細菌が脳に侵入する仕組み：ハーバード大学の研究者が秘密兵器を発見

細菌が脳に侵入する仕組み：ハーバード大学の研究者が秘密兵器を発見

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How Bacteria Invade the Brain: Harvard Researchers Uncover Secret Weapon

TOPICS:BacteriaBrainHarvard Medical SchoolInfectious Diseases（バクテリアブレインハーバードメディカルスクールインフェクシャリーディーズ
HARVARD MEDICAL SCHOOLによる 2023年4月1日現在
ハーバード大学医学部の研究者が率いる研究により、細菌が脳の保護膜を破って致死率の高い病気である髄膜炎を引き起こす仕組みが明らかになりました。研究チームは、細菌が髄膜の神経細胞を悪用して免疫反応を抑制し、感染を拡大させることを発見しました。この研究では、神経細胞から放出される化学物質と免疫細胞の受容体を特定し、これを遮断することでカスケードを中断し、細菌の侵入を防ぐことができることを明らかにしました。さらに研究を進めることで、この発見が治療が困難なこの疾患の治療法につながる可能性があります。この治療法は、細菌が脳の奥深くまで広がる前に、感染の初期段階をターゲットにするものです。
細菌が神経細胞と免疫細胞の間のクロストークを乗っ取って髄膜炎を引き起こすことを示す研究結果
ハーバード・メディカル・スクールの研究者が率いる新しい研究では、細菌が脳の保護膜である髄膜を破って脳感染症（髄膜炎、致死率の高い病気）を引き起こす、段階的なカスケードについて詳述しています。
この研究はマウスで行われ、学術誌「Nature」に最近掲載されましたが、細菌が髄膜の神経細胞を利用して免疫反応を抑制し、感染が脳に広がることを明らかにしています。
「この巧妙な作戦は、細菌の生存を保証し、広範な疾病を引き起こすことになります」と、HMSのブラバトニック研究所免疫学准教授のアイザック・チウは、研究の主執筆者です。
細菌が脳に侵入し、髄膜炎を引き起こすために使用する方法を特定した。この写真は、髄膜と呼ばれる脳の保護層にある痛み受容体（赤色）です。細菌によって活性化されると、痛み受容体は化学物質を放出し、マクロファージ（青）と呼ばれる免疫細胞の通常の保護機能を無効にし、脳の防御機能を弱める。出典：Chiu Lab/Harvard Medical School
この研究では、感染につながるこの分子連鎖の中心的なプレーヤーとして、神経細胞から放出される化学物質と、その化学物質によってブロックされる免疫細胞の受容体の2つが特定されました。研究実験では、どちらか一方をブロックすることで、カスケードを中断させ、細菌の侵入を阻止できることが示されました。
さらに研究が進めば、この治療が困難で、生存しても深刻な神経障害が残ることが多いこの疾患に対する、切望される治療法につながる可能性があります。
このような治療法は、細菌が脳の奥深くまで広がる前に、感染の重要な初期段階をターゲットとするものです。
「髄膜は、病原体が脳に侵入する前の最終的な組織バリアであるため、この境界組織で起こることに治療の焦点を当てる必要があります」と、研究の第一著者であるフェリペ・ピノ＝リベイロは述べています。
新たな治療法を必要とする難治性疾患
米国疾病管理予防センターによると、細菌性髄膜炎は毎年世界で120万件以上発生しています。未治療の場合、感染した人の10人中7人が死亡する。治療により、死亡率は10人に3人に減少します。しかし、生存者のうち5人に1人は、聴覚や視覚の喪失、発作、慢性頭痛、その他の神経学的問題など、深刻な結果を経験します。
現在の治療法（細菌を殺す抗生物質と感染に関連した炎症を抑えるステロイド）は、特に診断の遅れによって治療開始が遅れた場合、この病気の最悪の結果を防ぐことができないことがあります。炎症を抑えるステロイドは免疫を抑制する傾向があるため、防御力がさらに低下し、感染の拡大に拍車をかけることになります。このように、医師は不安定なバランスを取らなければなりません： ステロイドで脳にダメージを与える炎症を抑えつつ、免疫抑制剤で体の防御機能をこれ以上低下させないようにしなければならないのです。
