腸内マイクロバイオームに関するランダム化臨床研究の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便採取 介入 投与量
マイクロバイオームの時間効果
(p< 0.05)
人体計測の時間効果
(p< 0.05)
マイクロバイオーム介入効果
(p< 0.05)
人体計測効果
(p< 0.05)
追加コメント
Sowah et al.56 R, P BMI≧24～＜40, 年齢＝35～65歳, 非喫煙, 消化器疾患、CVD、糖尿病なし 12週目、12週目、24週目、50週目 間欠的カロリー制限（n＝43）∼75％のカロリー制限を2日間連続で行った。
NS α-多様性
(シャノン）
NS β-多様性（Bray-Curtis
(Bray-Curtis）
↓NS ↓WT（対対照）
細菌と代謝マーカーとの関連性の大部分は、WTの減少による差は見られなかった。
継続的カロリー制限（n= 40） 1日20％のカロリー制限 ↓WT
対照（n= 49） ドイツ栄養食 NS NS
Hiel ら,57Neyrinck ら,100 単盲検、多施設 BMI>30 で肥満関連代謝障害が 1 つ以上ある、年齢 = 18-65 歳、0 ヵ月目および 3 ヵ月目
プラセボで-30％のエネルギー不足（n= 47）
30％のエネルギー不足を伴うプレバイオティクス（n= 48）
16g/日のマルトデキストリン
16g/日 イヌリン
NS
↑ アクチノバクテリア、ビフィズス菌；
↓ デスルホビブリオ
↓ 体重、BMI、BFM、WC
↓ 体重、BMI、BFM、WC
NS α-およびβ-多様性 ↓WT, BMI, BFM, WC, SBP, DBP
プレバイオティクスは、最初の1ヵ月間、鼓腸と腹部膨満感と関連していた。
NSの吐き気、けいれん、逆流、腹鳴り
Stanislawski et al.55 R, P BMI = 27-45、年齢 = 18-55歳、座位12ヵ月0日および3ヵ月80％エネルギー摂取制限を3日間連続で実施（n= 30） 12ヵ月包括的WT減少試験（週34％のエネルギー不足を達成するためのカロリー制限）を受診。
α多様性
(↑ Shannon, Evenness, Faiths PD, OTUs).
β-多様性
(↑ UniFrac)
↓ WT、WC NS α-多様性 NS
両介入期間（3ヵ月）において↓WT。
β多様性の変化はWCの変化と有意に相関した。
1日のカロリー制限（n= 22） ↓ WT, WC
Iversen ら(58 ) R, P WT減量試験、2週間のランインで0.5kg以上の減量が必須 BMI = 27-35、年齢 = 30-75歳、GI疾患および慢性疾患治療薬がない 0、6、12週対照（精製小麦製品）(n= 99) 8g/日の食物繊維 ↓ WT, BF% NS
NS α-多様性
（シャノン、チャオ1、シンプソン）
NS FBG、FI、TG、TC、HDL
↓ WT、CRP（ライ麦 vs 小麦）
650kcal/日のエネルギー不足（エネルギーの30～50％）により、両介入ともWTが減少した。
高繊維質のライ麦（n= 108） 30g/日の食物繊維
↓Ruminococcuss torques、Eubacterium ventriosum、Anaerofilum、Holdemania；
↑アガトバクター、UCG-003、ヘモフィルス菌
↓ WT、BF％、CRP
略語： ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性タンパク質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LBM、除脂肪体重； LDL、低比重リポタンパク質-コレステロール；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. 05）；OS、観察種；P、並列；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
結論として、過体重または肥満の人を対象としたエネルギー制限を含む少数のヒトRCTでは、腸内細菌叢に対する統計的または臨床的に関連性のある治療効果は認められていない一方で、過体重または肥満の人にとっては臨床的に意味があるとは思えない適度な体重減少（5～10％）も報告されている59（表2）。
食物繊維とプレバイオティクス
食物繊維は、複合非デンプン多糖類、レジスタントスターチ、およびレジスタントオリゴ糖を含む用語である60。哺乳類は食物繊維を消化できないため、微生物叢が回腸排泄物（すなわち、 食物繊維は、微生物酵素によって分解される程度と、未発酵の残渣およびその結果生じる微生物量が水と結合して便量に影響を及ぼす潜在的な能力が異なる61。一般に、食物繊維の摂取量が増加するにつれて、ヒトの回腸消化物の排出量（乾物、窒素、脂肪、エネルギー）は増加する62-64。回腸消化物の大栄養素組成は、食物繊維の摂取量が7～42 g/日の範囲であっても比較的一定であり65、これは微生物の基質供給と大腸内腔を安定化させて微生物の組成と多様性を維持するのに役立つと考えられる66。
2009年から2019年の間に発表された16のRCTのレビュー74には、食物繊維の種類および/または摂取量が腸内細菌叢と宿主の代謝調節、すなわち空腹時血糖（FBG）、空腹時インスリン（FI）、グリコシル化ヘモグロビンA1c（HbA1c）に及ぼす影響を検討した研究が含まれている、 恒常性モデル評価インスリン抵抗性（HOMA-IR）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、C-ペプチド、総コレステロール（TC）、低比重リポタンパク質-コレステロール（LDL）、高比重リポタンパク質-コレステロール（HDL）、トリグリセリド（TG）、および非エステル化脂肪酸（NEFA）。食物繊維の種類（iso-fiber摂取）の効果を調べた3件の研究のうち、2件75, 76では治療間で統計的に有意な微生物叢多様性の効果が認められたが、1件では認められなかった78。食物繊維の摂取量、食物繊維の種類、およびタンパク質摂取量を変化させた食事を比較した研究80では、ベースラインで正規化した後、微生物叢群に統計的な差は認められなかった。
微生物生態系に対する食物繊維を用いたヒト介入研究の系統的レビューでは、35の研究で微生物叢組成が測定された44のRCTが同定された。ほとんどのRCTでは1種類の食物繊維が試験され（n= 28）、9件では混合食物繊維が試験された。腸内細菌叢組成は食物繊維介入群と対照／プラセボ群で異なっていたが、多様性指標（α-およびβ-）を算出したほとんどの研究では、食物繊維介入による統計学的に有意な変化は認められなかった81。3件の研究では、食物繊維またはプレバイオティクスサプリメントの投与量依存的な糞便内細菌叢への効果が報告されているが82～84、α-多様性（Shannon index）を測定した2件の研究では、1件82で統計学的に有意な治療効果が認められたが、もう1件83では認められなかった。
