タイミングが重要である：早めの食事時間、概日リズム、遺伝子発現、概日ホルモン、代謝の相互作用-物語的レビュー

2024年3月25日 10:41

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ジャーナル Clocks & Sleep 第5巻第3号 10.3390/clockssleep5030034
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オープンアクセス総説
タイミングが重要である：早めの食事時間、概日リズム、遺伝子発現、概日ホルモン、代謝の相互作用-物語的レビュー

https://www.mdpi.com/2624-5175/5/3/34

アーメッド・S・バハマム1,*ORCIDおよびアブドゥルルーフ・ピルザーダ2著
1
サウジアラビア、リヤド11324、キングサウド大学医学部医学科、大学睡眠障害センター
2
ノース・カンブリア統合ケア（NCIC）、国民保健サービス（NHS）、カーライルCA2 7HY、イギリス
*
著者宛先
Clocks & Sleep 2023, 5(3), 507-535; https://doi.org/10.3390/clockssleep5030034
投稿受理： 2023年6月26日／改訂：2023年7月24日／受理済み： 2023年9月4日 / 掲載：2023年9月6日
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概要
中枢と末梢の体内時計を同期させることは、最適な代謝機能を確保するために不可欠である。ミールタイミングは、食事パターンが概日リズム、代謝、健康全般に及ぼす影響を調査する新たな研究分野である。この概説書では、食事のタイミング、概日リズム、時計遺伝子、概日ホルモン、代謝機能の関係について検討する。既存の文献や実験データを分析し、食事時間、概日リズム、代謝過程との関連を探っている。利用可能な証拠は、代謝の健康を促進し、代謝障害を予防するために、食事時間を身体の自然なリズムに合わせることの重要性を強調している。具体的には、1日の遅い時間の食事は代謝障害の有病率の上昇と関連する一方、早めの朝食と早めの夕食のような早めの時間制限食は、血中グルコースレベルと基質酸化を改善することが研究で示されている。コルチゾールやメラトニンを含む概日ホルモンは、食事時間と相互作用し、代謝過程の調節に重要な役割を果たしている。コルチゾールは昼行性の哺乳類では夜明けと同時に分泌され、エネルギー備蓄を活性化し、食欲を刺激し、時計遺伝子の発現に影響を与え、末梢時計を同期させる。メラトニン濃度が上昇する時間帯、特に概日性の夜間に食事を摂ることは、耐糖能に影響を及ぼす可能性がある。遺伝学、クロノタイプとの相互作用、睡眠時間、ホルモン変化など、中枢と末梢の時計同期のメカニズムを理解することは、食事戦略やタイミングを最適化するための貴重な知見を提供する。この知識は、食事時間を身体の自然な概日リズムに合わせることで、全体的な健康と幸福の向上に貢献する。
キーワード：明け方；メラトニン；時計遺伝子；代謝の健康；グルコースコントロール；夕食；コルチゾール

図解抄録

はじめに
代謝異常は世界中の多くの人々に大きな影響を及ぼし、生活の質の低下、医療利用の増加、寿命の短縮につながっている [1]。多くの危険因子が代謝性疾患への罹患率上昇に寄与しているため、これらの因子を理解するための体系的アプローチが必要である。絶食・摂食、食事時間、概日リズム、睡眠のタイミング、およびこれらの要素間の複雑な相互作用は、体内の様々な臓器や細胞の概日リズムに影響を及ぼす可能性があり、特に食事摂取が体内概日時計に対して不適切な間隔で行われた場合に影響を及ぼす可能性がある [2] 。
ヒトや哺乳類では、体内概日リズムシステムは、視床下部にある中枢時計に届く光信号を受信することで、24時間の明暗サイクルに同期している [3] 。内因性の計時システムである概日リズムは、人体の様々な生理的プロセスを制御する上で極めて重要である。この体内時計は、睡眠、代謝、体温、ホルモン分泌のタイミングに影響を与える24時間周期を維持する役割を担っており、体内時計は何世紀もの間、特定の時期の食事時間と同期していた。さらに、概日リズムと食事のタイミングは相互に影響しあっている。食事誘発性代謝異常のほぼすべてのマウスモデルでは、摂食パターンが乱れており、特定の食事時間がなく、昼夜を問わずカロリー消費が分散していることが多い [4] 。
電気照明の普及は夜間活動を増加させ、ヒトに明暗サイクルを個人的に選択し、夜間まで覚醒活動を延長する能力を与えた [5] 。このように覚醒のタイミングを変更する能力は、外的（環境的）概日生理と内的概日生理のずれにつながる可能性がある [6] 。概日リズムの不調和は、これらの臓器の機能を低下させ、体内の代謝システム全体に影響を及ぼす可能性があり [7]、エネルギー代謝の低下 [8]、グルコース代謝の障害 [9]、心血管疾患のリスク上昇 [10] など、健康に悪影響を及ぼす結果と相関している。
さらに、夜間に食事を摂ると、睡眠潜時、睡眠時間、睡眠の質が阻害される可能性がある [7]。睡眠時間の不足と睡眠の質の低下は、代謝性疾患の確立された危険因子である [7] 。さらに、新たなエビデンスとして、ヒトにおける食事パターン、食事時間と代謝の健康との関連性が示されている [11] 。動物実験 [12] およびヒトの研究 [13] から得られた現在の証拠は、通常睡眠に割り当てられる時間帯に食物を摂取すると、体重が増加し、代謝の健康が損なわれる可能性があることを示唆している。夜勤や交代勤務の労働者のように遅い時間帯に活動をシフトする傾向があるグループや、夜間起きているティーンエイジャーや大学生のような一部の若者も、体重増加や肥満の有病率が高い [14] 。ヒトでは、血糖値、インスリン感受性、ホルモン値（コルチゾールなど）の変化、自律神経系の活動の亢進など、夜明けに起こる多数の概日イベントが観察されており [15,16] 、これらは早朝の食事と関連している可能性がある。
したがって、この叙述的総説では、中枢および末梢の体内時計と食事のタイミングを同期させることの重要性、および遺伝子発現、概日ホルモン、代謝との相互作用を探求する最近の研究の概要を提供する。特に早朝の食事時間の役割に焦点を当て、朝（夜明け）と夕方（夕暮れ）の早い時間帯の変化と代謝への影響を調べたデータに焦点を当てている。
検索方法
ナラティブレビューの文献検索と報告については、確立された基準を遵守した [17,18,19]。PubMedデータベースおよびGoogle Scholarを利用して、「食事時間」、「食事タイミング」、「食事スケジュール」、「早めの食事」、「遅めの食事」、「概日リズム」、「朝食」、「夕食」、「概日時計」、「生物時計」などのキーワードで検索を行った、「クロノニュートリション」、「概日リズムのずれ」、「代謝」、「代謝率」、「エネルギー消費」、「肥満」、「肥満指数」、「脂肪率」、「体重」、「食欲」、「コルチゾール」、「メラトニン」、「インスリン」、「時計遺伝子」、「心臓血管の健康」。
組み入れ基準は、2023年5月31日までに発表された原著論文（ヒトおよび動物実験）およびシステマティックレビューで、年齢制限はない。除外基準には、論説、意見、英語以外の言語で書かれた論文が含まれた。さらに関連する論文を特定するため、検索された論文の参考文献リストをレビューし（後方検索）、検索された論文を引用している最近の論文を調査した（前方検索）。最初の検索で1598件の論文が同定され、そのうち139件が組み入れ基準を満たした。
本レビューの目的に関連する研究について、研究デザイン、開発、介入に関する情報を抽出した。データ収集は介入の種類、目標、対象集団、研究デザインと実施、所見、参加者の人口統計、介入期間、結果に焦点を当てた。研究者の結論も記載した。本レビューの両著者は、検索された論文の適格性を独立して評価し、研究データを抽出した。矛盾があれば、話し合いと合意により解決した。データ解析の際には、両著者により表が作成され、研究の説明と結果の要約が行われ、正確性と包括性が確保された。
食事のタイミングの歴史
