腸内細菌の代謝産物であるインドールプロピオン酸の宿主の健康と疾患における重要な役割の広範な要約

2022年12月30日 14:48

オープンアクセスレビュー
腸内細菌の代謝産物であるインドールプロピオン酸の宿主の健康と疾患における重要な役割の広範な要約
江慧、陳聡英、高駿 * 著
江西農業大学豚の遺伝子改良と生産技術の国家重点実験室、南昌330045、中国
*
著者名
Nutrients 2023, 15(1), 151; https://doi.org/10.3390/nu15010151
受理されました。2022年12月3日 / 改訂：2022年12月22日 / 受理：2022年12月26日 / 発行：2022年12月28日
(この記事は、特集「ヒトの健康と病気におけるアミノ酸代謝」に属しています）。
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要旨
腸内細菌叢が産生する代謝産物が、宿主と微生物の相互作用に重要な役割を果たすことを示唆する証拠が増えつつある。宿主から摂取されたトリプトファンは腸に入り、腸内常在菌によってインドールプロピオン酸（IPA）のようなインドール様代謝物が脱アミノ化され生産される。ここでは、IPA産生菌、IPA含量に関する食事パターン、様々な疾患におけるIPAの機能的役割についてまとめた。IPAは、タイトジャンクション（TJ）タンパク質の発現を刺激して腸管バリア機能を高め、有害因子の侵入を抑制するだけでなく、免疫系を調節して抗炎症作用や抗酸化作用を発揮し、生体生理を相乗的に調節することが可能である。さらに、IPAは血液循環を通じて標的臓器に作用し、腸-臓器軸を形成し、全身の恒常性維持に貢献します。IPAは、NAFLD、アルツハイマー病、乳がんなど、様々な臨床疾患の診断・治療に大きな可能性を持っています。しかし、IPA の治療効果は、投与量、標的臓器、時間などに依存する。今後、IPAの宿主の健康や疾患に対する効果やメカニズムを探求し、既存の治療プログラムをさらに改善するために、さらなる研究を行う必要がある。
キーワード：インドールプロピオン酸、腸内細菌叢、腸-臓器軸、腸管バリア、トリプトファン

図解要約

はじめに
腸内細菌群の多様性と恒常性は、宿主の健康や栄養代謝に重要な役割を果たしている[1]。腸内細菌叢が産生する代謝物が、食事摂取と宿主の健康との間のクロストークにおける重要なメディエーターであることを示す証拠がますます増えている [2,3]。動物細胞はトリプトファンを合成することができません[4]。大腸菌など一部の腸内細菌はトリプトファンを生産することができますが、細菌由来のトリプトファンが生体の生理機能にどのように寄与しているかはまだ報告されていません[4]。そのため、必須アミノ酸であるトリプトファンは、主に食事から、特に肉、卵、牛乳、チョコレートなどのタンパク質が豊富な食品からヒトに取り込まれます[5]。20種類あるアミノ酸の中で、トリプトファンは最も複雑で、細胞やタンパク質中の含有量も少ないが、体の代謝に不可欠な役割を担っている[6]。
必須多量栄養素として、タンパク質は体の要求を満たすために人間に利用されている[7]。ほとんどの食事タンパク質は、プロテアーゼの作用により上部消化管で消化・吸収される。様々な摂取量に応じて、一部のタンパク質、ペプチド、アミノ酸は、腸管の蠕動運動に伴って大腸に入ることができます [8]。最後に、腸管内のアミノ酸は微生物叢によって脱アミノ化または脱炭酸され、様々な低分子代謝物を形成する [9]。遠位腸管におけるタンパク質発酵の効率は、近位部よりも高い[10,11]。同様に、芳香族アミノ酸の細菌代謝物であるフェノール化合物は、ヒトの遠位結腸では近位結腸の少なくとも4倍多く存在する[12]。これは、炭水化物の摂取、消化時間の延長、高いpH値 [13] 、細菌数の増加により、タンパク質を消化する細菌の能力が強化されるためと考えられる [14]。
宿主の健康と低分子微生物代謝産物との相互作用への関心が高まる中、短鎖脂肪酸（SCFA） [15] や二次胆汁酸 [16] など、宿主と微生物群集の相互作用を媒介する微生物叢が生成する代謝物に関する研究が相次ぎ、人間の健康や疾患治療に顕著な貢献をしている。さらに、食事介入[17]や糞便微生物移植（FMT）[18]による宿主の心身の健康介入・治療の技術的側面でも進歩が見られます。糖質の代謝による代謝物[19]に加えて、タンパク質の代謝による細菌の代謝物も宿主の生理機能に重要な役割を果たしている[20]。これまでの結果では、食事のトリプトファンの約5%が腸内細菌叢によって代謝され [21]、得られたトリプトファン代謝産物は微生物群集における重要なシグナル伝達分子であり、腸内ミクロ生態系の恒常性維持に欠かせない宿主-微生物相互作用の橋渡し役として機能しています [22]。特に、インドールプロピオン酸（IPA）は、微生物の分解によってのみ生成される低分子代謝物であり[23]、宿主の健康における役割についてますます研究が進んでいる。例えば、フィンランドの糖尿病予防研究（DPS）で事前に選択された耐糖能異常（IGT）参加者の1年間の追跡調査では、糖尿病のない参加者の平均血清IPA濃度が1.095μMだったのに対し、糖尿病のある参加者は0.894μMだったと報告されています[24]。Alexeevらが測定した健康成人の血清中のIPA濃度は約50nMであり[25]、健康成人の血漿およびラットの全身血液中のIPA濃度はそれぞれ1.011μM [26] と5.079μM [27] であったと報告されている。さらに、Pavlovaらの研究によると、妊婦の尿中のメチル-IPAの含有量は0.522μMであった[28]。ラットの糞便中のIPA濃度は約10μMであるが、ヒトの腸内における濃度は明確に報告されていない[27]。成人におけるIPAの濃度は報告によって異なるが、トリプトファンの代謝物の濃度は高いものから順に、インドール、インドール酢酸（IAA）、IPAとなっている[13]。IPAは研究が進んでいないにもかかわらず、乳がんやNAFLDなど様々な疾患のモデル治療に登場し[29,30]、今後さらに多くの疾患の治療に活躍することが期待されている。
ここでは、IPAの研究の最近の進展をレビューし、微生物と宿主の相互作用の仲介におけるIPAの潜在的な役割の検討について議論する。トリプトファン代謝物と健康を関連付ける既存の研究は、多くの場合、in vitroの細胞培養やマウス関連のモデルに基づいて得られたものであることを考えると、IPAとヒトの健康との関係についての情報を提供するためには、さらなる研究が必要であると考えられる。
腸内細菌叢によるトリプトファン代謝の代謝物であるIPA
1980年代初頭，抗生物質を服用したマウスの脳脊髄液中の濃度が低下したことから，IPAは腸内細菌叢によって産生され，血液脳関門を通過することができるという仮説が立てられた[31]．IPAは従来の（conv）マウスの血漿中に検出されたが、微生物のコロニー形成が5日未満のマウスには検出されなかった[32]。さらに，腹腔内注射による高濃度の血清IPAは，GF動物では短時間で血中から消失することから，動物の血清IPA濃度は常在腸内細菌叢に依存することが示された．
IPAを産生する細菌株は、主に分離とin vitro培養により同定される[33]。Elsdenらは、Clostridium sporogenes、Clostridium botulinum、およびClostridium caloritoleransがトリプトファン代謝においてIPAを産生することを見出した。Jelletらも、C. sporogenesを除くClostridium cylindrosporumの培地でIPAを確認した[34]（表1）。さらに，Biancone らは，6 目の 16 個の腸内細菌を用いた in vitro での培養実験を行い，Peptostreptococcus asaccharolyticus が IPA を生成することを確認した [12]。重要なことは，培養条件の違いによってIPA産生菌の同定が妨げられることである．例えば，低いpH値などの環境因子は，微生物がトリプトファンを代謝してIPAを生産する能力を著しく阻害する[12]．
表1. IPAを産生することが報告されている腸内細菌種。
表
これまで、IPAの産生経路はC. sporogenesで主に研究されてきた。IPA はトリプトファンから還元的経路で生産されることが普遍的に知られている。Doddらは、C. sporogenesがフェニルアラニンを分解してフェニルプロピオン酸を生成する生物学的過程から、トリプトファンを代謝してIPAを生成する過程は遺伝学的に類似していると予測し、その後IPA生成に関わる遺伝子を特定しました(図1)。fldC遺伝子をノックアウトすることで、IPAを生産する能力が失われました[35]。さらに試験管内培地での同定実験により、fldBC 遺伝子群の存在が IPA 産生の信頼できるマーカーであることがわかり、その後の IPA 産生菌の予備スクリーニングに重要な参考となった。
栄養素 15 00151 g001 550図1. 腸内細菌叢による食事性トリプトファンのIPAへの変換の代謝過程。この過程に必要な活性酵素を矢印の上に、C. sporogenesのこれらの酵素をコードする遺伝子を下に示す。C. sporogenesの細胞内では、AATの酵素活性が証明されているが、今のところ、この酵素をコードする遺伝子は同定されていない。AAT：芳香族アミノ酸アミノトランスフェラーゼ、ACD：アシル-CoAデヒドロゲナーゼ、ILD：インドール乳酸デヒドラターゼ、ILDH：インドール乳酸デヒドロゲナーゼ。図に関わる分子のボールアンドスティックモデルは、ChemDraw (https://www.chemdraw.com.cn/ (accessed on 16 June 2022)) と chem3D (https://www.wavemetrics.com/project/Chem3D (accessed on 16 June 2022)) を使って描きました。