2099人の参加者を含む64の食物繊維介入研究の系統的レビューおよびメタアナリシスでは85、51の研究が、かなりの異質性はあるものの、メートル単位の細菌存在量の増加、およびビフィドバクテリウムの存在量の増加（対プラセボ/低食物繊維）を報告している。メートル単位のシャノン指数を報告した6件の研究では、食物繊維の介入はα多様性に影響を及ぼさなかった（対プラセボ/低食物繊維）。有意な食物繊維介入効果を示した唯一の糞便SCFAは酪酸であり、これは食物繊維摂取後（対プラセボ/低食物繊維）に高かった。さらに、プレバイオティクスを試験した研究（n= 5）のシステマティックレビュー86では、プレバイオティクス試験群では体重（WT）の有意な減少、BMIのわずかな減少、体脂肪量（BFM）には影響なしが報告されている。
上記のシステマティックレビュー74、 81、 85、 86以降、BMIが25kg/m2以上の人の腸内細菌叢に対する食物繊維および/またはプレバイオティクスの効果を研究した8件のRCTが発表されている（表3）。介入群内（すなわち、治療前と治療後）で個々の微生物種の存在量に統計学的に有意な変化が観察されたのは8件の研究すべてであるが、αダイバーシティによってマイクロバイオーム治療後の差が示されたのは1件87のみであった。これらの研究は、食物繊維および／またはプレバイオティクスの腸内マイクロバイオーム88に対する効果を立証することが引き続き困難であることを示している。
表3. BMI25kg/m2以上のヒトにおける食物繊維またはプレバイオティクスの腸内マイクロバイオームに対する効果を直接検証したランダム化介入研究の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便採取 介入 投与量
マイクロバイオーム時間効果
(p< 0.05)
人体計測の時間効果（p< 0.05）
マイクロバイオーム効果
(p< 0.05)
人体計測効果（p< 0.05） 追加コメント
Iversen et al.58 R, P WT減量試験、2週間のランイン、≧0.5kg減量が必須 BMI = 27-35、年齢 = 30-75歳、GI疾患および慢性疾患治療薬がない 12週0、6、12週 プラセボ（精製小麦製品）（n= 99） 8g/日の食物繊維 ↓ WT、BF% NS
NS α-多様性
（シャノン、チャオ1、シンプソン）
NS FBG、FI、TG、TC、HDL
↓ WT、CRP（ライ麦 vs 小麦）
650kcal/日のエネルギー不足（エネルギーの30～50％）により、両介入ともWTが減少した。
高繊維質のライ麦（n= 108） 30g/日の食物繊維
↓R. torques、E. ventriosum、Anaerofilum、Holdemania；
↑Agathobacter, UCG-003,Haemophilus
↓ WT、BF％、CRP
Hiel ら,57Neyrinck ら,100 単盲検、多施設 BMI>30、年齢=18-65歳、肥満関連 代謝障害1つ以上を有する者 3ヵ月後および3ヵ月後 エネルギー不足-30%のプラセボ（n=47）16g/日マルトデキストリン NS ↓ WT、BMI、BFM、WC NS α-およびβ-多様性
↓体重、BMI、BFM、WC、SBP、DBP。
NS吐き気、痙攣、逆流、腹鳴り
プレバイオティクスは最初の1ヶ月間、鼓腸と腹部膨満感を伴った。
30％のエネルギー不足を伴うプレバイオティクス（n= 48） 16g/日のイヌリン
↑ アクチノバクテリア科、ビフィズス菌科
↓ デスルホビブリオ
↓ 体重、BMI、BFM、WC
Mocanu et al.41 DB、0週目にFMTまたはプラセボ（経口）を投与したP BMI＝45、平均年齢＝48歳、83％女性、平均。大多数はGLP-1またはNa-FBG共輸送体2阻害薬のいずれかの抗高血糖薬を服用していた。12週0、6、12週20 FMTカプセル＋HFF（n＝15） FMT（50g、1ドナー）＋水溶性コーンファイバー、RS、アカシアファイバー
NS β-多様性（12週）
(ブレイ・カーティス）
NS NS NS NS
食物繊維摂取量は男性33g/日、女性27g/日。
NS鼓腸、腹部膨満、便の硬さ、便の回数。重篤なAEは認められなかった。
20 Shamカプセル＋HFF（n=15） Sham＋水溶性コーン繊維、RS、アカシア繊維 NS NS
20 FMTカプセル +LFF（n= 14） FMT（50g、1ドナー） + MCC
α多様性（12週）
(↑Chao1, NS Shannon)
NS β-多様性（12週）
(Bray-Curtis)
NS
20 偽カプセル＋LFF
(n= 17)
偽薬＋MCC NS NS
Ranaivo ら(199 ) 1 週間のランインおよび 4-6 週間のウォッシュアウトを経た単施設でのクロスオーバー BMI = 25-35、年齢 = 18-70 歳、高 TG および/または HDL および/または 低 LDL WT 安定 2 ヵ月 0 および 2 ヵ月 対照群（n= 22 または 17） 150 g/d サワードウ NS NS NS
NS βダイバーシティ
(ブレイカーティス、MSP）
NS WT、BMI、BFM、WCP. distasonisと多繊維とのFBGおよびFI AUCの前後変化との相関
多食物繊維（n= 17または22） 16gの食物繊維を含むサワー生地
β-多様性
(↑ Bray-Curtis)
↓ tc, ldl, fi, homa-ir
R, DB, P BMI≧28, 年齢＝25-35歳, WT安定 0週および5週対照 (n= 22または17) 10g/日レンコンデンプン
α-多様性
(↓ OS, Chao1, Simpson, Shannon)
NS NS α-多様性（OTUs, Chao1, Simpson, Shannon） NS
悪影響なし。5門、16属、15種が肥満指数および/または血液パラメータと相関。
こんにゃく粉 10g/d こんにゃく粉
↑ α-多様性
(OS、チャオ1、シンプソン、シャノン）
↓ BMI、BFM、BF％、TG、HbA1c、AST、ALT
Granado-Serrano ら87 R, P 平均 BMI = 27, 平均年齢 = 54歳, TC≥200 mg/dL 2ヵ月 0ヵ月および2ヵ月 不溶性食物繊維（小麦ふすま） クッキー6枚で19.2 g/日の食物繊維 ↑ ビフィズス菌 ↑ WC, WHR, BF% ↑ α多様性（OS, Chao1)
α-多様性
(シャノン、シンプソン）
NS（チャオ1、OS）
水溶性 ↑ LDL、TC
AEなし
水溶性食物繊維（サイリウム）
抗酸化繊維
Nguyen et al.93; Deehan et al.201 R, P BMI = 25-35、年齢 = 19-50歳 6週 0および6週 発酵性トウモロコシふすまアラビノキシラン（n= 15） 25g/日（女性）、35g/日（男性）
α-多様性
(シャノン、NS観察種）
↑ ビフィズス菌↑プレボテラ菌
↓クロストリジウム
NS体重、BMI、W、BF％、BFM；
↓ fi, homa-ir, glp-1；
↑TC、LDL
NS α-およびβ-多様性、
↑ ビフィドバクテリウム、ブラウチア、パラシュッテレラ、ルミノコッカス、クロストリジウム
(対セルロース）
↓ HOMA-IR
↑糞便性カルプロテクチン、TNF-α
動物門レベルでのNS相対量
MCC
(n= 16)
NS α-多様性
↑ ラクネスピラセア
↓ TNF-α、糞便カルプロテクチン NS WT、BMI、WC、BF% Chassaing et al.