食事のタイミングは、時代とともにさまざまな文化で変化してきた [20,21,22,23]。さらに、宗教も食事の時間に影響を与えている可能性がある。中世の食事のタイミングは、日照時間によって形成された。電気のない時代には、人々は食事の準備や食事を含む様々な作業に自然光を利用するために早起きしていた [24]。電気がなかったため、夕方に夕食を作るという選択肢はなかった。農民たちは昼ごろに主食をとっていたが、それはかなり簡素で贅沢な行事ではなかった[24]。2500年以上前から実践されてきた古代中国伝統医学では、炭水化物を多く含む食事の理想的な時間は0700～1100時で、活動期（「陽」）から休息期（「陰」）への移行期には1日の後半に少量の食事をとることが推奨されている [20,25] 。この習慣は、夕方にエネルギー密度の高い食事を摂ると、睡眠や様々な身体機能が乱れるという考え方に根ざしている。中世のイギリスでは、一日の主要な食事である夕食は正午か午後1時ごろに摂られ、より少量の食事である夕食は日没に近く、通常は午後4時から6時の間に摂られていた[20,26]。宗教も食事の時間に影響を与える。例えば、イスラム教のラマダン月内外での断食では、信者は1ヶ月間、夜明けから日没までの間の飲食を控え、断食の前にスフールと呼ばれる夜明け前の早めの食事をとるよう求められるが、これは宗教的な側面がある [27]。また、平常時のイスラム教徒は、夜明けの礼拝のために毎日起床することが歴史的に義務付けられており、礼拝後に食事をして一日を始める[27]。石油ランプのような人工照明の出現により、夕食やその他の活動はより遅い時間へとシフトしていった。18世紀後半には、夕食は午後4時か5時頃に移り、昼食の導入は朝食と夕食の間の断食時間の延長への対応であった。産業革命も、労働者階級の男性の夕食時間を遅らせた一因である。米国では、National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)のデータを調査したところ、夕食後に摂取する間食のカロリーが最も大きく、カロリー消費全体の45％近くを占めていることが明らかになった[28]。1971～1974年から2007～2010年までの40年間で、朝食と昼食のタイミングは一般的に遅い時間にシフトしているが、夕食のタイミングは安定している[28]。2009年から2014年のサイクルの15,341人の成人を含む最新のNHANESの分析では、平均夕食時間は午後6時24分であり、最後の食事エピソードの平均時間は午後8時18分であった[28]。実際、ヒトは厳格な3食パターンに従っているという通説に反して、カロリー摂取は24時間周期で散発的に、しかも広範囲にわたって行われていることが現在明らかになっている[29]。したがって、食事摂取をあらかじめ決められた時間帯に制限することは、メタボリックシンドローム患者の転帰を改善する可能性のある、容易に実施可能な行動的介入となりうる。
概日体内時計の調節と制御
体内のすべての臓器、組織、細胞は概日リズムを守る体内時計に従って機能している。体内時計は、解剖学的な位置によって中枢時計と末梢時計に分類される [30] 。中枢時計は視床下部、正確には視交叉上核（SCN）に存在し、末梢時計は全身の細胞に存在する [31] 。これらの時計は、組織特異的な遺伝子の活性を制御することによって、正常な組織機能を維持するのに役立っている [31]。概日リズムとして知られる体内時計は、遺伝子発現を制御するために細胞内の独立した発振器に依存している。概日時計は、外部からの合図がなくても、約24時間の周期性を示す生物学的な固有発振器である [32]。外的・内的同調を達成するためには、体内時計を毎日同調させる必要がある。
サーカディアン時計は、約24時間の周期性を示す固有の生物学的発振器である [32]。光に敏感な様々な生物に存在するこの時計は、自然の日周期に従ってリズム活動を調整する上で重要な役割を果たしている [34] 。外部環境との同期を保つため、概日時計はツァイトゲバーまたはタイミングキューと呼ばれる外部シグナルに依存して位相のリセットを行う [32,34]。網膜視床下部管は主に外光を浴びることでSCNを同調させるが、神経ホルモン因子は末梢の時計や食事時間に影響を及ぼし [35,36]、末梢組織は食物摂取やグルココルチコイドのような非photicシグナルによって中程度の影響を受ける [37,38]。神経系と内分泌系はともに生体内で末梢時計を調節している。その一例がグルココルチコイドの分泌パターンであり、SCNによって制御され、末梢時計の同調に役立っている [38,39]。夜間に強い光を浴びると、SCNにある中心時計によって制御されている二次時計やリズムが乱れる可能性がある。同様に、夜間に食事を摂ると、末梢時計も乱れる可能性がある。
外的または内的な概日リズムの失調は、耐糖能の低下やインスリン感受性の低下、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などのインスリン感受性の低下に関連する合併症への感受性の上昇、炎症性サイトカイン濃度の上昇、動脈血圧の上昇、エネルギー消費量の低下など、多様な代謝異常と関連しており、肥満の原因となる [40,41,42] 。さらに、疫学的データは、概日リズムのズレと代謝異常、糖尿病、心血管系に影響を及ぼす疾患、NAFLDへの感受性の上昇との関連を支持している [43,44,45,46] 。
実験室での対照研究では、急性の概日リズムのずれが代謝障害の発症リスクを高めることが示唆されている [11] 。しかし、概日リズムの長期的な乱れに対する適応の可能性を調べるためには、長期的な研究だけでなく、一般集団におけるより多くの研究が必要である [47] 。
時計遺伝子と概日リズム
時計遺伝子は概日リズムの中心的存在であり、行動やヒトの生理学に大きな影響を与えている [48]。ミバエやマウスなどの哺乳類で発見されたこれらの遺伝子は、24時間振動を示すネットワークを形成している [49,50]。これらのネットワークは生理的・行動的リズムを支配するだけでなく、他の細胞機能にも影響を及ぼしている [51]。哺乳類の概日リズムは、転写活性化因子と転写抑制因子が関与するフィードバックループから生じている [52]。主要タンパク質であるBMAL1とCLOCKは、CryとPer遺伝子の転写を刺激する。抑制タンパク質であるCRYとPERが特定の濃度に達すると、CLOCK-BMAL1を妨害し、新たな転写サイクルが始まる [33]。現在の研究では、健康障害における概日リズムの重要性と、細胞機能を最適化するための概日リズムの同期化が強調されている [53]。さらに、時計遺伝子と摂食時間の相互作用が記録されており、摂食は動物の概日時計遺伝子発現に急速に影響を与える [54,55]。夜行性のげっ歯類では、昼間の摂食が末梢組織における概日時計の位相を変化させるが、中枢の計時器では変化しない [56]。ヒトの摂食時間と時計との関係は、新たな分野であり、時間指定の摂食が臨床的に有益である可能性を示唆している [57] 。
食事時間と心代謝リスク
新たな証拠は、代謝プロセスの制御における食事時間の重要な役割と、生物時計との密接な相互作用を強調している [11,58] 。新しい学問分野であるクロノニュートリションは、食事時間、概日リズム、代謝調節の相互作用を扱うものである [59] 。現在の研究では、食事のタイミングが概日周期、代謝調節、および体重に影響を及ぼすことが示されている [60] 。不適切な時間帯に食事を摂ると、末梢の体内時計とSCNの中枢の体内時計との間にずれが生じ、代謝障害を発症する可能性が高くなる [7,36,58]。夜行性の生物種とヒトの両方を対象とした研究でも同様の結果が示されており、不適切な時間帯（暗期、ヒトの場合は「不活発期」）に食事を摂ることは、代謝障害を経験する可能性の増加と関連している [61] 。交代勤務者では、夜食が代謝障害と関連している [62,63] 。また、食事摂取のタイミングを日中または夜間のいずれかに限定すると、代謝障害のリスクに影響することが研究で示されている [29,64,65,66]。しかしながら、食事時間、概日リズム、代謝の間の複雑な相互作用の研究は、複数の相互作用因子の影響により困難であることを認識することが不可欠である。個人のクロノタイプ、シフト勤務などのライフスタイル要素、睡眠障害と睡眠パターン、食事組成と分量、身体活動レベル、夜間の光曝露を含む環境因子、年齢、遺伝的因子などの因子が、これらのリズムと相互作用する可能性があり、夜遅くに食べる高脂肪食が特に障害的であることを示唆する証拠もある [58,67,68] 。