同時に、Wlodarskaらは、ゲノム解読により、Peptostreptococcus russelliiとPeptostreptococcus anaerobiusゲノムに完全なfldAIBC遺伝子群を発見した。このクラスターはトリプトファンをIPAに代謝する能力を付与しており，一方，Peptostreptococcus stomatisは活性化因子fldIを欠くにもかかわらず，少量のIPAを合成することができる[36]．
食事と腸内細菌叢に加えて、多くのヒトの研究では、ACSM2A遺伝子がゲノムワイド関連解析によってIPAの循環レベルに影響を与える重要な要因であることが示唆されている[23,37,38]。ACSMがグリシン結合経路に関与し、有機酸代謝物、腸内細菌叢が産生するポリフェノール、長鎖脂肪酸（MCFA）を代謝／解毒することを考えると［39］、MenniらはACSM2AがIPAの産生に関係するのではなく、代謝・排泄に関与している可能性を示唆した[37]。
これまでのところ，IPA産生菌の発見はin vitroの実験に依存しており，より関連性の高い菌の同定には限界がある．腸内細菌叢、メタゲノム、IPA代謝を統合的に解析することで、今後の研究においてより多くのIPA産生菌の検出が容易になるはずである。
異なる食事パターンがIPA産生に及ぼす影響
IPAは、腸内細菌叢によって生産される食事性トリプトファンの代謝物である[40]。したがって、食事パターンと同様に、腸内細菌組成の変化がIPAの産生に影響を与える可能性がある。
Menniらは、IPAが腸内細菌叢のα多様性と正の相関があり、腸内細菌叢の組成はIPAの循環レベルの変動の約20％を説明できることを見出した[37]。いくつかの研究では、IPAの循環レベルは食物繊維の摂取量と相関しており [24,41] 、これは腸内細菌叢の変化によって説明されるかもしれないことが判明している。さらに、ポリフェノールを多く含む食事は、腎機能が正常な被験者では血清IPAを有意に増加させたが、腎機能が低下した被験者では増加させなかった[42]。これと一致して、イヌリンを60日間与えた豚の盲腸と結腸のマイクロバイオーム組成のβ多様性は、IPA含量の有意な増加を伴って、有意に増加した[43]。
もちろん、食事構造の違いによってIPAのレベルも変化します。例えば、地中海食はわずか4日間の処理でIPAレベルの上昇をもたらしたが、ファーストフード（すなわち、フライドポテトやハンバーガー）は反対の結果を誘発した[44]。さらに、血漿中のIPA濃度は、ケトジェニックダイエットを与えたマウスよりも、普通の食事を与えた同胞の方が有意に高かった[45]。体重過多の成人117人を対象とした研究では、揚げ肉の摂取は腸内細菌群集の豊かさを低下させ、IPA濃度の低下につながることが明らかになった[46]。Pimentelらは、14人の健康な男性を対象とした無作為クロスオーバー研究デザインにより、発酵乳製品のヒト血清メタボロームへの影響を調査しました[47]。牛乳摂取群と比較して、ヨーグルト摂取群では食後のIPAおよびIAAの血中濃度が低くなっていました。同様に、C反応性タンパク質値が軽度上昇した健康な過体重の男性に、食後チャレンジ試験で抗炎症性食事ミックス（AIDM）（抗炎症特性を有する一連の食事製品で構成）を摂取した後、500 mLの食後シェイク（カスタード300 mL、クリームチーズ150 mL、ホイップクリーム50 mLで構成）を与えた [48]．AIDM被験者は、後期においてインドール-3-プロピオン酸の血漿濃度の減少を示した。
要約すると、食事構造の違いによって腸内細菌の構成が変化し、それがIPA産生の個人差につながるという仮説が立てられた。残念ながら、食物繊維などの食事成分がIPA産生に及ぼす影響について、明確な実験的検証はなされていない。
宿主の病気と健康におけるIPAの役割
食事で摂取したトリプトファンは、大腸の腸内細菌叢によってIPAに異化されることが知られています。これまでの研究から、IPAは多くの疾患において重要な生物学的機能を有すると考えられている。特に、IPAはIAAに比べて血液脳関門を通過する能力が高く、血液循環に伴って標的臓器に輸送され、対応する受容体を活性化し、宿主の生命活動に関与することが分かっています。そのため、IPAは腸脳軸、腸肝軸、腸肺軸などの経路で体の健康に影響を及ぼすと考えられます（図2）。したがって、微生物代謝産物の産生とそれが宿主の健康に影響を与えるシグナル経路を理解することは、疾患治療のための新しいアイデアやスキームを提供する可能性があります。ここでは、様々な代謝性疾患や免疫恒常性における IPA のメカニズムを概説し、疾患予防や軽減のための新しいアイデアを提供した。
Nutrients 15 00151 g002 550Figure 2. 様々な腸-臓器軸を介したIPAの生物学的機能。血液循環により、IPAは様々な標的臓器に作用し、図のような生物学的メカニズムで宿主の病気や健康を制御する。Aβ。アミロイドβ蛋白質、BBB: 血液脳関門、eNOS：内皮型一酸化窒素合成酵素、GLP-1：グルカゴン様ペプチド-1、HFD：高脂肪食、IBD：炎症性腸疾患、IBD: 炎症性腸疾患、IFN-I：I型インターフェロン、IS：インドキシル硫酸、LPS：リポポリサッカライド、NTM：非結核菌、PXR：プレグナンX受容体、ROS: Reactive oxygen species, TJ: Tight junction, TB: Tuberculosis（結核菌）。
4.1. IPAは病気や酸化的ダメージから脳を守る
中枢神経系（CNS）において最も豊富なグリア細胞として，アストロサイトは，ニューロンを支持し，その生存を高めることができるだけでなく [49] ，炎症シグナルに応答し，炎症反応を促進し，神経系の複数の生理プロセスの制御に関与している [49,50] ．アストロサイトの重要な機能により、研究者はその多くの役割を研究するようになった。実際、Sanmarcoらは、アストロサイトがT細胞のアポトーシスを誘導してCNSの炎症を抑えることを発見し、この経路における腸内細菌の調節的役割を特定しました[51]。NF-κB の核内転位は、アストロサイトの機能における重要なステップであり、実験的自己免疫脳脊髄炎 (EAE) を含む様々な病理学的プロセスを促進します。このステップは、様々な経路によって制御されており、それらは、NF-κB活性化のドライバーと阻害剤に大別されます[50]。EAE マウスモデルを用いて、Rothhammer らは、I 型インターフェロン (IFN-Is) がアストロサイトにおけるアリール炭化水素受容体 (AHR) の発現を誘導し、これが suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS2) を活性化して NF-κB 活性を妨げ、Ccl2、Csf2 および Nos2 プロモーターへの NF-κB 結合が妨げられることを見出しました [52]（Philips et al. 最終的に、このプロセスは、CNSへの炎症性単球の採用を抑制し、EAE中のアストロサイトの病原性活性を制御する。他の結果と一致するように、このプロセスでは、腸内微生物によるトリプトファンの代謝によって生成されるIPAを含む様々なAHRアゴニストが、IL-6、IL-12などの炎症因子を減少させることによってIFN-I誘発炎症の負の制御に関与している[53]。これらの結果は、微生物の代謝産物が神経系や免疫機能の調節に重要な役割を果たしていることを示しています。
アミロイドβペプチドの沈着 [54] とミトコンドリアの損傷 [55] の両方が、アルツハイマー病（AD）の発症に寄与していることが知られています。腸内細菌叢の理解が深まるにつれ、ADの根本的なメカニズムを腸内細菌叢の観点から説明し［56,57］、プロバイオティクス［58］またはFMT［59］によって認知状態を改善しようとする研究が数多く行われています。トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）［60］、リポポリサッカライド（LPS）、SCFA［61］などの微生物代謝物が脳内のアミロイドβタンパク質（Aβ）沈着と関連することが研究により明らかにされています。以前に報告されたように、Aβによる神経細胞の損傷および機能不全は、しばしば活性酸素種（ROS）と関連しています[62,63]。多くの研究により、メラトニンには神経保護作用があることが分かっていますが[64,65]、臨床的な有効性は十分ではありません[66]。IPAは、メラトニンと類似した複素環式芳香族環構造を有している。これは、効果的なヒドロキシルラジカルスカベンジャーであり、Aβ（1-42）による酸化的損傷から神経細胞を効果的に保護することができます[67]。ヒドロキシルラジカルは強い活性と毒性を併せ持ち、酵素で無毒化することができない。抗酸化物質は生命進化の初期に内因性のスカベンジャーとして進化してきたため、酸化的損傷からオンサイトで保護することができる[68,69]。IPAは内因性の電子供与体であり、ヒドロキシルアニオンに電子を供与することで反応性の高いフリーラジカルを無毒化し、キヌリン酸はIPAのヒドロキシルラジカル媒介酸化の最終生成物である[68]。重要なのは、IPAはIAAのように側鎖の脱炭酸を経て反応性の高いペルオキシルラジカルを生成しないため、プロ酸化的な中間体が発生しないことである[70]。IPAとグルタチオンの相乗効果により、ヒドロキシルラジカルを介した2,2′-アジノ-ビス-（3-エチル-ベンツ-チアゾリン-6-スルホン酸）（ABTS）カチオン・フリーラジカルの生成を効果的に阻害することが示されている[71]。さらに、IPAは神経細胞において、ミトコンドリア呼吸速度を高め、膜電位を上昇させ、活性酸素の産生を減少させることにより、受容体を介したミトコンドリア保護機能を有し、ADの発生を抑制する[72]．さらに、通常の代謝で生成されるIPAには細胞毒性がなく、安定に存在することができる。この現象は、IPAなどの抗酸化物質の減少により、タンパク質の酸化的損傷のレベルが上昇する可能性があることを意味する。しかし、アルツハイマー病の病態は複雑である。Aβプラークの細胞外凝集に加え、τ-タンパク質の過剰なリン酸化による神経原線維変化（NFT）の細胞内凝集も重要な病理学的特徴である[73]。さらに、Aβプラークの凝集は、臨界期に広く分布している。IPAがADの治療に有望な応用が可能かどうかは、今後、病態と連動したより詳細な実験的検討が必要である。