Chassaingら168 R, P
BMI=25、
年齢＝18-60歳
14日間 毎日、1ヵ月間、3ヵ月間
コントロール
(n= 9)
0 g/日 NS NS NS NS 3日間外来で介入した後、11日間入院で介入した。
カルボキシメチルセルロース
(n= 7)
15 g/d
NS α-多様性（シャノン、OTU）、 β-多様性（ユニフラック）
略語 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性タンパク質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LBM、除脂肪体重； LDL、低比重リポタンパク質-コレステロール；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. OS、観察された種；P、並列；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
プロバイオティクスとシンバイオティクス
プロバイオティクスの体組成と糞便マイクロバイオームに対する効果を直接検証したRCTはほとんどない。2017年に行われた研究の系統的検索では、BMIが25kg/m2以上の人を対象に、プロバイオティクスおよび/またはシンバイオティクスの体重および/または体脂肪に対する効果を評価した27の研究が同定された95。プロバイオティクスの用量は1×106～5×1010CFUで、介入期間は4～36週間であった。分析した 27 の RCT のうち、23 の RCT がプロバイオティクスとシンバイオティクスによる体重減少の効果を報告している。通常、乳酸菌と ビフィズス菌が投与され、体重減少に最も良い結果を示した。研究のうち11件（41％）は、プロバイオティクス／シンバイオティクス介入を他の減量戦略と組み合わせたものであったが、糞便微生物組成は報告されていなかった。
201786年の系統的検索では、BMIと体重の変化を評価するためにシンバイオティクスを用いた3件の研究が同定された。3つの研究のいずれも、シンバイオティクスによるBMIまたは体重の有意な減少（対プラセボ）を報告しておらず、腸内マイクロバイオームについては研究されていなかった。2018年の系統的レビュー96では、BMIが25kg/m2以上の人を対象に、体重または脂肪率に対するシンバイオティクスの効果を評価した4週間以上の介入研究23件が同定された。シンバイオティクスの補充は体重の有意な減少と関連していたが、ベースラインのBMIとプロバイオティクス用量で調整した後、統計的有意性は消失した。体脂肪に対するシンバイオティクスサプリメントの有意な効果は認められなかった（対プラセボ）。腸内細菌叢の組成と多様性は評価されなかった。
BMIが25kg/m2以上の個人の体重減少に関するランダム化または準ランダム化対照のプロバイオティクスまたはシンバイオティクス介入に関する系統的レビューでは、1412人の参加者を含む19の試験が同定された97。プロバイオティクスまたはシンバイオティクス対対照のメタ解析では、ウエスト周囲径に有意な効果が認められたが、体重またはBMIに関する群間差は認められなかった。有害事象を報告した16試験のうち、消化器系の影響が最も多く、両群で同程度の頻度で観察された。著者らは糞便微生物組成を報告していない。
BMIが25kg/m2以上の人を対象にプロバイオティクスの効果を直接検証したRCTが5件確認され（表4）、うち1件は妊娠中の変化を検証したものであった。しかし、プロバイオティクスに直接起因する微生物組成や多様性における統計学的有意差は、5つのRCTのいずれにおいても観察されなかった（対照 vs. プロバイオティクス）。WT、BMI、ウエスト周囲径（WC）、除脂肪体重（LBM）がプロバイオティクスにより統計学的に有意に減少したことを報告したのは1つの研究101のみであった（対対照）。さらに、共生生物に起因するα-多様性の統計学的に有意な変化を報告した研究は1件のみ102であったが、3件が介入中の個々の種の微生物量の有意な変化を報告している103-105。
表4. BMI25kg/m2以上のヒトにおけるプロバイオティクスの効果を直接検証したランダム化介入試験の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便採取 介入 投与量
マイクロバイオーム時間効果
(p< 0.05)
人体計測時間効果
(p< 0.05)
マイクロバイオーム効果 (p< 0.05) 人体計測効果 (p< 0.05) 追加コメント
Rahayu et al.99 DB、10日間のランインを伴うP
BMI≧25、
年齢＝35-56歳
90 d 0 および 90 d プラセボ 1 g/d脱脂粉乳
NS α-多様性
↑ バクテロイデーテス（Bacteroidetes）、 フソバクテリア（Fusobacteria）；
↓ ファーミキューテス属、ベルク微生物叢
NS NS NS WT、BMI、TC、HDL、LDL、TG、排便回数、糞便量、種類、色、臭気、pH、SCFA
プロバイオティクス2x109CFU/dL. plantarum1g スキムミルクパウダー中
α-多様性
(↑Chao1, OS)
↓ WT、BMI
Mo et al.101 DB, P BMI≧23 および＜35, 年齢＝19-65歳, 病気と診断されていない 12週目および12週目
プロバイオティクス（n= 30）
(350mgカプセル/日）
250mgのL. curvatusHY7601およびL. plantarumKY1032、各5×109CFU/カプセル
α-多様性
(シャノン、チャオ1、OS）
↓ 体重、BMI、WC ns
(プロバイオティクス対プラセボ）：
↓ 体重、BMI、WC、LBM
いくつかの腸内細菌叢種とWTの損失相関。
AEなし
プラセボ (n= 29)
(350mgカプセル/日）
250mgの乳糖
α-多様性
(↓シャノン、チャオ1、OS)
↑ WT、BMI、WC
Kaczmarczyk et al.202; Szulińska et al.203 DB, P 女性、BMI = 30-45、年齢 = 45-70歳、最終月経後1年以上、ウエスト周囲径 >80cm、BF%≥33%、1ヵ月12週0日および12週安定したWT
プラセボ（n= 20）
低プロバイオティクス（n= 18）
高プロバイオティクス（n= 18）
トウモロコシデンプンおよび マルトデキストリン
1x1010CFU/日を2回に分けて投与
2.5x109CFU/日 2回に分けて投与
NS
NS α-多様性
(シャノン）。
NS β多様性
(ブレイ・カーティス）
NS α-多様性
(シャノン）。
NS β-多様性
(Bray-Curtis)
NS
↓BFM、WC
↓WC, BFM, BF%.