カロリー摂取量のコントロールに加えて、一貫した食事スケジュールを維持することは、エネルギーバランスの効果的な管理を助けるため極めて重要である。日の出から日没までの決まった時間（1日中連続ではなく、夜明けと日没の間）に食事を摂ることで、概日リズムが強化され、最適な代謝の健康にとって有益なサイクルが促進される [20] 。ウィスター系ラットを用いた実験では、活動期（朝食）に1日1食のチョコレートを摂取することで、時差ぼけモデルにおけるSCN活動の新しいスケジュールへの適応が促進され、再緊張が早くなることが観察された[69]。さらに、交代勤務をシミュレートしたラットを用いたモデルでは、活動期（朝食時）の開始と同時にチョコレートを毎日食べると、SCNにおける昼夜の活性化、特にc-Fos（c-Fosは神経活性化の有用な生理学的マーカーであり、SCNでうまく利用されることが証明された）の強度が高まり、体内時計の乱れを防ぐことができた［69,70］。対照的に、夕食時に摂取したチョコレートは、時差ぼけ状態での再同調を妨げ、交代勤務モデルにおける概日協調の乱れを助長した [69]。さらに、朝食時にチョコレートを摂取したラットは体重増加が少なかったが、夕食時にチョコレートを摂取したラットは体重増加がみられた［69］。これらの知見は、特にチョコレートのような高カロリーで食欲をそそる食事の場合、概日同期と代謝機能の調節における食事のタイミングの重要性を強調している。
朝の食事（朝食）摂取が体重および心代謝系の健康に及ぼす好ましい影響は、すべての研究で一貫して報告されているわけではない [71,72] 。米国心臓協会のコンセンサス・ステートメントでは、疫学的エビデンスが1日の遅い時間の食事摂取が心代謝系の障害に悪影響を及ぼす可能性を示しているものの、この問題を扱う臨床介入研究の範囲は乏しく、明確な結論を出したり推奨を策定したりするための具体的な焦点が欠けていると結論づけている [36] 。同声明はまた、食事の時間や頻度が唯一の決定要因ではなく、食事と食事の間の時間の長さやカロリー摂取量も重要な考慮事項であることを強調している［36］。以下のセクションでは、食事時間が早い場合と遅い場合の両方の影響を検討した文献を探ります。これらの研究を徹底的に検討することで、食事時間の選択に関連する意味合いと結果について包括的な洞察を得ることを目的としている。
夜明けと夕暮れの摂食時間：絶食から摂食への移行と摂食から絶食への移行
7.1. 時間帯と時計遺伝子
朝食と夕食のタイミングを理解するためには、早朝に起こる生理的変化を理解することが不可欠である。これらの変化は、食事のタイミングや健康全般に影響を及ぼす要因についての洞察を与えてくれる。概日リズムを制御する時計遺伝子は、夜明けと夕暮れのタイミングによって影響を受ける可能性がある [73] 。夜明けになると、光の増加によって活性化されたSCNの中心時計が、グルコース代謝を調節するのに重要な、昼間と摂食状態への移行を知らせる [74] 。この調節システムには、CLOCK-BMAL1、PER、CRYなどの遺伝子の複雑な相互作用と、朝の光レベルと夕方の要因に適応するフィードバックサイクルが関与している [75,76,77]。
私たちの1日の摂食リズムは、睡眠覚醒サイクルと同様に、ホメオスタシス的なニーズと時間的なコントロールから生まれている。通常、ヒトは外部からの合図に関係なく、毎日2～3回の食事を摂る。しかし、食事のタイミングは個体や文化によって異なり、おそらく時計遺伝子と相互作用している可能性がある。特にラットは、絶食と再食のパターンが概日リズムと一致していることを示し、食事のタイミングと概日時計との関連が強調されている [78] 。
研究によると、早めの朝食は「CLOCK：BMAL1」複合体を活性化し、PERとCRYの遺伝子転写を開始し、その後の生理学的プロセスを開始する [2,79]。AMPK、SIRT1、CLOCK-BMAL1などの遺伝子間の相互作用により、インスリン分泌の増加、食後のGLP-1反応の増強、筋肉におけるグルコース取り込みなど、組織特異的な発現が促進される [80]。夜間、時計遺伝子は肝グルコース産生やその他の代謝活動を促進する。したがって、夜明け前後の摂食は、分子時計を活性化し、毎日の生理学的調節を行う上で極めて重要である [80]。
7.2. 早朝食
興味深いことに、食欲と食物摂取を刺激するホルモンであるグレリンは、朝の8時に分泌のピークを迎える [81]。同様に、アディポネクチンレベルも午前11時頃に朝のピークを迎え、その後午後8時までに低下する [82]。朝のアディポネクチンの急増は、AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）を活性化し、脂肪酸の酸化を促進し、インスリン感受性を改善し、筋肉におけるグルコースの取り込みを増加させ、解糖を刺激する [82]。その結果、肝グルコース産生が減少し、グルコース利用が増加し、日中の早い時間帯の脂肪蓄積が減少する [14,83]。対照的に、夕方にはアディポネクチン濃度が低下し、インスリンを介した同化過程を促進する代謝的変化がもたらされる [2]。その結果、夕方の食後のインスリン反応は、脂肪の蓄積を促進し、脂肪酸合成の活性化による脂肪生成の過程を促進する [14,82] 。逆に、夕方のレプチンホルモン（満腹感に関連するホルモン）の上昇は、脂肪蓄積を減少させる一方で、夜間の脂肪分解を増加させる。したがって、朝食を早い時間に摂る（明け方の食事）ことは、概日時計の移行と一致し、グルコースの取り込み、インスリン感受性、グリコーゲンの産生などの代謝過程を促進する。このように食事時間が中枢時計と同期することで、肝臓、骨格筋組織、脂肪組織などの代謝組織における末梢時計の調整が維持される。
また、明け方に朝食を摂ると、CLOCK、BMAL1、RORαなどの時計遺伝子の発現が上昇し、インスリン感受性、グルコース取り込み、エネルギー消費の調節に関与する [84]。このような時計遺伝子のアップレギュレーションは、GLP-1のようなホルモンの分泌にも影響し、GLP-1は、夕方に摂取した等カロリーの食事と比較して、一日の早い時間に摂取した食事の後に上昇する [85] 。したがって、早朝に朝食をとることは、中枢時計と末梢時計の同期を維持し、代謝の恒常性を促進するために不可欠である。さらに、朝食は質の良い睡眠をとるためにも重要であり、その結果、就寝時刻と起床時刻を早め、より健康的な概日リズムを促進することができる。最近の探索的研究では、大学生の朝食摂取量と主観的睡眠の質との相関関係が調査された [86]。その結果、朝食を抜いたり、深夜に間食をとったり、食事を間食で代用したりする学生は、全体的に睡眠の質が低下しやすいことが示された [86]。さらに最近の研究では、子供と青少年の大規模サンプルを対象に、食習慣と睡眠障害の関係を調査した [87] 。その結果、朝食の摂取頻度が高く、果物や野菜の摂取量が多いほど、睡眠障害が少ないことが明らかになった。
時計遺伝子の制御は、インスリン感受性、β細胞の反応性、GLUT-4の活性、筋肉へのグルコース取り込み、食後のインクレチン（GLP-1、GLP-2、GIP）の分泌を改善することが判明している；インスリン分泌を刺激する能力は、活動期の早い時間帯にインクレチンによって媒介される［2］。様々な研究がこれを支持している。その結果、様々な研究が、同一の食事を夕方に摂取すると、朝と比較して血糖反応がかなり大きくなることを報告しており、摂取のタイミングによって、同一の食事に対する身体の処理方法と反応に顕著な格差があることを示している［85,88,89,90,91,92,93,94］。表1は、食事時間、概日リズム、代謝の関係を評価したランダム化比較試験の要約である[65,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106]。
表1. 食事時間、概日リズム、および代謝の関係を調査したランダム化比較試験の要約。

7.3. エネルギー消費と概日リズム
安静時のエネルギー消費量（安静時エネルギー消費量、REE）は、1日を通して変動パターンに従っており、最も低いレベルは安静期に発生する [110] 。対照的に、多量栄養素の利用を示す呼吸商（RQ）は、活動期の初期に最高値を示す [110] 。さらに、食後のエネルギー利用の増加を意味する食物の熱効果は、朝と比較して夕方には低くなることが示唆されている。体内時計は、活動期の初期、特に朝食後に摂取した食物の熱発生反応（食事誘発性熱発生またはDIT）を、夕方に比べて高めるようである [111,112,113,114]。このような熱発生の変動は、概日リズムの影響によるものと考えられる [111]。さらに、ヒトの体内の内分泌因子は、自然な振動により、1日の異なる時間帯にピークに達する可能性がある [115,116,117]。例えば、朝の活動期（午前7時～8時頃）には、コルチゾールというホルモンがピークを迎えるが、このホルモンはエネルギーレベルを調節し、身体を活動に備える役割を担っている [118,119]。