新しい治療法の必要性は、普遍的な髄膜炎ワクチンがないことによって、より大きくなっています。髄膜炎の原因には多くの種類の細菌があり、すべての病原体に対するワクチンを設計することは非現実的です。現在のワクチンは、髄膜炎を引き起こすことが知られている、より一般的な細菌の一部のみを防御するように処方されています。ワクチン接種は、細菌性髄膜炎のリスクが高いと考えられる特定の集団にのみ推奨されています。さらに、ワクチンによる予防効果は数年後には薄れてしまう。
Chiu教授らは、細菌と神経系や免疫系との相互作用や、神経細胞と免疫細胞とのクロストークが病気を誘発したり予防したりすることに長い間関心を寄せてきた。チウが率いるこれまでの研究では、神経細胞と免疫細胞の相互作用が、ある種の肺炎や肉体を破壊する細菌感染に関与していることが明らかにされています。
今回、ChiuとPinho-Ribeiroは、神経系と免疫系の関係が関与していると考えられるもう一つの疾患である髄膜炎に注目しました。
髄膜とは、脳と脊髄を包む3枚の膜のことで、傷害や損傷、感染から中枢神経系を保護するために重なり合っている。3層のうち一番外側にある硬膜と呼ばれる部分には、信号を感知する痛覚神経細胞があります。このような信号は、機械的な圧力、つまり衝撃による鈍い力や、血流を通じて中枢神経系に侵入する毒素などの形でもたらされることがある。研究者たちは、細菌と保護境界組織の最初の相互作用の場として、この最外層に正確に焦点を当てました。
最近の研究で、硬膜には免疫細胞が多く存在し、免疫細胞と神経細胞が隣り合わせに存在していることが明らかになっています。
「髄膜炎に関しては、これまでの研究のほとんどが脳の反応を分析することに重点を置いていましたが、感染が始まるバリア組織である髄膜の反応は、まだ十分に研究されていませんでした」とリベイロは述べています。
細菌が侵入したとき、髄膜では一体何が起こるのでしょうか？細菌は髄膜に存在する免疫細胞とどのように相互作用するのだろうか？これらの疑問は、まだ十分に解明されていないと研究者たちは述べている。
細菌が脳の保護膜を突き破る仕組み
今回の研究では、ヒトの細菌性髄膜炎の主な原因である肺炎球菌とアガラクチア菌という2つの病原体に焦点を当てました。一連の実験により、細菌が髄膜に到達すると、その病原体が一連の現象を引き起こし、播種性感染に至ることがわかった。
まず、細菌が髄膜の痛みニューロンを活性化させる毒素を放出することを発見した。細菌毒素による痛みニューロンの活性化は、髄膜炎の特徴である激しい頭痛を説明することができる、と研究者らは指摘した。次に、活性化した神経細胞は、CGRPと呼ばれるシグナル伝達物質を放出する。CGRPは、RAMP1と呼ばれる免疫細胞受容体に付着する。RAMP1は、マクロファージと呼ばれる免疫細胞の表面に特に多く存在する。
化学物質がこの受容体に結合すると、免疫細胞は効果的に無力化される。正常な状態では、マクロファージは細菌の存在を検出するとすぐに行動を開始し、細菌を攻撃し、破壊し、飲み込みます。また、マクロファージは他の免疫細胞にも救難信号を送り、第二の防衛線を提供します。研究チームの実験によると、CGRPが放出されてマクロファージ上のRAMP1受容体に付着すると、これらの免疫細胞が仲間の免疫細胞から助けを求めることができなくなる。その結果、細菌は増殖し、広範囲に感染を引き起こした。
研究チームは、細菌が誘発する痛覚ニューロンの活性化が、脳の防御機能を無効にする重要な第一歩であることを確認するため、痛覚ニューロンを持たない感染マウスに何が起こるかを確認した。
痛覚ニューロンを持たないマウスは、髄膜炎を引き起こすことが知られている2種類の細菌に感染しても、脳の感染症はそれほど重症化しませんでした。このマウスの髄膜には、細菌に対抗するための免疫細胞が多く存在していることが実験で明らかになった。一方、痛覚ニューロンを失ったマウスの髄膜では、免疫反応が弱く、活性化した免疫細胞の数もはるかに少なかったことから、ニューロンが細菌に乗っ取られて免疫保護を阻害されていることが明らかになった。
CGRPが実際に活性化シグナルであることを確認するため、研究者らは、痛覚ニューロンが無傷の感染マウスの髄膜組織と痛覚ニューロンが欠損したマウスの髄膜組織におけるCGRPのレベルを比較しました。痛覚神経細胞を失ったマウスの脳細胞には、ほとんど検出できないレベルのCGRPが存在し、細菌が存在する兆候もほとんど見られなかった。一方、痛覚ニューロンが欠損しているマウスの髄膜細胞では、CGRPの濃度が著しく上昇し、細菌も多く検出されました。