NS α-多様性（シャノン）
β-多様性
(ブレイ・カーティス）
NS
プロバイオティクス＝Bifidobacterium bifidumW23、B. lactisW51、B. lactisW52、Lactobacillus acidophilusW37、Levilactobacillus brevisW63、L. caseiW56、Ligilactobacillus salivariusW24、L. lactisW19、およびL. lactisW58。
重篤なAEなし
Mokkala et al.98 初診時R、P BMI≧25、妊娠18週未満で妊娠糖尿病を発症していない女性、妊娠初期（妊娠13.9週）および妊娠後期（妊娠35.2週）≧妊娠6ヵ月（妊娠13.9週または妊娠35.2週）、分娩後6ヵ月に実施された母子臨床試験に参加。
魚油＋プロバイオティクス・プラセボ
(n= 68)
フィッシュオイル＝2.4g/日
プロバイオティクス・プラセボ = MCC
NS 測定せず NS 測定せず
魚油＝ドコサヘキサエン酸79.6％、エイコサペンタエン酸9.7
MCFA＝カプリン酸54.6％、カプリル酸40.3
プロバイオティクス＝1010CFUB. animalisおよび1010CFUL. rhahnosusHN001
妊娠初期または後期における妊娠糖尿病の有無によるNS腸内細菌叢の多様性または豊富性。
プロバイオティクス＋プラセボオイル
(n= 72)
プロバイオティクス＝2010CFU/dオイル＝MCFA（2.4 g/d）
↑B. animalis
↓B. ovatus
フィッシュオイル＋プロバイオティクス（n= 69）
フィッシュオイル＝2.4g/d
プロバイオティクス =2010CFU/d
↑B. animalis
プロバイオティクス・プラセボ＋プラセボオイル（n= 61）
プロバイオティクス = MCC
オイル = MCFA
NS
Szulińska et al.203 DB, P BMI = 30-45、年齢 = 45-70歳、女性、最終男性ストルーシ ョンから1年以上、ウエスト周囲径>80 cm、BF%≥33%、WT12週 0日および12週安定。
プラセボ（n= 24）
低プロバイオティクス（n= 24）
高プロバイオティクス（n= 23）
2.5×109CFU/日を2回に分けて投与
1x1010CFU/dを2回に分けて投与
測定せず
NS
WC、BFM、BF% ↓ WC、FFM、BFM
↓ WC、FFM、BFM
NS 測定せず プロバイオティクス＝B. lactisW51、B. lactisW52、L. acidophilusW37、L. brevis
略語 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性タンパク質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LBM、除脂肪体重； LDL、低比重リポタンパク質-コレステロール；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. 05）；OS、観察種；P、並列；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
シンバイオティクスの腸に対する効果を直接検証したRCTは5件であった（表5）。非定型抗精神病薬服用後に体重が10％以上増加した研究106では、シンバイオティクスは治療期間中に放線菌：ファーミキューテス菌の比率とβ多様性を増加させた。Costabileら104は、共生生物による有意な個体種の変化（対プラセボ）とβ多様性の増加を報告している。Huangら106は、ACE、OS、Chao1（シャノンではなく）によって測定されたα-多様性の統計学的に有意な増加を報告し、これはACE、Chao1、OS（対プロバイオティクス）、ACE、Chao1（対食物繊維）において試験終了後も持続した。しかしながら、体重および体組成は、5つのRCTのいずれにおいても治療間で差はなかった。
表5. BMI25kg/m2以上または糖尿病予備群のヒトにおいてシンバイオティクスの効果を直接検証したランダム化介入試験の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便サンプル採取 介入 投与量
マイクロバイオーム時間効果
(p< 0.05)
人体計測の時間効果
(p< 0.05)
マイクロバイオーム効果
(p< 0.05)
人体計測効果
(p<0.05)
その他のコメント
Kassaian et al.103 R DB, P
年齢＝35～75歳、FBG＝100～125mg/dLまたは2時間OGTT＝140～199mg/dLの糖尿病予備軍
プラセボ (n= 28) 6 g/d マルトデキストリン 測定せず NS 測定せず
プロバイオティクス＝L. acidophilus、B. lactis、B. bifidum、B. longum各1.5×109CFU/d。
α-およびβ-多様性は測定せず。
6ヵ月 0ヵ月および6ヵ月 シンバイオティクス（n= 30） 1.5×109CFU/d＋イヌリン6g/d NS
プロバイオティクス（n= 27） 1.5×109CFU/d + 6 g/d マルトデキストリン ↑B. fragilis:大腸菌比、↓ 固形:バクテロイデーテス比。
Huang et al.106 R, DB, 2x2 factorial BMI>25, Age = 18-45 y with schizophrenia, >10% WT gain after taking atypical antipsychotic medication 12 wk 0 and 12 wk Placebo (n= 28) Maltodextrin NS α-diversity ↑ WT gain
α多様性
(プロバイオティクス＋食物繊維 vs. 食物繊維）
ACE、Chao1、OS
α多様性
(プロバイオティクス＋食物繊維
対プロバイオティクス）
ACE、Chao1。
α多様性
(プロバイオティクス＋食物繊維 vs. プラセボ）
ACE、Chao1、OS。
NS繊維対プラセボ。
NS繊維対プロバイオティクス
プロバイオティクス＝1.17×109CFU/gビフィドバクテリウム、3.8×108CFU/g乳酸桿菌、7.8×108CFU/g腸球菌。
WT減少に関連する微生物叢（Chao1およびACE）の豊富さ
プロバイオティクス＋食物繊維（n= 30） 4カプセルのプロバイオティクス2x/日（1650mg/日）＋2包/日のハイファイバードリンク＋20gのエクストラハーブパウダー（60g食物繊維/日）。
α-ダイバーシティ
(↑AC、チャオ1、OS)
NS シャノン
(対プラセボ）
↓ 体重、↓BMI、↓FI、
↓ fbg、↓tc、↓hdl
プロバイオティクス 4カプセル 2x/日（1680mg/日） NS α-多様性
食物繊維 HI-FIBER DRINK 2包/日 + Extra Herb Powder 20g（食物繊維60g/日） NS α-多様性
(対プラセボ）
↓ 体重、↓BMI、↓FI、↓FBG
Sergeev ら102 R, P 平均 BMI = 33.5、平均年齢 = 48 歳、低炭水化物、高タンパク質、低エネル ギーの WT 減量プログラム実施中、0 ヵ月目および 3 ヵ月目 対照群（n= 10） プラセボ = 単糖の高エネルギーカプセル
NS α-多様性
(OS、チャオ1、シャノン）。
NS β-多様性
(ブレイ・カーティス、UniFrac)
↓ bmi, wt, wc, bfm, bf%, blm
NS α-多様性
(OS, Chao1, Shannon).