ランダム化クロスオーバーデザインを用いた最近の研究で、研究者らは、過体重および肥満の成人において、早食（午前8時から午後6時の間）と等カロリーの遅食（午後1時から午後11時の間）を比較した。もう一つの注目すべき所見は、遅食が脂肪組織に関連する遺伝子の発現に影響を及ぼし、MAPK（p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路、TGF-βシグナル伝達経路、インスリン受容体チロシンキナーゼの調節、オートファジーに関連する遺伝子をダウンレギュレートすることにより、脂質の蓄積を促進することであった。これらの変化は、最終的に脂肪新生を促進し、ヒトにおける肥満リスクの上昇に寄与する可能性がある [107]。これらの結果は、主に朝の時間帯に食事を摂取すると、空腹スコアが有意に低下することを示すこれまでの知見と一致している [2,84,120,121]。
昼まで食事を控えている間の脂肪組織における遺伝子発現を解析したところ、脂質代謝経路における変化が明らかになった。これらの変化には、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）のシグナル伝達経路の変化や受容体チロシンキナーゼの制御が含まれ、これらは脂肪新生の増加と脂肪分解の減少と一致していた [107]。さらに、1日の遅い時間に食事を摂取する食事介入プロトコールでは、早い時間の朝食を含む早い時間の食事摂取を含む食事介入プロトコールと比較して、午後1時までの絶食は、エネルギー消費の顕著な減少をもたらした [107]。正午までの絶食期間中に消費されたエネルギー量の減少が観察されたことから、朝食を省略する配置は、潜在的に肥満を発症する可能性を高め、体重減少のために使用される戦略の効率を低下させる可能性があることが示唆される [2] 。逆に、一日の早い時間に高エネルギーの朝食を摂ると、食欲が抑制され減量に役立つ可能性がある [2]。さらに、このことは、DI値でより多くのエネルギーを1日の早い時間に移動させた場合に観察される体重減少という点で改善された結果の基礎となるメカニズムの詳細な説明を提供する［122］。したがって、活動期の早い時間帯、特に朝食は、食物、特に炭水化物を摂取するのに理想的な時間帯である。対照的に、夕方から夜間にかけては、エネルギーと炭水化物の摂取を控える方が適している可能性がある [123,124,125,126]。
7.4. 食事時間、インスリン感受性およびグルコース反応
1日の早い時間に朝食を摂ることは、SIRT1とAMPKの相互作用に良い影響を与え、インスリン感受性の改善、GLUT-4の転位、筋肉によるグルコースの取り込みにつながる。その結果、食後のグルコースとインスリンの反応が、夜と比較して朝の方が良くなる。CLOCK遺伝子とPER2遺伝子の発現が増加すると、グリコーゲン合成酵素2（GYS2）遺伝子の転写が活性化され、肝臓でのグリコーゲンの合成が促進される。その結果、食事から摂取した過剰なグルコースは肝臓に運ばれ、グリコーゲンとして貯蔵される一方、グリコーゲンの分解（解糖）は制限される。代謝のホメオスタシスを達成するには、夜明けの光の存在と朝食の時間的な整合性が重要かもしれない。
正午までの長期絶食と早めの朝食が、時計遺伝子の発現と血糖値、インスリン値、インクレチン値の反応に及ぼす影響を調べる研究が行われた [127]。この研究には、健常人と2型糖尿病（T2D）と診断された人の両方が参加した [127]。参加者は、早朝8:00に朝食を摂り、その後昼食と夕食を摂る日と、朝食を省いて昼食と夕食だけを摂る日の2つの単試験日に無作為に割り付けられた[127]。朝食を摂らない日の正午までの約16時間の絶食は、時計遺伝子の発現を変化させ、昼食の前後でAMPK、BMAL1、PER1、RORαのmRNA発現を減少させた。この絶食は、グルコースレベルの上昇、インスリン分泌の障害と遅延につながり、昼食後のインタクトなGLP-1応答は朝食日よりも低下した。対照的に、朝食日の午前8時に高エネルギーの朝食で一晩の絶食を断つと、これらの極めて重要な代謝時計遺伝子のmRNA発現にリセットの影響を及ぼした [127]。その結果、食後血糖値が顕著に低下し、真昼の食事（昼食）後のインスリンとGLP-1の反応が増強され、促進された [127]。
この知見は、昼間の食事スケジュールを守ることが、現実の状況において減量や代謝改善に有益である可能性を示している。朝食の摂取に関連した代謝改善効果は、食物が末梢時計の調節因子として機能し、潜在的にそれらの機能を整列させ、調整することに起因している可能性がある。しかし、朝食の摂取が体重や心代謝リスクに及ぼす影響を徹底的に評価するには、さらなる大規模ランダム化比較試験が必要である。
7.5. 早朝朝食の有無
TimlinとPereira[128]が提唱した定義は、学術的な標準として広く認知されている。彼らの定義によると、朝食は1日の最初の食事であり、職務、旅行、仕事などの日常活動の前か開始時に摂取する。この食事は起床後2時間以内、できれば午前10時までに食べるべきであり、個人の1日の総エネルギー必要量の20％から35％の範囲のエネルギー摂取が必要である。しかし、この定義では、今回の議論に関連する夜間断食の期間が明記されていないことを認識することが重要である。さらに、様々な研究において朝食の解釈には一貫性がなく、様々な研究で報告されているように、朝食の摂取が体重や心代謝系の健康に良い影響を与えることに関して、一致した見解はない。
豊かな国々で実施された12のランダム化比較試験からなる最近のメタアナリシスでは、一貫した朝食の摂取が成人の体重とエネルギー消費に及ぼす影響を評価することを目的としている [129] 。この解析の結果、体重にはわずかな格差があり、朝食を抜いた人の方が好ましいことが明らかになった（平均追跡期間は7週間；範囲は2～16週間）。しかし、試験間の結果は一貫しておらず、朝食群に割り付けられた個体は、朝食を摂取しなかった個体と比較して、1日のエネルギー摂取量が高いレベル（約260キロカロリー/日増）を示した（平均差は259.79キロカロリー/日）。さらに、全体的に、分析に含まれる研究は、一般的に低い方法論的質を示しており、著者らは、所見の断定的な解釈を避けるよう注意を促している［129］。
朝食を摂ることと抜くことの影響を比較した朝食関連の研究の大部分では、一晩の絶食期間の長さに対する考慮が欠けていた [130] 。代謝の結果に大きく影響する可能性のあるこの因子は、考慮すべき重要な変数であった。説明のために、前日の夜11時に最後の食事をとった2人の人について考えてみよう。一人は翌朝5時に朝食を摂り、もう一人は11時に朝食を摂った。一晩の絶食期間の不一致が、顕著な代謝の違いの背景にある可能性がある [131]。逆に、食事のタイミングに関係なく、一晩の絶食期間が同程度であれば、同じような代謝プロファイルを示す可能性がある。
より最近の観察研究を包括的に評価・統合した別の研究では、実社会での朝食抜きは体重増加や過剰体重・肥満の発症に寄与する可能性があることが示された [132] 。しかしながら、これらの知見は、研究数が限られていることと、観察された異質性から慎重に解釈されるべきであり、出版バイアスや研究効果が小さい可能性がある。組み入れられた研究間の方法論的な相違や朝食の構成、量、質に関する情報の欠如は、結果の正確さと頑健性を制限している。
これらの矛盾は、朝食摂取が体重や心代謝疾患のリスクに及ぼす影響を包括的に評価するために、大規模で質の高いランダム化比較試験が必要であることを強調している。米国心臓協会の新しいコンセンサス・ステートメントは、集団ベースの研究から得られたデータが、遅い食事時間が心代謝リスクに対して有害な影響を及ぼす可能性を示していることを認めている。とはいえ、因果関係を立証し、具体的な推奨とともに決定的な証拠を提供する介入研究を実施することは、焦点と方法論の限界のために困難であった [36] 。さらに、コンセンサス・ステートメントでは、食事の時間や回数だけがこれらの結果に寄与する唯一の要因ではなく、食事と食事の間の期間や各食事のカロリー摂取量も重要な考慮事項であることが強調されている［36］。早朝（夜明け30分前）に朝食を摂り、夕方（日没時）に食事を摂るラマダンの日中断食の影響を調査した研究では、体重と心代謝リスクの減少が示されている［7,133］。観察研究では、行動と疾患との関連を立証するのみで、因果関係や方向性を確認できないという限界があることに注意することが重要である。
