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呼吸器の微生物叢：呼吸器の健康へのゲートキーパー

哉百名


呼吸器の微生物叢：呼吸器の健康へのゲートキーパー

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28316330/#&gid=article-figures&pid=figure-1-uid-0

ウィン・ホー・マン、ワウテル・A・A・デ・ステーンホイセン・ピタース、デビー・ボガート

論文追加情報

要旨
呼吸器は、酸素と二酸化炭素の交換を担う複雑な器官系である。ヒトの呼吸器は、鼻孔から肺胞まで広がっており、ニッチに特化した細菌群集が生息している。呼吸器の微生物叢は、おそらく呼吸器病原体のコロニー形成に対する抵抗力を提供するゲートキーパーとして機能している。また、呼吸器微生物叢は、呼吸器生理と免疫の成熟と恒常性の維持に関与している可能性がある。呼吸器における微生物群集の発達を方向づける生態学的・環境学的要因と、これらの微生物群集が呼吸器の健康にどのように影響するかが、現在の研究の焦点となっています。同時に、ヒト宿主の生理学における上気道および下気道のマイクロバイオームの機能も詳細に研究されている。本総説では、ヒトの健康維持における呼吸器系マイクロバイオータの生理的役割を支持する疫学的、生物学的、機能的エビデンスについて解説していく。

補足情報
本論文のオンライン版（doi:10.1038/nrmicro.2017.14）には補足資料が含まれており、認定ユーザーはこれを利用することができます。

主題用語 病原体、マイクロバイオーム、呼吸器疾患、臨床微生物学、共生、感染症疫学
要旨
微生物社会は、何百万年もの間、ヒトやヒトの祖先と共進化しており、呼吸器粘膜を含む人体のあらゆる表面に生息しています。呼吸器の特定の部位には特殊な細菌群集が存在し、ヒトの健康維持に大きな役割を担っていると考えられている。過去10年間、次世代シーケンサーによって、常在細菌叢の可能な機能についての理解が大きく進みました。これまでは、腸内細菌叢と腸内細菌叢由来の代謝産物、およびそれらが宿主の代謝や免疫に及ぼす影響に大きく焦点を当てた研究が行われてきました。しかし、呼吸器など他の身体部位における微生物生態系に関する最近の研究により、ヒトの健康における微生物叢の役割がさらに広がっていることが明らかになっている1。

呼吸器は、上気道（URT）と下気道（LRT）に分けられる複雑な器官系である。上気道には、前鼻腔、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、中咽頭、声帯より上の喉頭部分が含まれ、下気道には、声帯より下の喉頭部分、気管、細気管支、肺胞が含まれる。人間の生理機能における呼吸器の主な役割は、酸素と二酸化炭素の交換である。このため、成人のヒトの気道は約70m2の表面積を持ち、これは皮膚の表面積の40倍である2。この表面全体には、ニッチに特化した細菌群が生息しており、特にURTに最も高い細菌密度が観察される（図1）。長年にわたり、URTの細菌群集が、呼吸器系病原体が粘膜表面で感染を成立させ、LRTに広がるのを防ぐ役割を担っていることを示す証拠が蓄積されてきた。ほとんどの呼吸器系細菌病原体にとって、URTのコロニー形成は、上部、下部、播種性の呼吸器感染症を引き起こす前に必要な第一段階である3。この呼吸器感染症発症の第一段階を常在細菌叢によって抑制すること、すなわち「コロニー形成抵抗性」とも呼ばれるプロセスは、呼吸器の健康にとって最も重要なことかもしれない。さらに、病原体が粘膜表面に定着した場合、その病原体の過剰増殖や炎症、それに伴う局所的・全身的な拡散を防ぐために、これらの病原体を抑えておくことは、微生物群にとっても宿主にとっても有益なことであるのかもしれない4。この共生関係に加え、呼吸器微生物叢はおそらく、気道の構造的成熟5および局所免疫の形成に関与している6,7。

図1
図1
気道に沿った生理学的および微生物学的勾配。
現在の研究課題は、健康な呼吸器系微生物叢がどのように確立され、どのような生態学的・環境的要因がその発達を支配しているかということである。同時に、呼吸器系マイクロバイオームの広範な機能が明らかになりつつある。本総説では、呼吸器系マイクロバイオータがヒトの呼吸器の健康状態の形成と維持に果たす役割に焦点を当てる。