NS β-多様性
(ブレイ・カーティス、UniFrac)
NS：BMI、WT、WC、BFM、BF％、LBM、HbA1c 腸内で最も豊富な門は堅果類とバクテロイデーテスであった。
シンバイオティクス（n= 10）プロバイオティクス =L. acido- philusDDS-1、B. lactisUABla-12、B. lungumUABl-14、B. bifidumUABb-10の15×109 CFU/カプセル +トランスガラクト糖2.75 g/d。
NS α-多様性
(OS, Chao1, Shannon）。
NSのβ多様性
(Bray-Curtis, UniFrac)
↓ BMI、WT、WC、BFM、BF%、
BLM、HbA1c
Costabile et al.104 R, DB, 2週間のランインおよびウォッシュアウト期間を設けたクロスオーバー。
平均BMI=25、
年齢＝60-80歳
3 wk 0 および 3 wk プラセボ（n= 37） 6 g マルトデキストリン/日 250 mL NS NS：BMI, WT, WC, SBP, DBP, TC, HDL, LDL, TG, FBG, TNF-α
水溶性コーン繊維（n= 37） 250mL中6g繊維/日
β-多様性
(↑Bray-Curtis)
(対プラセボ）
↑ ルミノコッカス科
プロバイオティクス（n= 37） 6gマルトデキストリン/日 250mL中 +1×109CFUL.rhamnosusGG/日
β-多様性
(↑ Bray-Curtis)
↑L. rhamnosus
(対プラセボ）
↑ パラバクテロイデス
水溶性コーン繊維＋プロバイオティクス（n= 37）
食物繊維6g/日、250mL+α
1×109CFUL.rhamnosusGG/日
β-多様性
(↑ Bray-Curtis)
↑L. rhamnosus
(対プラセボ）
↑ パラバクテロイデス
ルミノコッカス科
SURONO et al.105 2週間のランインおよびウォッシュアウトを伴うR, DPクロスオーバー BMI = 25-27、年齢 = 33-62歳、糖尿病前症または早期2型糖尿病、WT-ロスプログラム 0週目と2週目の対照群（n= 15） 100％小麦粉（WF） NS 報告なし
NS βダイバーシティ
(ユニフラック)
報告なし 個人間のばらつきが大きく、介入による差は不明瞭であった。
サトイモ（n= 15） サトイモ = 50%のサトイモと50%のWF ↑Butyricomonas
サトイモ＋プロバイオティクス（n= 15） サトイモ＋カプセル化した108CFUL. plan- tarumIS-10605 2x/d
サトイモ＋ビートジュース（n= 15） サトイモ＋6 g/dのビート根粉末をチョコレートドリンクに入れたもの
略語 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性タンパク質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LBM、除脂肪体重； LDL、低比重リポタンパク質-コレステロール；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. 05）；OS、観察種；P、並列；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
結論として、平衡状態における日々の個体内変動が大きく、コミュニティ（または介入群）26, 105, 107内における個体間変動がさらに大きいため、微生物叢組成に対する治療効果を評価するために、十分な検出力を有するプロバイオティクス/シンバイオティクス介入を計画することが困難になっている。現在のところ、プロバイオティクスやシンバイオティクスが腸内細菌叢や肥満に関連した転帰に持続的な効果をもたらすかどうかは、まだ結論が出ていない。
ビタミン
ビタミンおよびミネラルは、細胞反応、エネルギー代謝、免疫機能など、ヒトの生物学的プロセスにとって重要である108, 109。腸内細菌叢は、ビタミンB群およびビタミンK110を含む広範なビタミンの供給源として機能しており、ビタミンB12はSCFAプロピオン酸の細菌形成における補酵素として機能している111。
114ビタミンの中には、大量に摂取した場合や大腸に運ばれた場合に、腸内細菌叢の組成、多様性、代謝活性に影響を及ぼすものがある。試験管内でB12を補充すると、菌種構成が変化し（プロテオバクテリア門とネガチビキューテス門の相対的な存在量が増加し、どちらも微生物のプロピオン酸代謝に関与する）、酪酸とCH4の産生および酢酸：プロピオン酸比が低下する。
成人ヒトの腸内細菌叢を研究したビタミンRCTは数件しかない（表6）。BMIが25kg/m2を超える人を対象とした研究118では、ビタミンDを補充することにより、属レベルでLachnospiraの生息数が増加し、Blautiaの生息数が減少したことが報告されている。ビタミンDはベースラインからα-多様性（Chao1）を減少させたが（p＜0.05）、α-多様性（Chao1、Shannon）はビタミンD投与とプラセボ投与で差がなかった（p＜0.05）。腸内細菌叢の変化は、体格測定結果や炎症マーカーとは関連しておらず、著者らは、サンプル数が少ないことが潜在的な差異を同定する能力を妨げている可能性があると考えた118。遅延放出型マイクロカプセルを用いた大腸を標的とした介入は、腸内細菌叢を変化させる別の送達様式として最近出現した。概念実証試験において、ニコチンアミド（900～3000mg）ではなく、ニコチン酸（30～300mg）の投与量を週1回増加させたところ、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）の生息数が増加し、6週間にわたってインスリン感受性に有益な影響を及ぼしたことから、ニコチン酸はニコチンアミドよりも標的化マイクロバイオーム介入の有力な候補となりうることが示唆された119。
表6. 表6 腸内マイクロバイオームに対するビタミンの効果をヒトで直接検証したランダム化介入試験の詳細な要約。
引用 デザイン 参加者の特徴 期間 糞便サンプル採取 介入 投与量
マイクロバイオーム時間効果
(p< 0.05)
人体計測の時間効果
(p< 0.05)
マイクロバイオーム効果
(p< 0.05)
人体計測効果
(p< 0.05)
その他のコメント
Phamら51 R, DB, P
BMI = 18-30、
年齢 = 20-50歳
4 wk 0 および 4 wk プラセボ (n= 24) セルロース 575 mg/日 NS α-および β-多様性 測定せず
NS α-多様性
(均等性、OS
シャノン、シンプソン)
NS β多様性
(ブレイ・カーティス）
測定不能 経口、pH依存性ポリマーを用いて製剤化した硬質ゼラチンカプセル。
ビタミンA（n= 12） 250μgレチノール当量/日 NS α-およびβ-多様性
ビタミンB2 (n= 12) 75 mgリボフラビン/日
α-多様性
(↑ OS)
ビタミンC（n=12） 500mgビタミンC/日
NS β-多様性
α-ダイバーシティ
(↑チャオ1)
ビタミンB2 +C（n= 12） 75 mgリボフラビン/日 + 500 mgビタミンC/日 NS α-多様性
ビタミンD3（n=12） 60μg ビタミンD3 NS α-およびβ-多様性
ビタミンE（n=12） 100 mg ビタミンE NS α-およびβ-多様性