Liuらは、間欠的な食事が血清IPA含量を増加させ、糖尿病誘発性の認知障害を緩和することを見出した[74]。さらに、IPAは一過性の前脳虚血後の海馬における脂質過酸化とDNA損傷を防ぎ、グリオシスを抑制し、それによって虚血傷害からニューロンを保護することができる[75]。これらの知見は、IPAの抗酸化作用とミトコンドリア保護作用に関連している可能性がある。興味深いことに、ハンチントン病（HD）、ハンチンチンタンパク質のN末端反復配列の増幅によって引き起こされる別の神経変性疾患では、血漿中のIPA含有量が著しく減少しており［26］、HDの有効なマーカーとなる可能性がある。さらに、プロバイオティクスの補充は、Sprague-Dawley（SD）ラットの抑うつ行動を抑制し、血漿中のIPAの含有量を増加させるのに役立つ[76]。神経疾患におけるIPAの積極的な役割が研究者によって認識されつつあることは喜ばしいことです。実際、IPAは神経疾患であるフリードリヒ失調症の臨床開発において使用されている[77]。このように，IPAは，腸脳軸の研究および臨床利用において，研究のホットスポットとなっている．
結論として，IAAやインドール-3-ピルビン酸のようないくつかのインドール化合物は，抗酸化活性を示す．しかし，それらは反応性中間体の形成を伴い，脂質の過酸化をもたらす[70,78]．これらの付随する代謝産物は、関連する疾患の治療にリスクをもたらす。微生物が産生するIPAは血液脳関門を通過して脳脊髄液に移行し，神経細胞を標的として，脳活動の調節や炎症性因子の分泌に関与することが知られている．現在の研究は、主にin vitroでの細胞培養や動物モデルに限られているが、それでもこれらの研究は、ヒトの疾病を治療するための魅力的なアプローチを提供するものであった。
4.2. IPAは炎症抑制により肝線維化および脂肪毒性を抑制する
腸内の栄養素やその他の代謝物は門脈を通過して肝臓に移行し、肝臓は腸と肝臓が相互作用できる「軸」（すなわち、腸肝軸）を形成しています。したがって、あらゆる種類の腸因子が肝臓の生体代謝プロセスに影響を与え、その生理機能を調節している可能性がある[79]。腸内細菌叢の異常は、一連の有害物質を産生し、それが損傷した腸管バリアを通して腸肝循環に入り、肝疾患の進行を悪化させる。腸管バリアの完全性は、多くの疾患の発生や発症を遅らせたり予防したりするのに有益である[80]。
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、主に非アルコール性脂肪肝（NAFL）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）、NASH関連肝硬変、肝細胞癌（HCC）を含む肝発現に関連するメタボリックシンドロームである[81]。世界的に、NAFLD関連HCCの有病率は、肥満の発生に続いて増加しており、人間の健康を危険にさらす主要な公衆衛生問題になっている。腸内細菌構造の変化 [82] と免疫監視機能の低下 [83] は、いずれもNAFLD関連HCCの発症につながるため、さらなる調査が必要です。今日に至るまで、NASHを治療するための信頼できる薬物レジメンはまだ不足している [84]。したがって、NASHの潜在的な治療戦略を常に探求することが極めて重要である。
Zhaoらは、高脂肪食（HFD）ラットにIPAを8週間にわたって経口投与することにより、肝脂肪症および損傷を緩和し、代謝の恒常性を回復させた[29]。具体的には、IPA投与は、血漿アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、肝臓トリグリセリド、コレステロール、および好中球とマクロファージの浸潤の程度を有意に低下させた。また、IPAは肝線維化およびコラーゲン合成に関連する遺伝子の発現を低下させ、肝疾患の病理学的過程を抑制した。簡単に説明すると、この生物学的メカニズムは、IPA投与がNF-κBの上流シグナル伝達経路におけるp65、IκBα、およびIKKα/βのリン酸化を著しく阻害し［85］、それによってその下流標的の炎症因子（TNFα、IL-1β、IL-6）およびケモカイン（CCL2およびCCR2）発現が減少することである。また、in vitroの肝マクロファージ暴露実験では、IPAがLPSによるNF-κBシグナル伝達経路の活性化を直接用量依存的に阻害することが実証されました。さらに、IPAの経口投与は、HFDによって増加したFirmicutesとBacteroidetesの比率を減らし、腸内細菌叢の構造を再構築し、TJタンパク質の発現レベルを上げ、腸上皮の透過性を下げ、エンドトキシン漏出の生成を抑制することが可能であった。
Zhangらは、高脂肪/高コレステロール（HFHC）飼育マウスは、高脂肪/低コレステロール（HFLC）と比較して、コレステロール関連のディスバイオーシス、微生物トリプトファン代謝の障害、および血清IPAレベルの有意な減少を発症したことを発見した[86]。In vitroの実験では、IPAがコレステロールによる脂質の蓄積と細胞増殖を抑制することが示されている。血清および肝臓における炎症性サイトカインの発現の上昇に加えて、高コレステロールは酸化ストレスを誘発し、肝星細胞を活性化し、肝線維化 [87] およびNAFLD-HCCの発症を促進させる可能性がある。さらに重要なことに、HFHCは、マウスの門脈における血清LPS濃度の上昇および大腸E-カドヘリンの喪失にもつながり、過剰なコレステロールが腸のバリア機能を損ない、リーキーガットがさらに疾患の重症化を招くことを示唆している[88]。
高脂血症は、世界的な疫病である。様々な証拠から、高脂血症の発生率は性差があることが示されている[89,90]。性差のある治療戦略や薬剤が早急に必要である。AHR は脂質代謝を制御する重要な因子であり[91]、AHR の活性化は SREBP1c や FAS などの様々な脂肪形成遺伝子を負に制御することが多数の研究によって示されている[92]。IAA，インドキシル硫酸（IS），IPAなどのインドール誘導体は，AHRに結合することで様々な生理的機能を発揮する[4,21,93]．Liらは、IPAが肝臓における脂肪酸およびコレステロールの生合成の主要遺伝子の転写を用量依存的に減少させることを見出した。このことは、IPAがAHRリガンドとして作用し、IPA-AHR脂質代謝軸を介して1-deoxynojirimycin（DNJ）の性分化型高脂血症効果を媒介する可能性を示しているが［94］、そのメカニズムは未解明である。
しかしながら，IPAの肝臓の生理機能に対する調節は，必ずしもポジティブで有益なものばかりではない．最近、IPA の添加が CCl4 による肝炎因子の発現を悪化させ、それによってトランスフォーミング成長因子-β1（TGF-β1）シグナル伝達経路を活性化し、Smad2/3のリン酸化レベルの上昇を誘導することが報告されている[95]。これは間違いなく肝星細胞の活性化を高め、最終的に細胞外マトリックス（ECM）の過剰な沈着につながる[96]。Smadsシグナル経路において、Smad7は肝線維化の重要な抑制因子として同定されており、一方、Smad2/Smad3は促進因子として機能する[97]。注目すべきは、IPA単独での経口摂取は、肝障害及び線維化を引き起こさず、肝臓マロンジアルデヒド（MDA；脂質過酸化の指標）［98］及び抗酸化レベルにも影響を及ぼさなかったことである。同様に、Sehgalらも、肝線維化患者、特に2型糖尿病（T2DM）のない患者では、線維化のない個人と比較して、循環IPAが有意に低いことを見出した[99]。IPAは、肝星細胞（HSC）の活性化の特徴である、ヒト肝星細胞株（LX-2）の細胞移動および細胞接着を阻害することによって、肝臓を保護する可能性を発揮する。
これは、IPA が条件によって酸化ストレスに異なる影響を与えるという Liu らの知見と一致する[95]。IPAがPXRおよびAHR受容体に依存して、乳がん細胞の酸化ストレスおよびニトロソ化ストレスを増強し、がん幹細胞の割合を減らし、抗腫瘍免疫を強化し、最終的にがん細胞の増殖および転移を抑制して患者の生存率を向上させることが研究で示されています[30]。さらに、高濃度の IPA は、Fe3+- [100] および Cr3+ 誘導 [101] の酸化的損傷を抑制することができる；両方の金属イオンは、フェントン反応を介して癌を誘発することができる。