健康な成人参加者を対象とした最近の小規模ランダム化クロスオーバー試験では、食事時間をサーカディアンリズムに合わせて4時間遅らせることによって誘発されるサーカディアンリズムの乱れが栄養代謝を変化させ、炭水化物酸化の上昇と脂肪酸化の低下をもたらすことが示唆された [134] 。このような代謝の変化にもかかわらず、24時間のエネルギー消費量は2つの条件間で一致していた。自由生活条件下で行われた別の対照ランダム化実験クロスオーバー研究では、8人の若く健康な除脂肪体重のボランティアが、2週間と8週間の食事スケジュールに従った [135]。日中スケジュール（午前8時～午後7時）と遅延スケジュール（午後12時～午後11時）の2つのスケジュールが、間に2週間のウォッシュアウト期間を挟んで対置された[135]。その結果、昼間のスケジュールは、遅延スケジュールと比較して、体重減少、エネルギー代謝の改善、インスリン抵抗性の低下、グルコースおよび脂質プロファイルの好ましい変化をもたらしたことが示された［135］。これらの知見は、昼間の食事スケジュールに従うことが、現実の状況において体重減少と代謝改善を促進するための効果的で実行可能な行動修正になりうることを示唆している。
これらの矛盾は、朝食の摂取が体重と心代謝リスクに及ぼす影響を包括的に評価するための、大規模で質の高いランダム化比較試験の必要性を強調している。
7.6. 朝食抜きと遺伝
上記に加えて、ある学者グループは、約20万人の参加者からなるUKバイオバンクのデータセットを用いて、朝食抜きに関するゲノムワイド関連研究（GWAS）を開発した[122]。この結果は、Twin UKやCHARGEを含む他のヨーロッパの集団でも再現された [136]。この研究では、朝食抜きに関連する6つの遺伝子変異が同定された。これらの変異体は、カフェイン代謝、炭水化物代謝、生体リズムの制御に関与していることが判明した。20万人が参加したこの大規模研究から得られた知見は、遺伝的に決定された朝食抜きと肥満との因果関係を示唆する証拠となった。
メンデルランダム化分析では、朝食抜きと肥満の因果関係を示唆する証拠が得られた [137] 。しかしながら、メンデルランダム化に伴う限界を考慮し、これらの結果を慎重に解釈することが重要である。そのような限界のひとつは、他の潜在的な限界の中でも、DNAだけでは表現型を完全に決定するために必要なすべての情報を網羅していないことである [136] 。
7.7. 夕方と深夜の食事
夕暮れ時、SCNの中心時計は光の減少に反応し、昼間の摂食状態から夜間の絶食状態への移行を知らせる。簡単に言えば、夜遅くに食事をしたり、夜遅い夕食の後すぐに寝たりすると、食後の血糖値の上昇が長引く可能性があり、特に睡眠中に身体活動がない場合は注意が必要である。このため、十分な時間を置かずに朝食をとると、血糖値が正常に戻りにくくなる。朝食を摂ることはほとんどの人にとって有用であろうが、夜遅くに夕食を摂り、その後すぐに就寝することが常態化している人は、心臓と代謝の健康を改善するために朝食を摂るかどうかを決める際に、夜遅くに夕食を摂る習慣とライフスタイル全体を考慮すべきである [138] 。
理論的には、夜遅く、特に寝る直前に夕食をとると、食後の血糖値の上昇が長く続く可能性がある。これは、睡眠中の運動不足など様々な影響があるためである [139] 。あるコホート研究が、2型糖尿病患者における夜遅い夕食の摂取と血糖コントロールとの関連性を示す最初の証拠となった [140] 。その研究によると、夕食を午後8時以降にとることは、HbA1cの上昇と独立して関連していた。いくつかの短期試験では、健康な人も2型糖尿病の人も、夜間に食事を摂ると血糖値とインスリンの値が高くなることが示された [141]。これらの研究は、身体の自然な概日リズムを乱すと、夜間に起こる正常な耐糖能の低下を悪化させる可能性があることを示唆している。さらに、KNHANES研究から得られた知見は、夜遅い食事とメタボリックシンドロームの有病率の高さとの間に相関関係があることを示している [142] 。また、深夜の食事は高密度コレステロールの減少に関連していた。
1日の遅い時間に食事を摂ると、中枢時計と末梢時計の同期が乱れる可能性があり、メタボリック障害の出現につながる可能性がある [36] 。同時に、食後血糖反応を緩やかに保ち、夜間の血糖値を安定させるためには、夕食を早めに摂ることが有利であることが、新しいデータから示唆されている [100,143] 。ランダム化比較試験研究で、健康成人を対象に、早めの時間制限食が血糖値と食後の脂質代謝に及ぼす影響が検討された。その結果、夕食を午後9時ではなく午後6時に食べることで、24時間の血糖値が改善し、翌日の朝食後の基質酸化が改善することが示された[100]。別のランダム化クロスオーバー試験では、若い健康なボランティア（n = 20）を対象に、遅い夕食の過剰摂取が夜間代謝に及ぼす影響について検討した [144] 。この研究では、遅い夕食（22:00 vs 06:00）を摂ると、グルコース値が高くなり、トリグリセリドのピークが遅れ、遊離脂肪酸が減少し、食事性脂肪酸の酸化が起こることがわかった；また、血漿コルチゾール値も上昇した［144］。このような代謝の変化は、アクチグラフィーを用いて測定したところ、通常より早く就寝する人において最も顕著であった。これらの知見は、遅い夕食が夜間のグルコース不耐性を助長し、脂肪代謝を妨げ、このパターンが慢性的に続くと肥満を促進する可能性があることを示唆している。
しかしながら、時間制限食（TRE）に関する先行研究の中には、固有のカロリー制限の影響を受けている可能性があり、TREの効果をカロリー制限から切り離すことを困難にしているものがある [145] 。NHANESのより大規模な集団を利用した集団ベースの研究では、カロリー制限の重複という交絡因子を排除して、絶食と心代謝マーカーとの関連を調査することにより、この限界に対処することを試みた［145］。データ解析の結果、最初の食事のタイミングの遅れは、CRP、HbA1c％、インスリン、グルコース、総コレステロール、LDLコレステロールの上昇と相関していた。また、HDLコレステロール値の低下とも関連していた [145] 。これらの所見は、1日の早い時間帯にエネルギー消費を開始することが、心代謝エンドポイントに有益であることを示唆している。
深夜の食事、特に就寝前の食事は、血糖値を上昇させ、身体の自然な概日リズムを乱すことにより、代謝障害の一因となる可能性がある。逆に、早めの夕食を摂ることは、血糖コントロールの改善や代謝の健康増進に関連している。しかし、食事のタイミングが健康に与える影響を総合的に理解し、時間制限食の効果をカロリー制限と区別するためには、さらなる研究が必要である。
8. 食事時間とサーカディアンホルモンの相互作用
PittendrighとDaan（1976）によって提案された古典的なげっ歯類の概日系シミュレーション [146] は、ヒトにも適用できることが示唆されている。このモデルはIllnerovaとVanecek (1982) [147] によって拡張され、概日リズム系における2つの異なるリズム成分を記述している。1つのオシレーターは夕暮れ時に合わせられ、夜行性のげっ歯類の夕方の運動パターンとメラトニン産生の開始を制御している。もう1つの振動子は夜明けに合わせられ、朝の運動活動とメラトニン分泌の停止を制御している。
ヒトの研究では、覚醒、体温、ホルモン分泌の明確なパターンが24時間周期を通して観察された [148]。これらのパターンは、明瞭な昼行性と夜行性の状態を示し、生物学的な「夜明け」と「夕暮れ」に似た顕著な遷移を示した [148]。
ヒトでは、夕暮れと夜明けに同期する複雑な概日ペースメーカー成分が、夕方から朝にかけてのメラトニンやコルチゾールなどのホルモン分泌の移行を調節する役割を果たしている。これらの成分はまた、日照時間の季節的変動に基づいて、これらの移行時期を調整するのに役立っている。メラトニンやグルココルチコイドのようなホルモンは、視交叉上核（SCN）のマスタークロックによって厳密に制御され、それぞれの受容体を発現する二次時計のタイミングに影響を与える。末梢時計は、たとえマスタークロックが機能しなくても、明暗サイクルのもとで1日のリズムを維持することができる [150]。