Naderpoor et al.118 R, DB, P BMI＞25および＜159kg、年齢＝18-60歳、WT安定 12ヵ月16週0および16週
プラセボ（n= 12）
ビタミンD（n= 14）
特定せず
2500μgのコレカルシフェロールの負荷投与後、100μg/日を投与
NS
α多様性
(チャオ）
NS
↑ 25(OH)D
NS α-多様性
(シャノン、チャオ1）
NS BMI、BF％、CRP、糞便カルプロテクチン
ビタミンD対プラセボ
↑ ラクノスピラ
↓ ブラウチア
LachnospiraまたはBlautiaはBMIまたはBF％と相関しなかった。
略語 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；AUC、曲線下面積；BFM、体脂肪量；BF％、体脂肪率；BMI、体格指数；BW、体重；CFU、コロニー形成単位；CRP、C反応性タンパク質； d、日、DBP、拡張期血圧、DP、二重盲検、FBG、空腹時血糖、FI、空腹時インスリン、FMT、糞便微生物移植、GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1、HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c； HDL、高比重リポ蛋白コレステロール、HFF、高発酵性食物繊維、HOMA-IR、恒常性モデル評価インスリン抵抗性、HMA、ヒト微生物関連モデル、LBM、除脂肪体重； LDL、低比重リポタンパク質-コレステロール；LFF、低発酵性食物繊維；MCFA、中鎖脂肪酸；MCC、微結晶セルロース；MNP、微量栄養素粉末；mo、月；NEFA、非エステル化脂肪酸；NS、有意ではない（p＜0. 05）；OS、観察種；P、並行；RCTs、ランダム化比較試験；R、ランダム化；RS、レジスタントスターチ；SBP、収縮期血圧；TC、総コレステロール；TG、トリグリセリド；TNF-α、腫瘍壊死因子-α；TRT、治療；WC、ウエスト周囲径；WHR、ウエスト-ヒップ比；wk、週。
ある二重盲検並行介入研究では、96人の参加者を6つのビタミン治療とプラセボに無作為に割り付けた51。参加者は、標的大腸への投与用に処方された経口サプリメント（プラセボ、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンB2＋C、ビタミンD3、ビタミンE）を毎日摂取し、ベースライン時と4週目に糞便サンプルが採取された。門レベルでは、プロテオバクテリア（Proteobacteria）の存在量はビタミンB2 + Cの補給によって増加したが、マイクロバイオーム組成は試験期間中、他のどの治療によっても変化しなかった（p< 0.05）。種レベルでは、ビタミンB2はFaecalbacterium prausnitziと Eubacterium halliを有意に減少させ、Allstipes shahiiを増加させた； ビタミンCはLachnospiracae bacteriumを増加させ、ビタミンDはStreptococcus salivarius、Bifidobacterium longum、Coprococcus comesを増加させ、プラセボ、ビタミンA、ビタミンEでは種レベルの組成に変化は見られなかった。α-ダイバーシティに有意な変化が認められたのはビタミンB2とビタミンCのみであり（試験前と試験後）、試験終了時にはα-ダイバーシティとβ-ダイバーシティに治療群間の差は認められなかった。酪酸およびプロピオン酸を含む糞便中SCFA濃度は、プラセボと比較してビタミンC補給により増加した（p< 0.05）。
既存の知見（2つの研究）を解釈する際には注意が必要である。なぜなら、背景となる食事や微量栄養素の吸収能力および細菌産生における個人差が、健康に対する宿主微生物叢の影響を変化させる可能性があり、研究の1つは大腸を標的とした新規の介入を用いたものであったからである。
ミネラル
遷移元素（鉄、銅、亜鉛、マンガンなど）は、すべての生物にとって必須の微量栄養素であり、酸化還元反応、電子輸送、酸素輸送、酵素機能に関与している。120。微量栄養素は、動物モデルにおいて微生物叢の組成を変化させる可能性があるが、ミネラル、摂取量、化学形態によって異なるため、その証拠には一貫性がない。
ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の細菌は、鉄分が制限された環境では増殖するが、鉄分が豊富な環境では他の生物に駆逐される、 1212010年から2020年の間に発表された、生体内における腸内細菌叢に対するバイオ フォーティフィケーション作物の影響を評価した動物実験の系統的レビュー122では、ブロイラー（Gallus gallus）において鉄バイオ フォーティフィケーション作物（n= 4）と亜鉛バイオフォーティフィケーション作物（対標準品種）を直接比較した5件のRCTが特定された。2件の研究（50%）ではα-多様性に差があることが報告され、1件の研究（25%）ではβ-多様性に差があることが鉄バイオ フォーティフィケーションと標準品種の間で明らかにされたが、亜鉛バイオフォーティフィケーションを評価した研究では微生物多様性に差は認められなかった122。
ミネラルを評価する研究は、鉄に限られており、ほとんどが栄養不良の環境にある小児を対象としている。123～126感染症負担の高い学童が鉄強化ビスケットを6ヵ月間摂取した場合（非強化ビスケットと比較）、糞便中の腸内細菌科細菌が増加し、乳酸桿菌属が減少した（p＜0.05 対 対照）が、全身性炎症のバイオマーカー（すなわち、α1-酸性糖鎖コプチド）の変化（ベースライン対6ヵ月）との間に有意な相関は認められなかった、 α-およびβ-多様性の指標は報告されていない123）。
主に母乳栄養で、貧血がないか軽度である生後6ヵ月のケニア人乳児を、毎日12 mgのFe + 5 mgのZn（MNP+Fe）、0 mgのFe + 5 mgのZn（MNP-Fe）、または0 mgのFe + 0 mgのZn（プラセボ）を含む微量栄養素粉末（MNP）に3ヵ月間無作為に割り付けたところ、炎症マーカーの経時的または群間における治療間の有意差は観察されなかったが、IL-8は対照群で減少した（群間相互作用）。 126α-多様性の豊かさ（Chao1）は経時的に増加したが、α-多様性、Escherichia/Shigellaと Bifidobacteriumの比、およびEscherichia/Shigellaと Clostridiumの比（存在量の対数）における群間差は有意ではなかった126。
貧血のない健康な生後6ヵ月の乳児を、3ヵ月の間、3つの介入（低鉄粉ミルク［1.2mg Fe/日］、鉄強化粉ミルク［6.6mg Fe/日］、硫酸第一鉄液滴下付き低鉄粉ミルク［6.6mg Fe/日］）のいずれかに無作為に割り付けた。高鉄配合飼料は、ビフィドバクテリウム属菌、P. diastonis、一部のバクテロイデス属菌、ラクトバチルス属菌、クロストリジウム属菌およびブラウチア属菌（対低鉄配合飼料）、およびビフィドバクテリウム属菌の相対量を減少させた、 P.ジアストニス、バクテロイデス属の一部、ストレプトコッカス属、ラクトバチルス属、アッケマンシア・ムチニフィリア、ブラウチア属（対鉄剤）であった。著者らは、鉄の投与方法は乳酸菌のコロニー形成に直接的な影響を与えない可能性があると結論づけた127。