解剖学的発生と微生物叢
解剖学的発生と生理学 ヒト呼吸器管の構造の発達は、鼻プラコード、口腔咽頭膜、肺芽の発達とともに妊娠4週目に始まる複雑な多段階プロセスである8,9。出生時の URT の構造は、喉頭の位置が高いため、中咽頭に対して鼻咽頭が大きく、成人とは大きく異なっていますx10。さらに、新生児の肺には肺胞がないことから、出生時のLRTが未熟であることがわかる。実際、肺胞の形成は胎児期後期に始まり、その発達は生後3年間続く11。成人するまでに、呼吸器には多くの異なるサブコンパートメントが形成され、それぞれが、酸素や二酸化炭素の濃度、pH、湿度、温度など、微生物、細胞、生理的な特異性を持っている（図1）。

微生物叢と呼吸器の形態形成 呼吸器の解剖学的な発達と同様に、生後間もない時期に微生物を獲得することで、呼吸器微生物叢が確立される。この呼吸器微生物叢の形成は、呼吸器の形態形成に影響を及ぼすと考えられています。実際、無菌のげっ歯類は肺が小さく12、成熟肺胞の数が減少する傾向にある5。後者は、無菌マウスの鼻腔にLactobacillus spp.を植え付けたところ、成熟肺胞の数が正常化したという実験結果からも裏付けられている5。興味深いことに、鼻咽頭関連リンパ組織（NALT）もほとんどが出生後に発達することから、その発達には環境からの合図、例えば、地域の微生物叢からの合図が必要であることが示唆されている13。

健康な微生物叢の発達 人間は生まれつき無菌であるという長年の仮説とは対照的に、近年、赤ちゃんは子宮内で微生物を獲得することが示唆されている14,15が、この示唆には異論もある16。いずれにせよ、子宮内での母親の抗体や微生物分子の移行は、出生後の免疫発達に著しい影響を与える17,18。これにより、新生児は、出生後に起こる微生物への実質的な曝露に備えることになる。生後数時間のうちに、健康な満期新生児の尿路からさまざまな微生物が検出されることがある19,20。当初、これらの微生物は非特異的であり、母体由来と推定される。生後1週間は、URTのニッチ分化により、Staphylococcus spp.が高濃度になり、次いでCorynebacterium spp.とDolosigranulum spp.が濃縮し、その後Moraxella spp.が優位になる20。生後早期のコリネバクテリウム属とドロシグラヌム属、生後4～6ヶ月のモラクセラ属を特徴とする微生物叢プロファイルは、安定した細菌群集組成と呼吸器の健康に相関することが示されている21,22。

出産形態と授乳形態は、微生物叢の早期成熟の重要なドライバーであり、経膣出産および/または母乳育児の子どもは、より頻繁に、より迅速に、健康を促進する微生物叢プロファイルに移行する20,23。これらの知見は、母乳育児による感染症に対する防御を示す疫学的知見によって裏付けられた24。これはおそらく、母体の抗体18と母乳中のビフィズス菌やラクトバチルス菌などの有益な微生物が移行した結果であると考えられる25,26。逆に、呼吸器系微生物叢の発達は、例えば、感染症治療のために幼児によく使用される抗生物質の使用によって乱される可能性がある27。抗生物質による擾乱は、健康な子供のURTにおいて、Dolosigranulum spp.やCorynebacterium spp.などの有益な常在菌の存在量の減少によって特徴づけられる22,28,29。このことは、抗生物質治療後の呼吸器感染症のリスクを増加させるかもしれない30。さらに、季節、ワクチン接種、兄弟の有無、保育園の利用、煙への暴露、過去の感染症なども乳児の微生物叢に影響を与える可能性がある22,31,32,33,34,35。このことは、幼少期の微生物叢がダイナミックで、多くのホストと環境要因に影響されていることを示している (Fig. 2)。宿主の遺伝は、健常者のURT微生物叢にほとんど影響を及ぼさないようで、鼻腔内細菌密度にのみ影響を与え、微生物叢の構成には影響を及ぼさない36。一方、喀痰微生物叢の構成は、宿主遺伝と環境因子によって等しく影響されるようである37。

図2
図2
呼吸器系微生物叢に影響を与える宿主および環境因子。
腸内細菌叢は生後3年間で成熟し、成人のような集団になるが38、呼吸器系細菌叢が安定的に確立されるのに必要な時間はまだ確定していない。ニッチ分化は早ければ生後1週間で起こるが20、呼吸器系微生物叢は生後数年間を通じて進化する21,33,39。呼吸器系微生物叢が確立された後も、抗生物質の投与は生涯を通じて微生物の均衡を乱す重要な要因であり続けます40。積極的な喫煙は、URT37,41の微生物群集にも影響を与えるが、LRTでは、喫煙は微生物相の構成に明確な影響を与えない42。興味深いことに、高齢者ではニッチ特異的な差異が再び消失することが示唆されている43。