肝臓では、IPAはNF-κBシグナル伝達経路の活性および炎症性サイトカインの産生を直接阻害することができる。また、IPAは、TJタンパク質の発現をアップレギュレートし、腸管バリアを回復させ、腸管内毒素によるTLR4の活性化を防ぐことにより、NF-κBを阻害します。TLR4/NF-κB のシグナル伝達経路は、肝線維症の形成にも関与しています。IPA による肝 NF-κB シグナル伝達経路の阻害は、肝線維症の寛解を説明する可能性がある [102] 。しかし、IPAはマウスモデルにおいてTGF-β1シグナル経路を介してCCl4誘発性肝線維症を悪化させることがあり、IPAが生体内で何らかの物質と相互作用して副作用を生じ、それがIPA治療の制限要因になる可能性があることを示している[95]。肝臓のシトクロムP450酵素（CYP）は、コレステロールの合成と代謝に関与しており［103］、PXRは肝臓のCYPの発現を誘導する［104］。CYP7A1は、コレステロールの胆汁酸への分解における重要な律速酵素である[105]。PXRはプレグネノロン16α-カルボニトリル（PCN）によって活性化され、そのCYP7A1発現の抑制を媒介することが示されており、強力なPXRアゴニストが胆汁うっ滞の治療に有効な方式である可能性が示唆されている[106,107]。CCl4 も肝臓の CYP によって代謝される[108]。しかし、上記の所見とは異なり、IPAの補給後に血清総胆汁酸レベルが有意に上昇した。これらの研究は、IPAがPXRを介してCYPを刺激し、CCl4と相互作用することにより、胆汁酸代謝に影響を与える可能性があることを示唆している。
現在、多くの研究により、IPAは脂質の蓄積を抑制し、肝臓のトリグリセリド、コレステロール [29]、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-c） [94]のレベルを低下させることができることが証明されている。しかし、AHRや特定の代謝経路を経由して作用するかどうかは、検証する必要がある。IPAと脂質代謝の密接な関連に基づき、今後の研究では、IPAと肥満関連代謝表現型の相互作用を関連付け解析により探索することが試みられるかもしれない。今後、IPAの臨床応用に向けて、基礎的な条件下でのげっ歯類への影響や、NASHの治療に有効かつ安全な最小投与量の決定が必要である。
4.3. IPAは内因性、外因性物質による腎臓障害を抑制する
腸内細菌叢の変化は、慢性腎臓病（CKD）の発症と進行に重要な役割を果たす尿毒症性毒素の産生につながる。IS/PCS（p-クレゾール硫酸）を糸球体硬化症などの腎臓疾患に関連付ける証拠が増えつつあり [109,110]、一方IPAはCKDの発症予防や腎臓保護剤として重要なバイオマーカーとなりうる [111]。
ISは尿毒症毒素として，膜上のOAT1およびOAT3を介して近位尿細管細胞（HK-2）に吸収され，OAT3/AHR/Stat3経路でMas受容体の発現をダウンレギュレートする[112]．Mas受容体の阻害は、活性酸素の産生を増加させ、NF-κB経路を活性化し[113]、TGF-β1の発現と活性を刺激する[114,115]。これらの生理的変化は，腎間質の線維化や炎症などの腎機能障害を引き起こし，特にHK-2ではCKDの進行を加速させる．清水らは、HK-2細胞において、転写3（Stat3）がISによる線維化や炎症関連遺伝子の発現に関与していることも明らかにしています[116]。驚くべきことに、食事性トリプトファンの代謝物でもあるIPAは、Stat3の活性化を抑制し、IS誘導性線維化遺伝子（TGF-β1）および炎症因子（単球化学誘引タンパク質-1）の発現をダウンレギュレートし、ホスト腎を損傷から保護する[117]。
IPAはまた、外来毒性物質によって誘発される疾患に対する保護効果も期待できる。例えば、KBrO3は酸化ストレスを引き起こす発がん性物質である[118]。食品加工業では禁止されたものの、環境中のKBrO3の存在は、主に腎臓と甲状腺を標的として腫瘍形成を誘導し、依然として人間の健康に害を与えている [119]。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やカタラーゼなどの古典的な抗酸化酵素は、KBrO3誘発の酸化的損傷に対してほとんど保護効果を持たない。しかし、IPAはKBrO3誘発の腎臓および血清の過酸化脂質を有意に抑制し、腎臓を損傷から保護することができます[121]。もちろん，IPA投与はKBrO3注入によるラットの甲状腺脂質過酸化に対しても有効である[122]．IPAが貧弱な鎖切断型抗酸化剤であることは言及に値する。実際、ブタ甲状腺ホモジネートにおけるKBrO3誘発酸化ストレスは、in vitroでIPAによって効果的に抑制されず、in vitroでラット線条体ホモジネートにおける内因性MDA形成を低減するには、より高濃度が必要である[71]。
これまでの研究と合わせて考えると、CKDの患者は、しばしば抗酸化防御の減衰と酸化ストレスの増加を伴っており［123］、酸化ストレスは腎臓障害の増加と有意に関連している。CKDの発症に対する血清IPAの保護効果は、IPAが効果的なヒドロキシルラジカルスカベンジャーであり、基本的な条件下で毒性作用を生じないため、その強い抗酸化能力によって説明することができる。さらに、IPAは有機アニオンであり、ISのようないくつかの有害物質と有機アニオントランスポーター（OAT）を競合させ、近位尿細管への蓄積を減少させることができる。腎傷害の軽減は、IPAの腎臓における保護機構である可能性がある[124]。健常者と疾患者のIPAとISの含有量と比率を測定することで，CKDの進行を予測する閾値範囲が設定され，疾患の侵襲的診断に新たな方向性を与えることが期待される．
4.4. IPAが肺を細菌や真菌の感染から守る
結核は、結核菌によって引き起こされる伝統的な疾患であり、多臓器に障害をもたらす。結核は主に肺の病気であり[125]、空気感染する可能性があり、世界の人々の健康に対する深刻な脅威となっています[126]。したがって，この病原体は疾患の進行に重要な役割を果たしており，薬剤耐性結核菌の高い蔓延は，差し迫った医療問題である[127]．結核の死亡率を下げるためには、効率的で安定した抗結核薬の開発が不可欠である。より最近では，Dumasらが，結核菌の肺コロニー形成に対する宿主の初期抵抗性に微生物相が寄与していることを報告した．抗生物質マウスは対照群に比べ、M.tuberculosisの感染に対してより感受性が高い[128]。
結核菌の重要な代謝経路の主要酵素は，新規抗結核薬の開発のターゲットとなる．芳香族アミノ酸生合成経路は結核菌の生存に必須であり[129]，この経路の主要酵素は新しい抗結核薬の開発ターゲットとなり得る．アントラニル酸合成酵素（AS）は、トリプトファン生合成の最初のステップである、グルタミンとコリスメートからのアントラニル酸の合成を触媒する。この段階はトリプトファンによってフィードバック阻害されることがある[130]。AS複合体はASコンポーネントI（ASI）とII（ASII）という2つの機能ドメインを持ち、それぞれtrpEとtrpGという遺伝子によってコードされている[131,132]。最近の研究では、IPAは結核菌のトリプトファン合成経路において、ASIのアロステリック阻害剤としてTrpを模倣することにより、トリプトファン生合成を阻害し、抗菌活性を発揮することが明らかにされている[133]。Negatuらはさらに、結核のマウスモデルでIPAの耐性と薬物動態学的特性を示し、微生物の予防と感染症の治療の分野で刺激的な新しい進歩を予測した[134]。重要なことは，IPA 投与後，結核菌エアロゾルに感染したマウスの肺の細菌負荷が，副作用なしに減少したことである．IPAは，いくつかの臨床耐性結核菌や非結核菌（NTM）種に対して抗菌活性を示すだけでなく，Ca2+に依存したCandida albicansのプログラム細胞死を誘導する[135]（表2）．しかし，実験条件下では，IPAは一部のグラム陽性菌（Staphylococcus aureus）およびグラム陰性菌（Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa，Acinetobacter baumannii）に対して抗菌活性を有しない［133，134］．現在のところ、IPAは幅広い抗真菌活性を示すと思われる。
表2. IPAに感受性のある細菌と真菌。
表
初期のin vitro実験では、IPAはLegionella pneumophilaの増殖も強力に抑制し、静菌効果はIPAの濃度と曝露時間の増加に伴って増強されることがわかった。このように，IPAは細菌によって引き起こされる肺の炎症を抑制する[136]．レジオネラ・ニューモフィラは，他の非定型呼吸器病原体よりも肺炎の発生率が高く，重症市中肺炎（SCAP）に発展しやすく，患者が集中治療室（ICU）に入院する必要さえある[137]．興味深いことに、トリプトファンの補充はIPAの有効性を低下させた。これは、IPAがTrpEに結合してトリプトファン合成経路を阻害し、in vitroでトリプトファンを補充するとこの阻害作用がある程度緩和されることを示したNegatuらの知見から説明できると推測される。
HIV陽性患者は一般に結核に感染しやすく［138］、死亡率増加の重要な要因であり、2つの疾患の共感染は、抗レトロウイルス薬と抗結核薬の相互作用によって治療を複雑にする［139,140］。注目すべきは、IPAがそのような治療における医薬品成分となる可能性があることである。抗レトロウイルス療法（ART）を受けたHIV患者において、IPAの含有量が著しく減少していることを発見した研究もあり［141］、これはHIV感染を健常者と区別するための重要なマーカーとなる［142］。この効果のメカニズムはまだ不明であるが、腸管バリアの障害によってLPSとLPS結合タンパク質（LBP）が移動し、全身的な炎症反応を悪化させることが一因と考えられている。さらに、ART治療を受けたHIV患者もNAFLD/NASHになりやすいことから[143,144]、IPAの様々な疾患における治療の可能性がさらに示されている。
比較的、IPAは薬物動態学的特性が良好な低分子代謝物であり、宿主に容易に吸収され、治療において十分な役割を果たすことができる。将来的には、IPAは抗結核薬や抗レトロウイルス薬の補完薬としての可能性を通じて、いくつかの疾患に対する既存の治療選択肢を改善することが期待されています。なお、結核菌を除く他の細菌や真菌に対するIPAの阻害効果はin vivoで確認されておらず、今後の重要な研究課題となる。