バングラデシュの飲料水鉄濃度が2 mg/L以上の地区に住む2～5歳の小児を、標準鉄（鉄12.5 mg）または低鉄MNP（鉄5 mg）に無作為に割り付け、2ヵ月間摂取させたところ、α-多様性（OS）、腸内細菌科またはビフィズス菌の相対存在量に治療間で有意差は認められなかった128。
要約すると、腸内マイクロバイオームに対するミネラルの影響の検討は、脆弱な集団における鉄摂取に限定されており、報告された変化は介入期間中の個々の種の存在量であることが多い。
脂肪酸
酸化ストレスと炎症は、肥満や脂質異常症、高血圧、2型糖尿病のリスクを高める重要な要因である129。脂質は、炎症と細胞反応のあらゆる段階において強力なメディエーターである130。
最近の系統的レビュー134では、ヒトの腸内細菌叢と代謝の健康転帰に対する食事脂肪の量と質の影響を調べた5件のRCT135～139と1件のアブストラクト140が特定されている。別の研究では、一価不飽和脂肪酸の摂取によりパラバクテロイデス属、プレボテラ属、ツリシバクター属、腸内細菌科が増加することが報告されている141。n-3系多価不飽和脂肪酸強化食を用いた3件のRCT135, 139, 141または飽和脂肪酸を主成分とする全脂肪牛乳強化食を用いた1件のRCTでは、腸内細菌叢に対する影響は観察されなかった。Woltersら134は、一貫性のない所見は研究期間の短さとバイアスのリスクに起因するとしている。
217人（18～35歳、BMI28kg/m2未満）を6ヵ月間、3種類の等カロリー食（低脂肪食［脂肪20％エネルギー］、中等脂肪食［脂肪30％エネルギー］、高脂肪食［脂肪40％エネルギー］）のいずれかに無作為に割り付けたところ、低脂肪食（対高脂肪食）でシャノン指数が上昇した以外は、α-多様性（ACE、Chao1、シャノン）またはβ-多様性（Bray-Curtis）に変化はみられなかった。等カロリーの高脂肪食は、ファーミキューテス：バクテロイデーテス比および糞便中酪酸濃度を低下させ、炎症性因子（CRP、トロンボキサンB2、ロイコトリエンB4、プロスタグランジンE2）を増加させた。） 142境界域の高コレステロール血症のボランティア126人（50～70歳、BMI≦27.5kg/m2）を対象に、脂肪酸と植物栄養素の異なる3種類の低コレステロール植物油を比較した8週間の介入では、3群すべてでα多様性（Shannon、Simpson）の増加が認められたが（p＜0.05）、8週間にわたる個人間のばらつきは介入による変化を上回った52。
成人76人（18～69歳、FBG≦7mmol/L、BMI≧27kg/m2）を対象に、8週間にわたるタラまたはサケの大量摂取（750g/週）が腸内細菌叢に及ぼす影響について調査したRCTがある143。
ヒトの腸内細菌叢による複合脂質の代謝を理解するための多くのツールやアプローチが利用可能であるにもかかわらず144、ヒトのRCTでは、食事からの脂肪摂取と腸内細菌叢との関連は確立されていない。
ヒトの大腸-微生物叢複合体
複雑な微生物系の生物学と生態学は、ルーメン発酵や後腸（または大腸）発酵を有する動物種を含むほとんどの動物種で驚くほど類似しており、それぞれの微生物種は主に食餌と消化物が腸を通過する速度に影響を与える因子によって決定される14： (1) 摂取した化合物（必須栄養素、食物繊維、抗生物質、タンニン、レクチンなど）または誘導体（未消化の炭水化物、糖化タンパク質など）が、腸管通過、内因性分泌物（ムチン、消化酵素など）、消化、吸収、マイクロバイオームバランス、腸管バリア機能に影響を与え、宿主の代謝に影響を与える、 食物繊維、ムチン、ラクトースなど）の利用可能性および滞留性（すなわち、通過速度）であり、これにより大腸微生物組成および微生物と腸関門との接触（宿主と腸内細菌叢との間の界面を強調する）が変化する可能性がある；および／または（3）宿主の代謝に影響を及ぼす微生物代謝最終産物（SCFA、アンモニアなど）である。腸管バリア、宿主免疫、健康に影響を及ぼす宿主に提示されるシグナルの量／濃度、持続時間、および／または頻度（概日リズム）は依然として不明である。宿主特異的な特徴、例えば遺伝的変異は、食事や微生物に関連した大腸環境の擾乱に対する宿主の感受性や回復力に影響を及ぼす可能性がある。
大腸上皮壁とその粘膜コーティングは物理的バリアとして機能し、細菌や毒素が体内に侵入するのを防いでいる50。腸内分泌細胞が散在する上皮細胞は、食欲、満腹感、免疫、代謝を調節するシグナルの発信源および伝達源として機能している145。ビタミンは細胞代謝に必要な補酵素であり、その欠乏は腸管上皮細胞の分裂と腸管関連免疫細胞の増加を阻害する147。食物繊維は、微生物発酵から生じるSCFAと同様に、上皮細胞を機械的に刺激して粘液を分泌させる。50SCFAには、（1）腸壁内での遺伝子発現と細胞増殖を制御し、宿主のエネルギー源として機能する、（2）内腔細菌病原体における病原性遺伝子の発現を制御する、という2つの役割がある148、 149要するに、マイクロバイオームのシフトは、腸管バリア（すなわち、上皮細胞および免疫細胞）における宿主のエネルギー需要を大きく変化させ、肥満を含む疾患リスク146に影響を及ぼす可能性がある。
食事の変化、抗生物質の投与、プロバイオティクスの補充、糞便移植などによる腸内細菌叢の変化に対する回復力は、微生物の多様性が高いことと関連しているようである、 栄養不良（欠食や欠乏など）や腸内バリア機能を損なうような微生物に関連した活性は、エネルギー的にコストのかかる炎症を伴う宿主の免疫反応を劇的に悪化させるリスクを高める150。組成や機能が変化した腸内細菌叢（すなわち、ディスバイオシス26）は、腸内バリア機能を損ない、炎症経路を活性化させ、肥満のリスクを高める可能性がある151。
宿主のバリア機能、宿主の代謝、マイクロバイオームバランスに影響を及ぼす内因性分泌物および/または摂取した化合物や誘導体が大腸に流入する。
肥満は、炭水化物および脂肪の代謝を損なう微量栄養素の欠乏と同時に起こる可能性がある3。宿主の代謝は、ビタミンおよびミネラルの利用可能性に明らかに影響され117, 152、宿主の栄養状態が最適でない場合、免疫131, 153および腸管バリア機能に影響を及ぼす可能性がある154-156。
高脂肪食誘発性肥満モデルマウスにウーロン茶由来フェノ リクスを添加したところ、バクテロイデス属とファーミキューテス属 の比率が有意に上昇した157。ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物を高脂肪・高炭水化物の肥満誘発食の前に、あるいは肥満誘発食とともに投与すると、腸管バリア機能不全の指標、すなわちラットの腸管透過性および代謝性内毒素血症が減少した158。食物繊維は上皮細胞を機械的に刺激し、腸管バリアを保護する粘液を分泌させる50。コーヒーに含まれるクロロゲン酸は、ビフィドバクテリウム属やバクテロイデス属の増殖を増加させるが、ラクトバチルス属の増殖は増加させない、 161ヒトの鉄欠乏は炎症性腸疾患と関連している。162脂質は腸から吸収されると、腸のバリア攻撃に対する宿主の免疫学的反応や、肥満のリスクと進行の重要な炎症メディエーターとなる。
B12はプロピオン酸代謝の補酵素であり、試験管内でB12を補充するとプロピオン酸の産生が促進される。アルカリホスファターゼは、各サブユニットが1個のMg2+イオンと2個のZn2+イオンを含むホモ二量体で、食品に含まれるほか、小腸刷子縁から分泌され、腸粘膜防御因子として働く。既存の知見（図1）を解釈する際には、食事が宿主の栄養状態に影響を与え、内因性分泌物および／または大腸に到達する摂取化合物や誘導体の量や組成に影響を与え、宿主の代謝や健康状態、さらにはその後の宿主-マイクロバイオーム相互作用を直接的に変化させることを理解することが重要である。