特に乳児期の呼吸器コロニー形成パターンの異常は、後年の呼吸器疾患の主要な決定要因であると考えられている21,22,44。これは、幼少期の免疫教育における宿主-微生物間の相互作用の影響によるものと考えられる6。生後早期の発達中の微生物叢の動的な性質が、有益な組成に向けた微生物叢の調節のための機会の窓を提供するかもしれないという提案がなされている45；しかしながら、この期間がどの程度なのかは現在のところ不明である。

上気道の微生物叢
呼吸器の健康へのゲートキーパー。上気道は、上皮細胞の種類が異なる解剖学的構造からなり、様々な環境要因にさらされている。これらの多様なマイクロニッチは、特殊な細菌群、ウイルス、真菌によってコロニー化されています。

前鼻腔は外部環境に最も近く、漿液腺と皮脂腺を含む皮膚様の角化扁平上皮で覆われており、後者は皮脂を分泌し、Staphylococcus属、Propionibacterium属、Corynebacterium属などの親油性の皮膚常在菌を濃縮させる46、47、48。Moraxella spp.、Dolosigranulum spp.、Streptococcus spp.など、他の呼吸器系ニッチで頻繁に見られる細菌も、前鼻腔で観察されている29,43,48,49。上咽頭は鼻腔の奥に位置し、呼吸器上皮細胞のパッチで区切られた重層扁平上皮で覆われている。上咽頭の細菌群集の構成は、前部50よりも多様で、前鼻科とかなり重複している。 しかし、上咽頭のニッチには、他の細菌、特にDolosigranulum spp.、Haemophilus spp.、Streptococcus spp.がより典型的に生息する20,21,22,33。中咽頭は、非ケラチン化層状扁平上皮で覆われており、鼻咽頭41よりも多様な細菌群集を有しており、連鎖球菌属、ナイセリア属、ロチア属、嫌気性菌（ベイロネラ属、プレボテラ属、レプトトリキア属など）39,41,51,52によって特徴付けられている。

細菌の生息に加え、PCR ベースの研究では、URT にウイルス性病原体が広く存在することが示唆されている。これらの研究では、健康な無症候性小児における呼吸器系ウイルスの検出率は、ヒトライノウイルス（HRV）、ヒトボカウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトアデノウイルス、ヒトコロナウイルスなど全体で 67% と報告されています31,53。しかし、近年のメタゲノム解析の進歩により、呼吸器系ビローム全体には、他の多くのウイルスが含まれていることが明らかになってきました。例えば、最近発見されたアネロウイルス科は、URTのビロームの中で最も一般的なウイルス科であると同定された54,55。さらに、健康なURTには、アスペルギルス属、ペニシリウム属、カンジダ属、アルテルナリア属を含む真菌叢が存在する56,57。呼吸器系のマイコバイオームの規模は不明であるが、腸および皮膚のマイコバイオームは、対応するニッチにおける全マイクロバイオームのそれぞれ0.1％および3.9％を占めると概算されている47,58。

環境圧力、微生物-微生物および宿主-微生物の相互作用は、ヒト宿主の細菌生態系の構成に影響を与え、その結果、その機能も影響を受ける。森林やサンゴ礁などのマクロスケール生態系では、生物多様性が高いほど、生態系が必要な資源を効率的に利用できることがよく知られている59。同様に、腸内細菌叢のようなヒトの宿主における特定のミクロスケールの生態系の多様性は、健康上の成果と関連している。例えば、腸内細菌の多様性は、炎症性腸疾患の欠如、肥満60、腸内病原体による急性感染症に対する抵抗性に関連している61。逆に、膣など他の部位では、細菌の多様性が低いと、細菌性膣炎62,63や早産64の発生率の低下と関連し、「健康的」だと考えられており、生物多様性が人間の健康に及ぼすニッチ特有の影響が浮き彫りになっている。呼吸器においては、急性中耳炎（AOM）29,65などの急性尿路感染症や慢性鼻副鼻腔炎における粘膜炎症66が、局所細菌群集の多様性の低下と関連していることを示す証拠がある。しかし、他の研究では、多様性と呼吸器の健康との関連はそれほど明確ではないと報告されており、ニッチ特有の生態的状況における細菌群集の構成も、呼吸器の健康に影響を与えることが示唆されている52。さらに、「重要種」と呼ばれる特定の微生物相は、生態系のバランス、機能、健康に例外的に大きな有益な影響を及ぼす可能性がある67。URTの微生物叢における潜在的な主要種は、Dolosigranulum spp.とCorynebacterium spp.で、これらはいくつかの疫学的および機構的研究において、呼吸器の健康および潜在的病原体（特にStreptococcus pneumoniae）の排除に強く関連しているからだ21、29、68、69。