4.5. IPAによる筋力増強と筋炎症の抑制効果
サルコペニアは、1988年に初めて命名された、加齢に伴う進行性の骨格筋疾患であり、主に高齢者に生じる慢性的な筋炎症である[145]。サルコペニアの臨床症状には、筋肉量の減少、機能低下、転倒しやすさ、さらには身体障害などが含まれます[146]。筋肉と骨は密接な関係にあるため、サルコペニア患者は骨粗鬆症を発症するのが一般的である [147]。サルコペニアは、治療が間に合わなければ、さらに運動能力の低下、生活の質の低下、治療負担の増大を招く。
筋肉は体内で最大のタンパク質の貯蔵庫であり、タンパク質の異化のバランスが崩れると、過剰なタンパク質の分解、筋肉の減少、機能不全につながる可能性がある [148] 。腸内細菌叢の構成とその代謝産物は宿主の表現型と密接な関係があり、プロバイオティクス [149]、プレバイオティクス [150]、または糞便移植 [151] による補充はサルコペニアの発症を効果的に妨害することが可能である。LPS [152] 、SCFAs [153] 、IS [154] などのいくつかの微生物代謝産物は、異なる程度で筋肉の生産、代謝、および品質に影響を与えることができます。重要なのは、腸内細菌叢が産生する様々な栄養素および代謝産物が筋肉に到達して作用するため、腸-筋肉軸への介入は筋肉機能を調節するための新たなターゲットとなり得ることである [155] ．
最近の研究では，C. sporogenesのコロニー形成がIPA含量を増加させ，筋原性調節因子の発現を調節し，実験マウスの大腿四頭筋の筋線維径および筋断面積の増加を効果的に促進することが示されている[156]．これまでの研究により、PXRはNF-κBシグナル伝達経路を阻害することにより、炎症性因子の分泌を抑え、炎症性疾患を緩和することが報告されています[157,158]。IPAは、筋肉細胞におけるPXR受容体の活性化に加え、miR-26Aの発現を誘導することでTLR4/MyD88/NF-κBシグナル経路を阻害し、最終的に炎症性マーカー（CCL2、CCL5、IL-1β、TNFα）の発現をダウンレギュレートしていることが示唆された。しかし、筋肉の炎症を抑えるために重要なPXRの活性化とmiR-26Aの過剰発現の因果関係は、まだ解明されていません。一方、IPAによるmiR-26Aの過剰発現は、IL-1β mRNAの3′UTR領域を特異的に標的とし、その転写を阻害して炎症を抑制することがわかった。一貫して、Clostridium XIVaはサルコペニアの緩和に役立つ可能性があり[159]、Clostridium XIVaの種はIPAの生産のための候補である可能性がある[94]。しかし、Clostridium XIVaの種がIPAを産生できるかどうかは、さらに検証する必要がある。
現在，IPAの筋肉機能への影響に関する研究は比較的少ないが，炎症の抑制，筋肉の成長促進，筋肉の改善など，その顕著な効果に注目が集まりつつある．筋肉の炎症と腸内細菌代謝産物に関連する現在の知見を、バイオマーカー研究、栄養介入、医薬品開発と組み合わせることは、臨床を促進し、疾患の早期予防、診断、治療の発展に極めて重要である。
4.6. IPAはインスリン分泌を保護し、T2DMを予防する可能性を持っている
T2DMは、高血糖とインスリン抵抗性を特徴とする代謝性疾患である[160]。罹患率が世界的に、特に低所得国において上昇し続けているため、効果的な公衆衛生と臨床介入は、世界の医療負担を軽減する有効な方法である[161]。T2DMの病理学的進行には、年齢、遺伝、ライフスタイル、肥満が重要な役割を担っている[162]。さらに、消化管は体内で最大の免疫器官であるため、疾患の重要な標的となっている[163]。FMTはT2DMの治療に有望な結果をもたらし、T2DMにおける腸内細菌叢とその代謝産物の重要な役割を強調している[164,165]。Leyらは、コントロールマウスと比較して、肥満マウスは腸内のFirmicutes/Bacteroidetes（F/B）の比率が高いことを発見した[166]。同様の結果が、ヒトの研究でも得られている[167]。多くの研究が、T2DMの患者においてF/B比が上昇していることを発見している[168,169]。さらに、IPAはHFDによるF/B比の上昇を有意に抑制することができる[29]。同様に、Konopelskiらは、IPAの補給がマウスの体重増加を抑制することを見出した[27]。Jennisらは、T2DMの肥満患者においてIPAの含有量が著しく減少し、それがRoux-en-Y胃バイパス手術（RYGB）の3ヶ月後に有意に回復することを見出した[170]。
食事介入もまた、T2DM治療の重要な方法である[171]。実際、IPAを豊富に含む食事は、SDラットの血糖濃度および恒常性モデル評価（HOMA）指数を低下させることができ［172］、これはMenniらによる結果［37］と一致するものであった。しかしながら、IPAの補給はラットのうつ病関連行動を調節することができず、以前の知見と矛盾した[76]。以前のDPSでは、血清中のIPAといくつかの脂質代謝物の濃度は、高い血清IPAが糖尿病から患者を守ることができることを考慮し、T2DMを識別するためのマーカーとして使用できることが示された[41]。意外なことに、IPA含量は食物繊維や炭水化物の摂取量と正の相関があるが、食物繊維の発酵からIPAが得られることを示唆する報告はほとんどない[24,37]。最新の研究でもこの結果の信頼性が検証され、また、Bifidobacteriumを除くすべてのIPA関連菌属がIPAと菌属の関連と同じ方向で食物繊維摂取量と関連していることが明らかにされた[23]。この理由として考えられるのは、食物繊維の摂取によって食物繊維分解菌の数が増え[173]、その中にはトリプトファンからIPAやその基質を生成できるものがあることである[13]。この仮説は、食物繊維と低脂肪・高複合糖質を含む食事がT2DMの予防効果を有することを示す過去の報告によって十分に支持されることが分かった[174]。ビフィズス菌は、乳糖耐性を決定するLCT遺伝子座の変異体と関連しており[175]、またGWAS解析においてIPAの新規遺伝子座として同定されている[23]。乳糖耐性者と比較して、乳糖不耐症者はビフィズス菌とIPAが高いことが示された。ビフィズス菌がIPAを産生できるという証拠は不十分であるが[12]、多くの研究により、ビフィズス菌の一部の株がIPA基質であるILAを産生できることが判明している[176,177]。ILAは、腸内細菌叢によってIPA酸に変換されうる。そして、ILAが最適なレベルを下回ると、IPA産生に影響を与えることになる[178]。そのため、乳糖不耐性者では、ビフィズス菌はその繁殖を促進するためにエネルギー源として乳糖を多く摂取し [179]、IPAの生成を促進させる。
大腸は腸内分泌L細胞の密度が最も高く、微生物の代謝物であるインドールは腸内分泌L細胞からグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分泌を促進することができる[180]。したがって、Melloらは、IPAも腸内分泌L細胞を刺激してGLP-1を分泌させる可能性があることを提案した[41]。腸由来のペプチドであるGLP-1は、腸-インスリン軸を介してβ細胞に作用し、インスリン分泌を促進することができる[181]。GLP-1は、腸脳軸を介して食欲を抑制し、エネルギー摂取を制御し、満腹感を高めることが報告されており、肥満によるT2DMのリスクを低減し、T2DMの病態に重要な役割を果たす可能性がある［182,183］。Tuomainenらは、DPSに関する追跡調査において、IPAはインスリン分泌と関連する傾向があり、血清高感度C反応性タンパク質（hsCRP）レベルと有意に負の相関があることを報告した[24]。彼らはまた、T2DMのリスクを減少させるIPAの潜在的な利益は、炎症の軽減とβ細胞の保護と不可分である可能性があることを提案した。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、特にαとγは、グルコースと脂質のホメオスタシスの制御に重要な役割を果たし、AHRアゴニストはPPAR-αの発現を増加させることができます[184]。驚くべきことに、Kuhnらは、特定の構造を有するIPAがPPARα/γコ・アゴニストとして作用し、T2DMおよび脂質異常症を治療する可能性を有することを提案した[185]。PPARγはインスリン感受性と関連しており、T2DMの治療薬として承認されている薬剤の標的である[186,187,188]。IPAがT2DMの進行を抑制できるかどうか、そしてIPAが単独で、またはAHRの活性化を通じて調節的な役割を果たすかどうかは、まだ確実な研究検証が必要である。もちろん、T2DMに対するIPAの保護効果は、その強い抗酸化ストレス能力と密接に関係しており、β細胞を酸化ストレス関連の損傷から保護し、インスリン分泌を保証する役割を果たすと思われる。
結論として、IPAは腸内細菌組成の改善とT2DMの緩和に極めて重要であり、T2DM治療の新たな地平を切り開くものである。既存の研究結果に基づいて、食物繊維はGLP-1の産生を促進することができ［189,190］、IPAと有意に関連する食物繊維分解菌もこのプロセスにおいて相乗的な役割を果たす可能性があります。T2DMの複雑さを考えると、IPAとT2DMの間には、解明されるべき未知のメカニズムがまだ多く存在する。IPAと腸内細菌が単独で、あるいは相乗的にGLP-1分泌を共刺激するかどうかを判断することは不可能であり、IPAが膵島に直接作用する可能性を排除することはできない。したがって、IPAが腸内分泌系および糖代謝を含む代謝恒常性を調節する機構を解明するためには、さらなる研究が必要である。