図1
微生物組成と宿主腸管バリアとの接触に影響する基質の利用可能性
腸内細菌叢の分類学的プロフィールと代謝活性は、タンパク質48や炭水化物49、特に食物繊維やプレバイオティクス49、 レジスタントスターチ90などの食事摂取量の変化によって変化する。内因性および／または食事性化合物、例えばアルカリホスファターゼ、164ミネラル、120ビタミン、147およびファイトケミカル160 が大腸に到達すると、有益な属の増殖が刺激され、病原性属の増殖が抑制される160, 164, 165（図2）。病原性腸内細菌叢が、通常は無菌に近い内側の粘液層に侵入することは、さまざまな慢性炎症性疾患の特徴である168。腸粘液を利用したり、腸関門を通過したりすることができる独自の戦略、例えば基質、接着、および／または種間コミュニケーション169を持つ病原性細菌および／または常在細菌が少なくなることは、体重、脂肪率、および健康に直接影響する可能性がある。食物繊維の摂取量が少ないと、上皮細胞を保護するムチン・バリア50を分解する能力のあるAkkermansia mucinophiliaなどの細菌が増加し、病原性微生物の宿主侵入や炎症反応のリスクが高まる。オキサロバクター・フォルミゲネス（Oxalobacter formigenes）は腸内でシュウ酸塩を分解し、尿中シュウ酸塩排泄量および腎結石リスクを変化させる可能性がある170。メタノスファエラ・シュタットマナエ（Methanosphaera stadtmanae）は、腸関連免疫細胞と直接相互作用し、炎症状態を刺激する可能性がある171。
図2
宿主の代謝およびエネルギーバランスに影響を及ぼす微生物代謝最終産物
毎日産生される微生物代謝最終産物の種類と量は、摂取した食物繊維の量、その発酵性および物理化学的特性、個体の腸内細菌組成によって決まる166（図3）。微生物代謝の副産物であるSCFAは宿主に吸収され利用される146。アンモニアは腸内でタンパク質消化および微生物のウレアーゼ活性により産生され、吸収され、肝臓に運ばれる173。発酵性炭水化物（ラクチュロースなど）の摂取量を増やすと、タンパク質合成のために大腸細菌によるアンモニアの取り込みが促進され、潜在的に有毒なSCFAの形成が減少する174。
図3
食物繊維の発酵性は一様ではない。68, 1753種類のSCFA（すなわち、酢酸、プロピオン酸、酪酸）は重要な代謝燃料として機能し、腸内分泌および神経ペプチドシグナル伝達に関与し、脳生理学に影響を及ぼす可能性がある。動物実験によると、発酵性食物繊維の摂取（対セルロース対照）は、in vitroで回腸遠位部および大腸上皮内分泌細胞プログルカゴンmRNA発現および腸管グルコース取り込みを増加させ178, 179、食後GLP-1分泌を増加させる179。ラットにSCFAを全身投与すると、回腸のプログルカゴンおよびグルコーストランスポーター2のmRNA発現が急速に増加し180、腸の遺伝子応答はSCFAに依存するようであることから、これは内腔の腸内細菌種の組成ではなく、微生物代謝産物の直接的な影響のようである181。腸管由来のGLP-1は、インスリン分泌に影響を及ぼし88, 182, 183、動物では腸管上皮の完全性とムチン障壁の維持に不可欠な成分である184。
健康な成人における食物繊維／プレバイオティクス（1.4～50g／日）の微生物叢組成およびSCFA（主に糞便、n＝40）に対する効果を測定した44件のヒト介入研究の系統的レビューでは、食物繊維介入後の個々のSCFAに有意差のない26件の研究が同定された81。SCFA産生とは別に、食物繊維やプレバイオティクスの微生物代謝は、宿主の炎症プロセスや必須栄養素（例えば、ビタミンB12、銅、カルシウム、亜鉛、鉄など）の利用可能性に影響を及ぼす可能性のある他の化合物（例えば、フェルラ酸）の産生に影響を及ぼすようである50。別の例として、トリメチルアミン（TMA）がある。これは腸内細菌叢が生成する代謝産物で、肝臓で吸収・酸化されてトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）を形成し、心血管疾患186-188、2型糖尿病189、メタボリックシンドローム190を含む多くの慢性疾患の新たなマーカーとなる。腸内細菌叢組成の個人差は、TMAまたはTMAO産生の重要な決定因子である可能性がある191, 192。腸内細菌叢の豊かさが低いほど、全体的な脂肪率、インスリン抵抗性、脂質異常症、および炎症表現型と関連する193。
結論と今後の方向性
現在までのエビデンスは、過体重および肥満に関連する病態の改善における腸内細菌叢の役割を示唆している。食物繊維、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、ビタミン、ミネラル、脂肪酸などの選択的な食事因子が、腸内細菌叢の変化による介入の可能性が示唆されている。しかしながら、介入に対する反応には個人差があるため、腸内細菌叢の組成と多様性に対する食事介入間の差異を検出することは特に困難である、 195宿主集団における漏れやすい垂直伝播（経膣分娩や母乳育児を通じた母親から乳児への伝播）や水平伝播（環境からの微生物の獲得と腸内におけるその持続性）に直面し、宿主と共生生物の関連を維持するメカニズムを特定することは困難である。ヒト糞便微生物の移植は、動物モデルにおいて体重増加と脂肪率に影響を及ぼすが、ヒトにおける因果関係を示す証拠は限られている8。微生物の増殖を制御する宿主パラメーターを定量化しない限り、優れた宿主-腸内マイクロバイオームが存在するという理論は非現実的である197。1）宿主の代謝、体重増加、脂肪率に直接影響を及ぼす、大腸に流入する摂取化合物またはその誘導体の正体、（2）微生物の組成と多様性、および／または大腸腸管バリア界面における微生物と宿主の接触を直接変化させるために、一部の種に競争上の優位性をもたらす基質となる化合物の正体、および（3）微生物の組成と多様性に影響を及ぼし、微生物と宿主の相互作用に間接的に影響を及ぼすか、または宿主の代謝に直接影響を及ぼす可能性のある微生物の代謝産物。過体重や肥満に対する効果的な治療戦略を立案するためには、腸内細菌叢を制御するこれらの複雑性を考慮した今後の研究が必要である。
著者貢献
M.I.M.：構想、執筆-初稿、執筆-査読・編集。C.E.C.：執筆-レビューおよび編集。
謝辞
世界保健機関（WHO）の栄養・食品安全部が本研究を委託し、財政的支援を提供した。WHOは、ノルウェー開発協力庁（NORAD）、スウェーデン国際開発協力庁（SIDA）、ルクセンブルク大公国政府およびドイツ政府（BMG）から栄養・食品安全部への財政的支援を受けたことを謝意を表する。
利害関係
M.I.M.は、Council for Responsible Nutrition、Church & Dwight、DSM Nutritional Products、International Life Sciences Institute, North America、McCormick、PepsiCo、およびVitaMe Technologiesと過去3年間にコンサルティング契約を結んでいる。C.E.C.は、競合する利害関係を開示する必要はない。
オープンリサーチ
参考文献
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