別の実験では、RAMP1受容体を化学物質で遮断し、活性化した痛覚ニューロンが放出する化学物質であるCGRPとの情報伝達を遮断した。RAMP1阻害剤は、感染前の予防治療としても、感染後の治療としても有効であった。
RAMP1ブロッカーで前処理したマウスは、髄膜における細菌の存在が減少した。同様に、感染から数時間後にRAMP1ブロッカーを投与し、その後も定期的に投与したマウスは、無処置の動物と比較して症状が軽く、細菌を除去する能力も高かった。
新たな治療法への道
この実験から、CGRPまたはRAMP1のいずれかをブロックする薬によって、免疫細胞が適切に仕事をし、脳の境界防御を高めることができることが示唆された。
CGRPとRAMP1をブロックする化合物は、片頭痛の治療薬として広く使われているものに含まれています。この症状は、髄膜の最上層である硬膜に起因すると考えられています。これらの化合物は、髄膜炎を治療する新薬の基礎となり得るのだろうか？研究者たちは、この疑問はさらなる研究が必要だと述べている。
将来的には、CGRPやRAMP1遮断薬を抗生物質と併用して髄膜炎を治療し、防御力を高めることができるかどうかを検討することも考えられる。
「髄膜炎が拡大する前の感染の初期段階で、髄膜炎の治療に影響を与えることができれば、死亡率の低下やその後のダメージの軽減に役立つ可能性があります」とPinho-Ribeiroは述べています。
より広い意味で、髄膜の免疫細胞と神経細胞が直接物理的に接触することは、研究の新たな道筋を示すものである。
「マクロファージと痛覚ニューロンがこれほど密接に共存しているのには、進化的な理由があるはずです」とChiuは言う。「今回の研究では、細菌感染時に何が起こるかを明らかにしましたが、それ以上に、ウイルス感染時、腫瘍細胞存在時、脳損傷時などにどのような相互作用があるのか？これらはすべて、重要かつ魅力的な将来の問題です。"
参考までに "Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion" by Felipe A. Pinho-Ribeiro, Liwen Deng, Dylan V. Neel, Ozge Erdogan, Himanish Basu, Daping Yang, Samantha Choi, Alec J. Walker, Simone Carneiro-Nascimento, Kathleen He, Glendon Wu, Beth Stevens, Kelly S. Doran, Dan Levy and Isaac M. Chiu, 1 March 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-05753-x
共著者には、ハーバード大学医学部のLiwen Deng、Dylan Neel、Himanish Basu、Daping Yang、Samantha Choi、Kathleen He、Alec Walker、Glendon Wu、Beth Stevens、ハーバード大学歯学部Ozge Erdogan、コロラド大学 Kelly Doran、Beth Israel Deaconess医療センター Dan LevyとSimone Carneiro-Nascimento が含まれています。
この研究は、米国国立衛生研究所（NIH）の助成金R01AI130019、R01DK127257、2R01NS078263、5R01NS115972、P50MH112491、R01NS116716、T32GM007753、バローズ・ウェルカム基金、ケネス・レニン基金、食物アレルギー科学イニシアティブ、フェアバーン・ライムイニシアティブ、さらにハーバード大学医学部の免疫学部サマープログラムから支援を受けました。
ChiuとRibeiroは、米国特許出願2021/0145937A1「Methods and Compositions for Treating a Microbial Infection」の発明者であり、これにはCGRPとその受容体を標的として感染症を治療することが含まれています。Chiuラボは、Abbie/AllerganおよびModerna, Inc.から研究支援を受けています。
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