4.7. IPAによる心血管系機能の制御は、受容体や時間的背景の違いにより異なる
心血管疾患（CVD）は、食事、年齢、遺伝、およびライフスタイルを含む多くの要因に影響される複雑な疾患である[191,192,193]。動脈硬化は、CVDの主要な潜在的危険因子である[194]。高血圧、脳血管疾患、冠状動脈性心疾患などのCVDは、代謝に関係し、人間の健康を深刻に脅かす[195]。長い間、研究者はマルチオミクス技術を使用してCVDの病因を調査し[196,197,198]、病気をより良く治療し、患者の医療負担を軽減するための薬剤開発に取り組んできた[199,200]。したがって、心血管疾患の予防と治療のための潜在的な標的を特定することは、生物医学的に大きな意義がある。腸内細菌組成 [201] とその代謝物 [202] は，心血管機能と密接に関連しており，ヒトの心血管疾患を制御するための重要な因子として，いくつかの重要な成果を挙げています [203]．
Gesper らは，マウス心筋細胞（HL-1）において IPA がミトコンドリア呼吸の調節因子であることを明らかにした[204]．具体的には、IPA への慢性的な曝露（24 時間）は、結合除去剤であるカルボニルシアニド-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラゾン（FCCP）による刺激に続いて HL-1 においてミトコンドリア機能障害を誘発し、これはヒト肝細胞株（Huh7）およびヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）でも観察されました。HL-1のミトコンドリア最大呼吸を増加させた急性投与（30分）と同様に、IPAはオフトピーマウス心臓灌流モデルにおいて用量依存的に心臓収縮力を増強させた。なお、上記の実験現象はすべて細胞ストレス条件下（FCCP）で生じたものであり、IPAはHL-1の基礎呼吸を変化させることができない。全体として、急性のIPA治療はCVDに有益であるが、フォローアップ実験では、長期のIPA投与の潜在的な落とし穴とその作用機序を探る必要がある。
以前の研究では、進行した動脈硬化の患者と、性と年齢をマッチさせた対照群とを比較し、ベースラインの血漿中IPAの含有量が有意に減少することを見いだした[205]。彼らはまた、IPAが下肢の血液供給状態を反映する足関節上腕血圧比（ABI）と有意に正の相関があることを見いだした。また、女性の双子から成るTwins UKコホートでは、IPAは動脈硬化と有意に負の相関を示した[37]。しかし、逆説的なことに、インドールは通常、AHRのリガンドとして作用する。AHRの活性化は、アポリポ蛋白E（ApoE）ノックアウトマウスにおいてマクロファージの活性化と泡沫細胞の形成を誘導し、血管の炎症に関与し、最終的に動脈硬化を発症させます[206]。さらに、Leeらは最近、IPAは西洋式食事（WD）誘発性動脈硬化症を治療できず、IPAの高い循環レベルは有害である可能性があることを見出した[21]。動脈硬化に関する研究結果のばらつきに鑑み、我々はいくつかの以下の仮説を提案する。まず、腸内細菌叢の組成の違いについて、飲料水中のIPAは実験中に食物成分としても摂取され、WDに長期間さらされると腸内細菌組成が徐々に形成され、食物繊維を導入しても失われた微生物種の回復が困難になる [207]。最終的には、腸内細菌叢の組成が異なると、宿主の表現型にも異なる変化が生じる[173]。ビフィズス菌は血管機能障害と負の相関があり［208］、HDはビフィズス菌を減少させ［209］、SD群におけるその量もIPA補給により有意に減少した［21］。第二に、IPAの投与形態と投与量について、現在、IPAの有効量に関する明確な報告はないが、経口ガベージは環境の影響を受けにくいことが知られている。第三に、実験集団の吸収・代謝プロファイルが異なり、特に普通食を与えたマウスとWDでは物質吸収能や基礎体調に差がある[210]。第四に、SD＋IPA群の循環血中IPA濃度は、WD＋IPA群のそれに比べて2倍であり、いずれも対照群のそれよりも有意に高かった。さらに、IPAの循環濃度が高いと、代謝機能障害を引き起こした[21]。さらに、IPAを補給したマウスで起こるAHRの過剰発現は、IPAの利点を覆い隠し、多くの研究が、AHRの過剰発現が癌などの悪性表現型をもたらすと報告している[211,212]。最後に、IPAは他の代謝物と相乗的に作用し、動脈硬化におけるIPAの利点は他の代謝物を必要とし、IPA単独では望ましい効果を得ることが困難である可能性がある。以上の仮説はすべて、さらに確認する必要がある。
Hucらは、トリプトファンが豊富な食事は、トリプトファンなしの食事と比較して、ラットの血中IPA濃度と門脈圧（PBP）を増加させることを報告した[213]。IPAはAHRを刺激することによりCNSの炎症を抑制するが［52］、IPAによる心血管機能の調節は、異なる受容体によって媒介されている可能性がある。PXRは内因性リガンドとして作用し、腸、肝臓、乳房を含む複数の組織に広く分布している[214,215]。Pulakazhiらは、IPAが血管内皮のPXR受容体を活性化することにより、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）依存性のNOの放出を阻害し、最終的に（大動脈や肺動脈などの）アゴニスト誘導性の内皮依存性血管拡張を減少させることを発見した[216]。PXRがeNOSの発現を調節する具体的な生物学的メカニズムは、まだ明らかにされていない。Toellらは，ヒト上皮様大腸腺癌細胞DLD-1の誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）遺伝子のプロモーター領域において，2つのGGTTCAモチーフが直接繰り返され，4塩基の距離で離れていること（DR4）がPXRの応答要素（RE）を形成していると報告した[217]．DR4 型 RE 上での PXR とレチノイド X 受容体 (RXR) のヘテロダイマー化は、クロトリマゾールによる iNOS mRNA のアップレギュレーションを媒介する。したがって、Lee らは、IPA が PXR-RXR RE の負の制御に関与し、eNOS をダウンレギュレートし、PXR-/- マウスの eNOS アップレギュレーションにつながるのではないかと推測している[21]。もちろん、この仮説の検証にはさらなる研究が必要である。確かに，PXR自体の血管における制御機構も非常に複雑である．Hagedornらによって記述されたように、5β-dihydrogesteroneなどのプロゲステロン代謝物は、マウスの腸間膜動脈PXR受容体に作用し、チトクロームP450エポキシゲナーゼ活性を高め、妊娠に対応した血管拡張の制御に役立つ [104]. 既存の研究に基づいて、血管機能調節のメカニズムは多様であり、それらは主に組織タイプ（腸間膜動脈または大動脈）、アゴニストのタイプ（IPAまたは5β-ジヒドロプロゲステロン）、受容体のタイプ（AHRまたはPXR）、標的酵素タイプ（eNOSまたはチトクロームP450エポキシゲナーゼ）に関連しています。
心血管系疾患は、ヒトにとって重大な問題です。血管収縮や血管拡張を調節する複雑で多様なメカニズムを考えると、IPAが血圧調節や心血管疾患の予防や治療に果たす役割を説明することは困難であるが、臨床治療における薬剤開発には依然として意義があると思われる。我々は、IPAによる血管状態の調節に関する現在の研究進捗状況を紹介し、異なる研究の違いと考えられるメカニズムを列挙することで、さらに踏み込んだ研究のためのアイデアを提供した。
IPAの腸管バリアーにおける保護作用
消化管は多数の微生物叢の生息地であり、腸内細菌叢が上皮バリアを支える上で重要であることを示唆する証拠が蓄積されている [218,219] 。腸管バリアは、主に上皮バリアと粘膜バリアに分けられ、上皮細胞がTJタンパク質でつながった層で構成されている。ムチン、活性分子、免疫因子など多くの因子が連携して、このバリアの完全性を維持している[220]。しかし、これらの因子に異常が生じると、腸の透過性が高まり、リーキーガットになることがある。腸-臓器軸の良好な機能は、統合された腸のバリアと健全な腸内細菌叢の構造に依存している。したがって、腸内細菌叢と腸管バリアの相互作用を調節することは、いくつかの腸および腸外疾患を治療するための新しい戦略として役立つ可能性がある。
IPAがより高い微生物多様性と密接に関連していることが研究によって明らかにされており［37］、プロバイオティクスの補充はIPAの含有量を増加させ、いくつかの免疫調節効果を媒介する可能性がある［76］。我々は、GI管に対するIPAの保護について、バリア維持と免疫代謝の2つの側面に分けた。Jennisらは、IPAがインターフェロン-γ（IFN-γ）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）によって誘導されるT84細胞の透過性を用量依存的に減少させることを見出した[170]。最近の研究では、IPAはHT-29/CACO-2細胞の生存率を高め、TJ（claudin-1、occludin、およびZO-1）の発現を促進し、傍細胞透過性を低下させ、LPS誘発損傷に対する腸のバリア機能を改善することが示されている[221]。さらに、IPAは、杯細胞の分泌物（TFF3及びRELMβ）及びムチン産生（MUC2、MUC4）を増加させ、杯細胞の機能を改善するなど、腸粘液バリアを高めることができる［36,221］。このことは、IPAの補給が骨髄由来マクロファージと結腸スフェロイドの共培養システムにおいてMUC2の発現を増加させることを発見したWlodarskaらの研究でも支持されている[36]。IBD患者の腸管粘液層は薄くなり、ムチン2（MUC2）のグリコシル化が減少していることが研究により示されています[222,223]。これらの変化は、常在微生物の適応性を低下させ、微生物障害を引き起こす可能性があります。予想されるように、ムチンの末端フコース残基を切断するα-L-フコシダーゼを用いる細菌の数は、UCおよびCDの患者では著しく減少している[36]。さらに、IBDの患者ではfldAIBCクラスターが少ないという現象は、IPAが粘液バリアーに有効であることを裏付けている。幸いなことに、マウスだけでなく、活動性のUCのヒト患者においても、IPAの含有量は著しく減少し、その含有量は疾患の寛解とともに回復する[25]。以上のことから，ムチンはトリプトファン代謝菌のコロニー形成に糖基質を提供し，IPAなどの微生物代謝産物は杯細胞の正常な分泌機能を確保し，良性で安定した循環系を形成して腸内環境の恒常性を共同で確保することができると結論付けられた．