微生物生態系の主要な機能は、共生状態を誘発し、病原体に対する「コロニー形成抵抗性」を提供することである4,70。コロニー形成抵抗性の根底にある主要なメカニズムは、多様な地域マイクロバイオームのメンバーが、おそらく利用可能なすべての栄養素を使用し、それによって病原体がコロニー形成に必要な資源を見つけるのを防ぐことである。横断的な調査により、多様性の低下と病原体のコロニー形成との関連性が示されているが、呼吸器における微生物の多様性の増加が病原体の獲得から保護することを証明する直接的な証拠は存在しない。しかし、鼻咽頭ニッチから病原体を積極的に排除する微生物叢の特定のメンバーが同定されている。例えば、Staphylococcus epidermidis は、セリンプロテアーゼの分泌により、黄色ブドウ球菌を排除し、既存のバイオフィルムを破壊することが明らかにされている71。さらに、宿主の免疫系との相互作用により、コロニー形成抵抗性が増強される可能性もある。例えば、好中球は、インフルエンザ菌のプライミングにより、肺炎桿菌をより殺傷できるようである72。

URT は一般に、肺炎桿菌を含む潜在的な病原体が増殖し、その後肺に広がるための主要な貯蔵庫であると考えられており、症状のある感染につながる可能性があります3。したがって、病原体の拡大や侵入に強いバランスのとれた微生物叢を尿路系に確立し維持することは、呼吸器の健康維持に極めて重要であると考えられます。以下では、健康な呼吸器系微生物叢の基盤となるメカニズム、およびそれを支える特定の微生物-宿主間相互作用について考察しています。

健康な肺とその微生物叢
肺は、気道（気管、気管支、気管支）と肺胞からなり、その中でガス交換が行われる。気道は、気管支と同様の呼吸器上皮で覆われており、上皮細胞は呼吸器樹に沿って徐々に立方体状に変化している。肺の中の肺胞は、機能的に異なる肺胞上皮細胞で覆われている。URTや他のヒト粘膜部位とは対照的に、LRTは伝統的に無菌と考えられてきた。しかし、次世代シーケンサーを用いた最近の研究により、LRTから採取した試料に多様な微生物種が発見された。低密度の検体の汚染の可能性は、この種の研究を実施する際の大きな懸念事項であり、結果を解釈する際には注意が必要である（Box 1）。

肺の微生物叢の発生源 健常者では、細菌は粘膜からの直接拡散およびURTからの微小吸引により肺に侵入する73。培養によらない微生物叢の研究では、健康な個人で研究した場合、肺の微生物叢はURTの微生物叢とほぼ類似していることが確認されている74,75,76。成人74では中咽頭が肺微生物叢の主な供給源であるようだが、小児では供給源が鼻咽頭と中咽頭の両方である可能性が高い76。これは、URT の解剖学的構造の違いや、小児では鼻汁の分泌が頻繁に増加するため、肺への微生物の飛散が促進されるためと思われる。LRTにおける細菌のもう一つの潜在的供給源は、周囲の空気の直接吸入であるが、現在までのところ、肺マイクロバイオームへの直接的な影響は不明である。胃食道逆流による胃内細菌叢のLRT内微生物群集への寄与は、現在までのところ、無視できる程度であることが示唆されている74。

肺の微生物叢の構成 LRTサンプリングは、幼い乳児では特に困難であるため（Box 1）、新生児LRT微生物叢の構成および発達に関する現在のデータは、挿管した早産児からのサンプルに限定されている77,78,79。これらの研究では、未熟児のLRT微生物叢は病原性Staphylococcus属78,79、Ureaplasma属79またはAcinetobacter属77に支配されており、これらの発達中の細菌群に複雑性がないことが浮き彫りにされている。

健康な小児および成人では、肺に独特の微生物群集が存在し、そこには URT に共通する細菌が多く含まれていることが判明した。幼児を対象とした研究では、肺の微生物叢はURTの微生物叢とは異なるものの、Moraxella属、Haemophilus属、Staphylococcus属、Streptococcus属などURTにも存在する種が優勢で、Corynebacterium属やDolosigranulum属などその他のURT典型種が欠如していたと報告している76。成体肺の微生物相は、Firmicutes属（Streptococcus spp.やVeillonella spp.など）とBacteroidetes属（Prevotella spp.など）に属する属が優勢であるようだ42,75,80。興味深いことに、Tropheryma whippleiはLRTにのみ濃縮されているようであり、これはURTからの拡散に由来しない数少ない細菌種の一つである可能性を示唆している42,75,80。