8.1. コルチゾール
昼行性哺乳類と夜行性哺乳類における副腎皮質ステロイドの概日パターンは、明暗のサイクルに従って正反対のパターンに従っており、特にそれぞれ夜明けと夕暮れに一致している。しかし、どちらのグループにおいても、1日の覚醒と活動の開始を予期し、エネルギー貯蔵の活性化と食欲の刺激を助ける機能を持つ [151,152]。グルココルチコイドは、多くの末梢振動子にとって不可欠なタイミングシグナルとして重要な役割を果たしており、明暗（LD）サイクルへの適切な同期と調整を促進している [38,153,154]。さらに、概日リズムの中で、末梢時計のタイミングが突然ずれるのを防ぐのにも貢献していることが示唆されている。このことは、絶食とその後の再栄養のサイクルを連日続けた結果、末梢の時計がずれてしまった場合に特に重要である [155]。夜明けから夕暮れまで絶食する人は、絶食しない人やピークが1つの人と比べて、夜明けと夕暮れにコルチゾールの2つのピーク（acrophase）を示すことが研究で示されている [156] 。これらの所見から、夜明けから夕暮れまでの絶食期間の前後に食事のタイミングを合わせると、絶食によって誘発される二相性のコルチゾール概日リズムが末梢の時計を中枢の時計と同期させ、それらの位相が確実に揃うことで、中枢の時計と末梢の時計の間の位相のずれを防ぐことができることが示唆される。
SCNに位置する中枢時計に関連するグルココルチコイドの役割を調べることに、広範な研究が集中している [157,158] 。下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（ATCH）の分泌は、SCNによって調節されている [159] 。その結果、この内分泌ホルモンは副腎からのグルココルチコイドホルモンの分泌を調節する上で極めて重要な役割を果たし、その後、末梢組織の概日時計の機能を調整する。
時計遺伝子の発現と食餌リズムの調節には、グルココルチコイド受容体の影響が関与していることを示す証拠が研究により得られている [38] 。したがって、この関係を考慮すると、時計遺伝子、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、代謝の間の潜在的な関連を示唆することはもっともである [160] 。
グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体（GR）を介して、遺伝子発現に広範な影響を及ぼすことが観察されている [161] 。活性化されると、不活性複合体状態の細胞質GRは構造変化を起こし、二量体化した後に核に移行する。核内では、グルココルチコイド応答エレメント（GRE）へのGRの結合により、グルココルチコイドが標的とする遺伝子の転写が促進される [162] 。これらのGREは、Per1、Per2、Npas2、Rev-erbßなどの時計中核遺伝子を含むいくつかの遺伝子の発現を制御する役割を担っている [163,164]。実験室環境（in vitro）でも生体内（in vivo）でも、グルココルチコイドは末梢時計の概日リズムを変化させる能力を示している [38] 。例えば、合成グルココルチコイドアナログであるデキサメタゾンは、ラットの線維芽細胞において、時計遺伝子や概日時計の影響を受ける遺伝子の発現を刺激することが観察されている [38]。さらに、マウスへの投与のタイミングによって、デキサメタゾンは肝臓、腎臓、心臓における時計遺伝子の発現のタイミングを先延ばしにしたり、早めたりすることが観察された [38]。さらに最近では、グルココルチコイドがヒトの脂肪組織の生体リズムにも影響を与えることを示唆する証拠がある [165]。
食事のタイミングとコルチゾールレベルの日内変動との関連性が報告されており、副腎と副腎外調節の両方の影響の可能性が強調されている [166] 。グルココルチコイド値は食事や食事の時間に影響される。食事のタイミングが夜明けや夕暮れの直前と直後である場合、絶食期間中の二相コルチゾール概日リズムが末梢時計と中枢時計のタイミングを合わせ、同調を促し、中枢時計と末梢時計の間の混乱や移行を防ぐことが示唆されている [167] 。
まとめると、コルチコステロイドの概日リズムパターンは夜明けと夕暮れに一致しており、昼行性と夜行性の哺乳類では正反対のパターンに従っている。食事のタイミングがコルチゾールの調節と代謝の健康に与える影響を理解するためには、さらなる研究が必要である。ランダム化比較試験における包括的なマルチオミクス解析は、この関係に貴重な洞察を与えることができる。慢性代謝疾患やメタボリックシンドロームに罹患している個体における明け方や夕暮れ時の食事の影響を調べるためには、概日遺伝子発現プロファイリング、メタボロミクス、プロテオミクスを網羅した研究が必要である。
8.2. メラトニン
メラトニンレベルは概日パターンに従っており、睡眠中に最高値に達し、早朝に向かって減少し、夜まで低いままである [168] 。夜になると、メラトニン濃度は睡眠に備えて再び上昇し始める。メラトニンは、睡眠覚醒サイクルを調節する機能以外にも、抗酸化作用や抗炎症作用を持ち、グルコースや脂質の代謝、心血管疾患の病態生理を制御する役割を担っている [169,170]。メラトニンとその主要代謝物である6-スルファトキシメラトニンの減少は、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、夜間高血圧などの様々な心血管疾患において報告されている [171,172] 。さらに、交代勤務、加齢、夜間に照明された環境にさらされることなどの要因によるメラトニン欠乏は、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝的概日リズムの乱れ、睡眠障害を引き起こし、これらすべてが健康状態に脅威をもたらす可能性がある [173] 。
食事のタイミングもまた、メラトニンと相互作用して概日リズムや代謝に影響を及ぼす可能性がある。メラトニン濃度が上昇する夜間、特に夜勤中に食事を摂ることは、心臓病や糖尿病のリスク上昇の潜在的メカニズムとして示唆されている。遅めの食事が習慣となっているヨーロッパ系の過体重・肥満女性40人を対象に行われた研究では、メラトニン（5mg）の摂取が耐糖能に悪影響を及ぼすことが明らかになった [174] 。特に、いつもの就寝時刻から2.5時間以内に夕食をとり、天然メラトニンの濃度が高い参加者では、耐糖能が低下した。このことは、食事のタイミングがメラトニン濃度の上昇と重なると、耐糖能が低下することを示唆している。メラトニン濃度は通常、就寝時刻の約30分前に上昇することに注意することが重要である［175］。別の研究では、タイムスタンプ付きの写真付き携帯電話アプリケーションを利用して、参加者の連続7日間の食事摂取量を追跡し、同時に実験室での体組成とメラトニン放出のタイミングを評価した [14]。その結果、痩せ型と呼ばれる体脂肪の低い人に比べて、非痩せ型と呼ばれる体脂肪の高い人は、生物学的な夜の始まりを意味するメラトニン放出の開始より約1.1時間近く、ほとんどのカロリーを消費していることが明らかになった[14]。これらの結果は、摂取した食物の量や内容、活動レベルといった従来の危険因子とは別に、概日性の夕方から夜にかけての食事摂取のタイミングが、体組成を決定する上で重要な役割を果たしているという新たな証拠を示している [14] 。
したがって、スウェーデンやドイツのように夕食が早い国では、食事摂取とメラトニン濃度の上昇が一致する可能性は低い [122] 。しかし、夕食が通常午後10時頃であるスペインでは、夕食時のメラトニンレベルは約3倍高く、特に高齢者よりも自然なメラトニンレベルが高い若年者では高い [122] ；このような状況は、グルコースに関する代謝変化の可能性を高める [176] 。スペインの集団を対象としたランダム化クロスオーバー研究において、研究者らは、特に2型糖尿病と関連するMTNR1B遺伝子のG対立遺伝子を有する個体において、遅い夕食とメラトニン濃度の上昇がグルコースコントロールに及ぼす影響を調査した［177］。この研究では、夕食のタイミングが遅くなると、メラトニン値が有意に高くなり、耐糖能が障害され、インスリン反応が低下し、グルコース値が高くなることがわかった。これらの影響は、G対立遺伝子を持つ個体でより顕著であったことから、遅い夕食時の高いメラトニンと炭水化物摂取の組み合わせが、インスリン分泌不全とグルコースコントロール障害を引き起こすことが示唆された［177］。