臨床疾患では、パラコート（PQ）中毒は通常、粘膜障害を引き起こし、高い死亡率を有する[224]。Yuらは，急性PQ中毒モデルマウスにおいて，対照群に比べIPA量が有意に減少し，IPA産生菌であるC. botulinumとP. anaerobiusの存在量の減少を伴っていることを見出した[225]．このことは，PQによる酸化的ダメージは，抗酸化代謝産物を産生する機能を持つ腸内細菌の減少が腸粘膜の損傷に一部起因していることを示唆している．最終的には、効果的な腸の保護機能が失われることで、毒素の全身への分布が増加する。この仮説は、上述のように、HIV感染者の血漿中のIPAとLPS（腸内細菌群の転座のマーカー）の間に潜在的な負の相関があることによって支持されている[141]。これらの結果は、IPAが腸の透過性を調節し、毒素の漏出を防止できることを間接的に示唆している。Yusufuらが示したように、トリプトファン欠乏食は、高齢者マウスの腸内ミクロ生態系の不均衡をもたらしただけでなく、全身性の炎症も引き起こした[226]。IPAを産生する腸内細菌、上皮細胞におけるPXRの発現、およびTLR4の存在は、腸内炎症の複数のマウスモデルにおいて、正常な腸管バリアと機能を維持するために不可欠である[227]。IPAまたはPXRの喪失、あるいはTLR4の過剰発現は、腸管バリアの障害となり、毒素の漏出と全身への拡散につながることは間違いないでしょう。核内受容体スーパーファミリーの一員として、PXRは炎症性腸疾患（IBD）の新たな創薬ターゲットと考えられています[228]。
腸管バリアは免疫活性化の状態と密接に関連しており [229]、腸内細菌叢は、IPAなどの微生物トリプトファン代謝産物を含む様々な代謝産物を介して宿主免疫に影響を与えます。例えば、C. sporogenes の fldC 変異体が定着したマウスは、通常 IPA を分泌しない [35]。正常マウスと比較して、腸管透過性が上昇し、血清IgGおよび糞便IgAが有意に増加したことから、宿主免疫活性化が促進され、細菌特異的液性免疫に変化が誘発されたことが示唆された。NF-κB は PI3K/Akt/mTOR シグナル経路の下流に位置し、mTOR は IKK による NF-κB の核内転位を仲介して疾患の進行を促進する [230]（PI3K/Akt/mTOR は IKK による NF-κB の核内転位を仲介して疾患の進行を促進する）。LPS刺激Caco-2/HT29共培養において、IPAはPI3K/Akt/mTORシグナル経路の活性化を著しく阻害し、TNF-α、IL-8、IL-6の炎症性遺伝子の発現をダウンレギュレートする[221]。AHRはリガンド依存性の転写因子であり、トリプトファン誘導体がAHRリガンドとしてIL-22の分泌を刺激し、それによって化学的に誘導された大腸炎を防ぐことが多くの研究で示されている[231,232]。Alexeevらは、IPAがAHRを活性化し、DSS誘発のIFN-γ、TNF-α、IL-1βを減少させ、マウスの腸の炎症の重症度を減少させると報告した[25]。我々は、IPAがAHRリガンドであり、IPA-AHR軸を通じて腸の炎症に対する抵抗性に関与していることを提唱している[53,233]。完全な生物学的経路と制御されるサイトカインはまだ不明であるが、IPA関連化合物はIBD患者の治療のために開発される明確な可能性を示している。
現在、放射線療法はがん患者にとって実行可能で効果的な治療法であるが、通常、急性放射線症候群（ARS）として臨床的に知られる骨髄、造血系、消化管の損傷をもたらすいくつかの合併症を伴う[234]。研究者らは、経口IPAが、放射線誘発性の結腸短縮を逆転させるだけでなく、腸絨毛や杯細胞を増加させるなど、従来の腸保護機能を示すことを発見して驚いた［235］。重要なことは、IPAの経口摂取は、造血器官（脾臓および胸腺）の萎縮を防ぎ、造血幹細胞の損失を抑制し、腸および末梢血における炎症性および酸化的ストレスマーカーの産生を減少させるということである。この一連の保護機構は、腸のPXR/ACBPシグナルを介し、最終的にマウスの死亡率を低下させる。IPAの経口投与により照射された腸内細菌叢の構造が変化し、抗生物質投与マウスではIPAの保護効果が失われることが強調され、IPAの保護機能において腸内細菌叢がかけがえのない役割を担っていることが示された。また、未同定の腸内細菌産物がある種の相乗的な役割を担っているのではないかと推測される。
腸内細菌叢の構造と機能、およびヒトの健康におけるその役割は、研究のホットスポットである。腸内細菌叢の異常や腸管バリア透過性を介した全身疾患の病理学的知見と相まって、腸管バリアの恒常性を標的とすることが、様々な疾患の診断や治療に有効な手段として浮上してきた。食事性トリプトファンの微生物代謝物IPA、あるいはIPA産生プロバイオティクスは、腸内疾患患者の補助療法として利用でき、IBDなどの疾患に対する医薬品成分として、応用が期待される。
考察
以上より、腸内細菌叢のみが産生するIPAは、これまで認識されていなかった様々な疾患モデルにおいて、直接的または間接的な役割を担っていることが明らかとなった。驚くべきことに，IPAは現在のマウスモデルにおいて，副作用なく良好な耐容性を示す[77,134]．しかし、IPAの臨床応用には多くの問題や課題が残っており、今後の研究でさらに検討する必要がある。
種の多様性。サンプル収集の困難さに制限され、多くの研究はT84単層[170]、ヒト癌細胞株（HT-29、CACO-2）[221]、3Dスフェロイド[36]に焦点を当てており、ほとんどの疾患研究はマウスモデル[94,225]を使用している。そのため、ヒトの細胞におけるこれらの経路の多様性は、ほとんど無視されてきた。例えば、LPS刺激後、IPAはマウス骨髄由来マクロファージ（BMDM）においてIL-10の分泌を促進し、TNFの産生を減少させるが、これはマウス由来の大腸スフェロイドの結果と一致する。しかし、IPAはヒト末梢血単核細胞（PBMC）のin vitro培養実験では抗炎症作用を示さない[36]。In vitroでは、IPAはヒトPXR受容体を有意に活性化するためにインドールと組み合わせる必要があるが、IPA単独でマウスPXRを効果的に活性化するのに十分である[227]。Gesperらは、リファンピシンと5-プレグネン-3β-オール-20-オン-16α-カルボニトリル（PCN）をそれぞれヒトPXRおよびマウスPXRアゴニストとして使用した。IPA とリファンピシンの両方に慢性的に曝露すると、FCCP 共存後に Huh7 のミトコンドリア酸素消費率（OCR）が低下するが、PCN は単独でも IPA と組み合わせてもマウス HL-1 の OCR を変化させない [204]．これらの差異結果は、マウスモデルがヒトの生理学と一定の差異があることを強調している。したがって、その後の実用化には注意を払う必要がある。
IPA の投与量の決定 IPAがPXR受容体を活性化し、様々な生物学的作用を誘発することはよく知られている[13]。しかし、Wlodarskaらは、IPAがPXR受容体を活性化する傾向を示すにもかかわらず、有意に活性化しないことを示した[36]。累積的な研究により、IPAはAHRのリガンドまたはアゴニストとして作用し、その標的遺伝子を活性化することが示されているが[25,52,53,178]、他の研究では矛盾した結果が示されている[13,36]。これは、濃度、投与量、あるいは作用時間が関係しているのではないかと推測される。さらに、IPAの投与量と反応時間は異なる。例えば、1 mM の濃度の IPA は HL-1 と 24 時間インキュベートするとミトコンドリア呼吸機能を調節できるが 10 μM では調節できず、IPA の治療効果は暴露時間によって異なる [204]．臨床応用のためには，注入のための勾配量を設定し，最適な治療量を継続的に探索することが重要である．そこで、その後の実験を容易にするために、マウスモデルや細胞株におけるIPAの投与量と方法を系統的にまとめた（表3および補足表S1）。
表3. マウスモデルにおけるIPAの用法・用量と投与時間。
表
腸内細菌叢/代謝産物の役割数多くの研究では、IPAを細胞またはマウスだけに適用する傾向があり、腸内細菌叢の役割はほとんど無視されている。Xiaoらによって記述されたように，IPAの経口投与は，抗生物質で処置されたマウスのARS毒性を抑制することができず，IPAの有効性は，微生物叢の存在に依存する必要がある[235]．さらに、IPAは、ABIと有意に正の相関があるにもかかわらず[205]、WD飼育マウスの心代謝プロファイルを改善することができない[21]。グループ間の腸内細菌叢の有意なシフトが表現型の違いを誘発するか、あるいは未確定の残存代謝物がIPAと相乗的に作用していると推察される。Wikoffらは、C. sporogenesのコロニー形成が5日未満の場合、マウスの血清中にIPAが検出されないことを見いだした[32]。さらに，投与を中止した後，時間の経過とともに血漿中のIPA濃度は最初の注入時点と比較して徐々に減少していた[134]．このことは、臨床検査室のフォローアップで結果が出なかった場合、相乗的な微生物群や代謝産物が見逃されていないかを考えることを促している。
IPAの投与 IPAの生体内投与は，主に経口投与，滅菌飲料水への溶解投与，腹腔内注射により行われる（表3）．投与方法によって体内吸収率が異なるため[134]，最適な方法を選択することが治癒効果にとって重要である．すべての研究を通じて、IPAの溶解方法のほとんどは、Poeggelerら[71]によって記述された方法を参照した。試薬は、G-Clone Biotechnology Co., Ltd.を除き、ほとんどがSigma Aldrichから供給された。
IPA の標的臓器 IPA を 10 μM の濃度で投与すると，APPsw を安定的にトランスフェクトした N2a 細胞（N2a-APPsw）のミトコンドリア基礎呼吸および最大呼吸を増強し，同時にミトコンドリア膜電位（MMP）を上昇させて ROS の生成を減少させた [72]．しかし、1 mM の濃度であるが 10 μM ではない IPA は、HL-1 で 24 時間培養した後にミトコンドリア呼吸を調節することができ、長時間の処理（24 時間）は最大呼吸を減少させ、短い曝露（30 分）は反対の効果を示した [204]。これとは逆に、IPA はマウス HL-1 のミトコンドリア基礎呼吸、MMP、および ROS 産生を変化させることができない。しかし、IPA は Huh7 および HUVECs のミトコンドリア基礎呼吸を低下させることから、IPA に対する感受性は細胞の種類および種起源によって異なることが示唆される。このことから、標的臓器の種起源と細胞型に基づく具体的な研究が不可欠であると結論付けられた。
今後の研究への示唆 IPA産生菌の探索とヒトにおけるIPA含量の測定は、今後の研究において探求すべき課題として残されている。試験管内培養によるIPA産生菌の同定には多くの制約があり、低pHなどの培養環境の影響を受け、目的菌の同定に支障をきたすだろう。その後、IPA含有量と腸内細菌叢の関連をより大きなデータで解析し、関連する微生物叢からIPA産生菌の可能性を同定する必要がある。ヒトの腸内におけるIPAの含有量はまだ報告されておらず、血清中の含有量もまちまちである。ヒトにおけるIPAの耐性と注入量の参考とするために、大規模コホートにおける血清/糞便中のIPA含有量の分析が早急に必要である。IPAは臨床応用にはまだ程遠いが、上記の研究は複雑な疾患の予防・治療や創薬に向けた新たな戦略を提供するものである。したがって、今後の研究において、上記の限界を克服し、徐々に複雑なヒトのメカニズムを探り、IPAの効果的な治療結果を向上させる必要がある。
7.結論
宿主に摂取された食事性トリプトファンは、腸内細菌叢によって脱アミノ化されてIPAを生成し、血液循環を介して様々な臓器を標的として生体機能を発揮する（図3）。IPAは、腸杯細胞を刺激してムチンを分泌させ、TJの発現を亢進させることにより、腸管バリアの恒常性を維持し、炎症性腸疾患の進行を抑制することが知られている。また、IPAは、プロ酸化中間体を生成しない有効なヒドロキシルラジカルスカベンジャーであり、活性酸素の生成や脂質の過酸化を抑制し、炎症因子の発現を抑え、最終的に生体の恒常性を維持する。IPA は優れた低分子代謝物として、血液脳関門を通過しアストロサイトに作用して NF-κB 経路を阻害するだけでなく、神経細胞を酸化的あるいは虚血的障害から保護することが可能です。また、CVD、NAFLD、T2DM などの複合代謝疾患においては、IPA は特定の腸-臓器軸を通じて PXR や AHR などの対応する受容体を刺激し、疾患治療に関与している。IPAの生体内における生物学的メカニズムは複雑である。例えば、IPAは肝星細胞の活性化を効果的に抑制し、肝線維化を防ぐが、CCL4存在下ではSmadsシグナル経路を介してCCL4誘発肝線維化を増悪させる。さらに、IPAの投与量、治療方法、作用時間、さらには標的臓器の違いによって、実験効果に影響が出る。疾患治療を実験室研究から臨床応用に移す際には、入手可能な証拠を考慮し、慎重に結論を導き出す必要がある。
栄養素 15 00151 g003 550Figure 3. IPA の生産と機能の概要。赤の上向き矢印は促進、青の下向き矢印は抑制を示す。破線はさらなる実験的検証が必要であることを示す。IPA：インドールプロピオン酸、Trp：トリプトファン、EAE：実験的自己免疫脳脊髄炎、T2DM：2型糖尿病、NAFLD：非アルコール性脂肪肝、CKD：慢性腎臓病、AHR：アリール炭化水素受容体、PXR：プレグナンX受容体、ROS：活性酸素種、Tj：タイトジャンクション。
IPAが宿主の健康や疾病、特にヒトに及ぼす影響やメカニズムを探るには、さらなる研究が必要である。しかし、IPAが多くの疾患に対して明らかな治療効果を持ち、動物、さらにはヒトにさらなる恩恵をもたらし、既存の治療プログラムを改善する可能性があることは否定できない。
補足資料
以下の補足資料は、https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu15010151/s1、Table S1 でダウンロードできる。細胞株における IPA の投与量、共培養時間、結果。
著者による貢献
すべての著者は、本総説のデザインと内容に貢献した。H.J.は、研究のコンセプト立案、文献検索戦略の立案と実行、そして最終的な原稿の執筆を行った。C.C.は、論文内容のサポート、チェック、改訂を行った。J.G.は本研究の監督、調整、補足を行った。H.J.は最終的な内容に関する第一の責任を負い、全著者が最終原稿を読み、承認した。責任著者は、記載されたすべての著者が著者資格の基準を満たし、他に基準を満たす者が漏れていないことを証明する。また、すべての著者が本原稿を読み、同意している。
資金提供
本研究は、江西省国家科学基金（20202BAB205003）、中央政府指導地方科学技術発展基金プロジェクト（20212ZDD02007）、江西省重点研究開発プログラム（20171BBF60008）の支援を受けて実施された。
施設審査委員会声明
該当なし。
インフォームド・コンセントに関する声明
該当なし。
データ利用可能性ステートメント
該当事項はありません。
利害関係
著者らは，利害関係がないことを宣言する．
略語
AD アルツハイマー病
AHR アリール炭化水素受容体
CKD 慢性腎臓病
CNS 中枢神経系
CVD 心血管疾患
CYP チトクローム P450 酵素
eNOS 内皮型一酸化窒素合成酵素
GI 消化器
GLP-1 グルカゴン様ペプチド-1
HCC 肝細胞癌
HK-2 近位尿細管細胞
HL-1 マウス心筋細胞
Huh7 ヒト肝細胞株
IAA インドール酢酸
IBD 炎症性腸疾患
IPA インドールプロピオン酸
LPS リポポリサッカライド
LX-2ヒト肝星状体細胞株
MDA マロンジアルデヒド
MMP ミトコンドリア膜電位
MUC2 ムチン2
NAFLD 非アルコール性脂肪性肝疾患
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
OAT 有機アニオントランスポーター
PPARs ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
PXR プレグナンX受容体
ROS 活性酸素種
SD Sprague-Dawley
Stat3 transcription 3
TB Tuberculosis
TGF-β1 トランスフォーミング成長因子-β1
TNF-α タームネクローシスファクター-α
Trp トリプトファン
TJ タイトジャンクション
T2DM 2型糖尿病
WD 欧米型食生活
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著者による© 2022。ライセンシー：MDPI, Basel, Switzerland. この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条件に基づいて配布されるオープンアクセス記事です。
共有と引用

MDPIおよびACSスタイル
この論文では、インドールプロピオン酸の健康および疾患における重要な役割について幅広くまとめています。Nutrients 2023, 15, 151. https://doi.org/10.3390/nu15010151

AMAスタイル
Jiang H, Chen C, Gao J. Extensive Summary of the Important Roles of Indole Propionic Acid, a Gut Microbial Metabolite in Host Health and Disease（インドールプロピオン酸の健康および疾患における腸内細菌代謝産物に関する広範なまとめ）。Nutrients. 2023; 15(1):151。https://doi.org/10.3390/nu15010151。

シカゴ／トゥラビアンスタイル
Jiang, Hui, Congying Chen, and Jun Gao. 2023. "Extensive Summary of the Important Roles of Indole Propionic Acid, a Gut Microbial Metabolite in Host Health and Disease" Nutrients 15, no.1: 151. https://doi.org/10.3390/nu15010151.

腸内細菌の代謝産物であるインドールプロピオン酸の宿主の健康と疾患における重要な役割の広範な要約

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