したがって、夕食は夕暮れ時の早い時間に摂り、外因性メラトニン摂取に近い時間帯や内因性メラトニン濃度が一般的に上昇する夜間の食事、特に血糖値の高い食事の摂取は控えることが望ましい。
8.3. その他のメカニズム
げっ歯類では、自然の概日設定下では、明期は暗期と比較して摂食の連続的抑制と関連している [178] 。正常なげっ歯類では、明期は暗期と比較して摂食が有意に抑制されることが一貫して観察されている [38,49]。この光誘発性摂食抑制は、単に運動活性の抑制によるものではなく、食欲不振性ニューロンの活性化と関連している [179]。
脳におけるオキシトシンの発現は、明暗周期に同期した概日パターンを示し、げっ歯類では明期にレベルが高くなる [178,180,181,182]。ヌクレオビンディン-2（NUCB2）に由来し、脳室傍核（PVN）に発現するネスファチン-1が生理的食欲不振ペプチドとしての役割を果たすことが実験的に支持されている [178,183,184]。ネスファチン-1は、PVNのオキシトシンニューロンに作用することにより、げっ歯類の明期の摂食量を減弱させる [178,183,185]。SCNを介した光曝露は、PVNのオキシトシン経路を活性化し、マウスにおける摂食の停止につながる [186]。オキシトシンによる摂食抑制の食欲不振作用はネスファチン-1に関連しており、オキシトシンの投与は様々な脳領域で活性化されたNUCB2/ネスファチン-1ニューロンの数を増加させ、この作用はネスファチン-1を阻害することで減弱させることができるからである [187]。NUCB2/ネスファチン-1のレベルの変化は、げっ歯類の視床下部およびヒトの血液において、肥満に関連した状態で観察されている [178]。さらに、ネスファチン-1は膵臓の内分泌細胞に発現しており、最近、インスリン分泌促進作用を通じてグルコースホメオスタシスの調節に重要な役割を果たすことが明らかになっている [178,187]。これらの知見とネスファチン-1のレプチンとは独立した食欲不振作用に基づき、肥満と2型糖尿病の治療薬としての有効性を評価することを目的としたさらなる研究の標的としての可能性を探る価値がある [178,187,188]。
ヒトにおける夜間の光曝露と、脳室傍核（PVN）のネスファチン-1、NUCB2、オキシトシンニューロン間の相互作用との関連を調べるためには、さらなる研究が必要である。この関連を理解することで、ヒトの食欲と代謝への影響について貴重な洞察を得ることができる。
9. 食事のタイミング、概日リズム、腸内細菌叢
ヒトの健康において腸内細菌叢が果たす重要な役割が認識されつつある。加えて、マイクロバイオーム組成は世界的に異なるライフスタイルの間でかなりのばらつきが観察されており、現代のライフスタイルが腸内マイクロバイオームに影響を与えている可能性が高い [189] 。近年、概日リズムと腸内細菌叢（GM）の構成との関連が注目されている [190] 。微生物組成全体の50％以上が、一日を通してリズム変動を示すことが観察されている [190] 。動物モデルでもヒトモデルでも、腸内細菌叢は摂食パターンの影響を受けて日内変動を起こし、微生物叢の組成は24時間にわたって変動し、組成の60％が変動を示すことが研究により実証されている [191]。このような変動は、1日の異なる時間帯における微生物叢の明確な組成および機能的プロファイルをもたらす。マウスで行われた追加研究は、これらの発見を検証し、腸内微生物が光の影響を直接受けないにもかかわらず、宿主生物からの日周シグナルが腸内細菌叢の存在量と機能的活性の両方に変動を引き起こすことを実証した［192,193］。一日を通して異なる微生物種が具体的にどのように変動するかは、現在も研究が続けられている分野であるが、腸内細菌叢の全体的な構成と機能性は、日内変動を示す可能性があることが研究で示されている [191] 。バクテロイデーテス（Bacteroidetes）やファーミキューテス（Firmicutes）といった特定の微生物分類群は、その存在量に日内変動を示すことが研究により実証されており、これは摂食・絶食サイクルや宿主の体内概日時計などの要因に影響される可能性がある [194] 。このような微生物量の変動は、宿主の代謝と健康に関与する短鎖脂肪酸（SCFA）を含む代謝産物の生産に影響を与える可能性がある [192]。さらに、その後の研究により、腸内細菌の時間特異的機能の重要性が浮き彫りになってきた。例えば、特定の微生物種による酪酸、酢酸、プロピオン酸などのSCFAの生産は、日内パターンを示すことが示されている。SCFAは、エネルギー代謝、腸管バリア機能、免疫応答など、宿主の生理機能に影響を及ぼすことが知られている［195,196,197］。
さらに、腸内細菌叢の変動は、宿主生物における概日時計遺伝子ネットワークの適切な機能に依存していることを示すデータもある [198,199]。
概日リズムの乱れは、腸透過性の亢進など腸機能の様々な変化につながり、腸関門の機能不全を引き起こし、腸内細菌叢の組成を変化させる可能性がある [193,200]。さらに、様々なシグナル伝達メカニズムを通じて、GMが宿主の概日体内時計を同調させる役割を担っていることが研究により明らかになっている [201] 。
概日リズムと腸内細菌叢の間の複雑な関係は、複数のコミュニケーション経路を含み、複雑な双方向システムを形成している。この相互作用の中で、食事（組成とタイミング）は重要な役割を果たしている [190] 。そのため、概日リズムに乱れや変化が生じると、腸内細菌叢のリズムに大きな影響を与え、宿主の健康全般に有害な影響を及ぼす可能性がある［190］。食事のタイミングは、動物でもヒトでも腸内細菌叢に大きな影響を及ぼす可能性がある。哺乳類の腸内細菌叢は、食物摂取のリズミカルなパターンによって調節された日内変動を示す。食物摂取のタイミングは微生物叢の組成の日内変動に影響し、微生物叢のリズムは摂食行動の変化に応じて乱れたり回復したりする動的なプロセスであることが観察されている。その結果、摂食のタイミングは、宿主の行動における概日パターンと、微生物叢の組成および役割における日内変動とを結びつける役割を果たす［191,202］。さらに、ヒトにおける概日リズムのズレは、微生物叢の組成を変化させ、炎症誘発性分類群の増加と微生物叢が介在する機能的経路の減少につながる可能性がある [203] 。影響を受ける経路の一つは、セロトニン産生に重要なトリプトファンの生合成である。
TREは、ルミノコッカス科のメンバー、特にオシリバクター属のメンバーを再導入することが明らかになっている。これらのメンバーは、肥満の代謝的影響に対する抵抗性を付与すると考えられている [191,202]。腸内細菌叢におけるファーミキューテス（Firmicutes）属の存在量の多さは、脂肪率の増加と関連しており、肥満の発症に関与している可能性が示唆されている [204] 。しかしながら、正常なマウスとTRE条件下のマウスの両方でマイクロバイオームを評価した研究によると、ファーミキューテス属の存在量は、肥満や代謝異常そのものよりも、むしろ食物や摂食パターンに密接に関連していることが示されている［204］。報告されているTREの利点に関する有力な説明のひとつは、TREが概日リズムに沿った生得的な摂食パターンをエミュレートし、人工照明が出現し、高エネルギー食品が24時間入手可能になる以前のヒトの食習慣に似ているというものである [4,205,206]。
ある研究では、雄のWistarラットを16時間の明期と8時間の暗期のサイクルに従わせた。彼らは4つのグループに分けられ、それぞれ朝食、昼食、夕食、深夜食を模倣した特定の食事パターンに従った [207]。驚くべきことに、夕食を抜いて夜食を摂る（BLN）、あるいは朝食を抜いて夜食を摂る（LDN）といった深夜食習慣に取り組むと、腸内細菌叢の組成と機能に著しい変化が生じた［207］。このような腸内細菌叢の変化は、代謝異常の出現に関与していると考えられている。
メタボリックシンドロームのヒト成人を対象とした小規模な横断研究では、睡眠の質、夜間食行動、腸内細菌叢組成の関連を調べた [208] 。この研究結果は、腸内細菌叢の組成と、睡眠障害または深夜食によって引き起こされる概日リズムの乱れとの間に潜在的な関連があることを示したが、それでもなお、細菌叢の変化が遅食、睡眠の乱れ、またはその両方に関連しているかどうかを判断することは困難であった。腸内細菌叢の構成を形成する上で食事のタイミングが重要であることを支持する追加的な証拠は、クロノタイプに基づいて腸内細菌叢の構成を調べた最初の調査の結果によってもたらされた［209］。Carassoたちは、夜型に分類される個体ほどLachnospiraが多いことを発見した［209］。この増加は、夕方型に分類される人の典型的な特徴である、午後から夕方にかけての大量のエネルギー消費と関連していることが最近明らかになった［206］。別の小規模な研究では、深夜に食事をとる習慣のある人は、ファーミキューテス門に属するErysipelotrichalesの存在量が多いことが明らかになった [210]。この細菌群は以前、代謝障害や肥満と関連していた。
要約すると、食事のタイミングと腸内細菌叢の潜在的な双方向の関係、および健康全般に対するその意味をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。今後の研究では、食事時間、食事の頻度と一貫性、概日リズム、GMの関係を探る必要がある。今後の研究では、食事時間帯が腸内細菌叢のリズムや組成に影響を及ぼす具体的なメカニズムを、食事組成や睡眠障害など他の潜在的交絡因子をコントロールしながら探る必要がある。また、特定の細菌分類群や機能的経路の潜在的な役割を含め、食事のタイミングと腸内細菌叢の双方向の関係を解明することも目指すべきである。このような関連を解明することで、食事のタイミング、概日リズム、代謝異常の相互作用に関する貴重な知見が得られるであろう。
10. 結論と今後の方向性
健康維持における食事の役割は極めて重要であり、個人の体内概日時計に合わせた食事摂取が代謝の健康をサポートすることが示されている。時間制限食（TRE）のような革新的な食事アプローチは、概日リズムの調整を強化し、様々な代謝リスクの軽減につながる可能性がある [211,212,213] 。しかし、断続的絶食やTREが健康にもたらす利点にもかかわらず、一定の限界が存在する。最高の健康結果を得るための食事と断食の最適なタイミングについては、現在のところコンセンサスが得られておらず、その結果、異なる研究間で食事のタイミングにばらつきが生じている。さらに、注目すべき方法論的限界の一つは、TREは本質的に中程度のカロリー制限をもたらすため、TRFの効果をカロリー制限の効果と区別することが困難であることである[29,214,215]。食事のタイミングはヒトの生理機能に大きく影響し、摂食・絶食パターンと内因性概日システムとの間にミスマッチがあると、個人の健康に影響を及ぼす可能性がある。食事のタイミングという概念は、代謝の健康にとって重要な、有望かつ革新的な食事戦略を提示している。
代謝調節には、中枢時計と末梢時計の同期が重要である。1日の遅い時間に食事を摂るなど、この同期が乱れると、代謝障害にかかりやすくなる。一方、夕食を夕方早めに摂るなど、早めの時間制限食は、血糖値や基質酸化に良い影響を与えることが示されている。食事のタイミングを自然の概日リズムに合わせることで、代謝の健康に好ましい効果が得られる可能性がある。
夜遅い食事とその直後の就寝は、昼間の摂食状態から夜間の絶食状態への自然な移行を乱す可能性がある。その結果、血糖値の上昇が長引く可能性がある。夜遅くに夕食を摂り、すぐに就寝することが常態化している人は、深夜の食習慣や生活習慣全般を見直す必要がある。心臓や代謝の健康への影響を考えると、食事のタイミングに気を配ることは不可欠である。
このような関連性の根底にある正確なメカニズムは、まだ完全には解明されていない。大規模観察研究の限界の一つは、概日システムや概日位相（体内時計のタイミングを指す）を直接測定していないことである。これまでに報告されている研究のほとんどは、薄明かりによるメラトニン発現や体温リズムなど、体内概日システムを直接評価していないため、概日リズムの乱れの程度を評価するのは困難である。
不適切な時間に食事をすると、さまざまな身体組織における概日リズムの調整が乱れる可能性がある。食物摂取に由来する代謝産物もまた、末梢時計の時報として機能する。とはいえ、不健康な食事、睡眠の質や時間の低下、身体活動の低下など、他の要因も健康不良の原因となりうることを認めることは極めて重要である。このような非周期的メカニズムが、さらにこれらの要因を健康上の悪い結果に結びつけている可能性がある。上記のような行動に対して介入すべきかどうか、またどのように介入すべきかを決定するためには、根本的なメカニズムをよりよく理解することが不可欠である。
サーカディアンホルモン、特にコルチゾールとメラトニンは、代謝過程の調節において極めて重要な役割を果たしている。コルチゾールは昼行性の哺乳類では夜明けに合わせた概日パターンに従っており、エネルギー備蓄の活性化、食欲刺激、末梢時計機能を補助している。コルチゾールを含むグルココルチコイドは、時計遺伝子の発現と末梢時計と中枢時計の同期に影響を及ぼす。睡眠と覚醒のサイクルを調節するメラトニンは、抗酸化作用と抗炎症作用も持っている。特に概日性の夕方から夜にかけてのメラトニン濃度の上昇と食事のタイミングが重なると、耐糖能が低下する可能性がある。メラトニンの分泌を意識し、就寝間際やメラトニン濃度の上昇時の食事を避けることは、健康的なグルコースコントロールの維持に役立つ。
概日健康と代謝に関する理解を深めるためには、最適な食事のタイミングと食事パターンを確立するためのさらなる研究が必要である。この研究では、概日システムを直接測定し、食事の質、睡眠の質と時間、身体活動レベルなど、代謝リスクに影響する非概日性因子を考慮すべきである。さらに、概日性と代謝の健康を高める食事のタイミングと食事パターンを理解するためには、十分なサンプルサイズと適切な追跡期間を持つ、十分にデザインされたRCTが必要である。さらに、食事時間、概日リズム、腸内細菌叢の関係を探る研究も必要である。
著者貢献
構想、A.S.B.、執筆・原案作成、A.S.B.およびA.P.、執筆・査読・編集、A.S.B.およびA.P.、監修、A.S.B. 著者全員が本原稿の出版版を読み、同意した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用可能性に関する声明
該当なし。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
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著者による© 2023。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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BaHammam、A.S.; Pirzada、A. Timing Matters：早めの食事時間、概日リズム、遺伝子発現、概日ホルモン、代謝の相互作用-物語的レビュー。Clocks & Sleep 2023, 5, 507-535. https://doi.org/10.3390/clockssleep5030034

AMAスタイル
BaHammam AS, Pirzada A. Timing Matters：早めの食事時間、概日リズム、遺伝子発現、概日ホルモン、代謝-物語レビュー間の相互作用。時計と睡眠。2023; 5(3):507-535. https://doi.org/10.3390/clockssleep5030034

シカゴ/トゥラビアンスタイル
BaHammam, Ahmed S., and Abdulrouf Pirzada. 2023. 「Timing Matters： The Interplay between Early Mealtime, Circadian Rhythms, Gene Expression, Circadian Hormones, and Metabolism-A Narrative Review" Clocks & Sleep 5, no. 3: 507-535. https://doi.org/10.3390/clockssleep5030034

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