LRTのビロームの研究では、バクテリオファージの高い頻度に加え、アネロウィルス科のメンバーが高い頻度で存在することが明らかにされている81,82,83。さらに、健康な肺のマイコバイオームは、Eremothecium属、Systenostrema属、Malassezia属、Davidiellaceae属のメンバーが主体であり、URTによく見られる真菌は低頻度でしか検出されないことが分かっている57、84,85。

肺の生理的パラメータ（例えば酸素濃度、pH、温度）には微妙な地域差があり、理論的には微生物の選択と増殖に影響を与える可能性があるが、健康な人の肺には空間的な微生物の多様性はほとんどないように思われる75,80,86。このことは、健康時の肺微生物叢は、慢性呼吸器疾患によく見られるような繁栄した常在コミュニティではなく、URTに由来する一過性の微生物コミュニティであるという仮説を支持している80, 87, 88. これに対応して、最近提案された生態学的モデルである適応型アイランドモデルは、健康な肺微生物叢の構成は、微生物の移住と排泄のバランスによって決定されると仮定しています80,88。それにもかかわらず、今日まで、肺のマイクロバイオームが呼吸器の健康の確立と維持に果たす正確な機能は不明ですが、おそらく粘膜免疫の恒常性には大きく寄与しています（Box 2）。

ボックス1：呼吸器マイクロバイオーム研究における技術的課題
呼吸器マイクロバイオーム研究は、一般的な課題とニッチに特化した課題に直面しています。統一された実験方法（サンプルの保管、DNAの分離、16S rRNA可変領域の選択）やバイオインフォマティクス、データ解析パイプラインがないため、正確な比較やメタアナリシスを実施する可能性が制限されます。研究課題が異なればアプローチも異なるが、例えばEarth Microbiomeプロジェクトのプロトコルに匹敵するような標準的な作業手順の開発にもっとエネルギーを注ぐべきである152。

呼吸器の微生物相調査における特定の課題は、特に健康な個人で見られる細菌群の密度が低いことである。健康な個人の気管支肺胞洗浄液（BAL）では、102～103個/ml-1と低い密度が報告されている74、153。このようにDNA量が少ないため、全ゲノム配列の解読は不可能であり、その結果、マイクロバイオームデータの分類学的解像度と機能的解釈に支障をきたしている。さらに、下気道（LRT）のサンプリングは面倒であり、一般的にBALまたは排痰の採取に基づいて行われる。どちらのサンプリング方法も、上気道（URT）の常在細菌群にLRTサンプルが交差汚染される高いリスクを伴います。LRTの細菌群集とURTの細菌群集の区別は、両者が解剖学的に関連しているため、さらに複雑になっています。細菌 DNA が抽出された後、その量は非常に少なく、環境 DNA の混入によって結果が無効になることもある154,155。サンプリングや実験室のワークフローの様々な段階で適切な陰性対照物質を注意深く使用することを含む標準作業手順を開発することは、汚染源からの配列を特定し排除するのに役立つ20,156。

ボックス2：耐性に寄与する特定の宿主-微生物叢の相互作用
呼吸器系微生物叢は、幼少期の粘膜免疫を制御し、免疫寛容に寄与しているとの仮説が立てられている。例えば、バクテロイデス門のメンバーであるプレボテラ属菌は、マウスモデルにおいて、ヘモフィルス・インフルエンザ菌と比較して、肺の炎症、好中球の動員、Toll様受容体2（TLR2）を介した炎症性サイトカインの産生を減少させ157、これはそれぞれのリポ多糖（LPS）分子のアシル側鎖数に関係していると思われる158, 159,160. さらに、上皮性TLRおよびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体のin vitro活性化により、β-デフェンシン2（文献138）などの抗菌ペプチドが放出され、上気道（URT）微生物叢の構成に影響を与える可能性があることがわかった161。これらの抗菌ペプチドの産生は、Tヘルパー17（TH17）細胞162によって刺激され、さらにこの細胞は、特定の微生物種によって誘導されることが示されている163。

興味深いことに、URTにおける免疫シグナルは、遠位にある粘膜組織に反応を引き起こすことが示されている。黄色ブドウ球菌の鼻腔内接種は、TLR2によって単球を肺に動員し、肺胞マクロファージに分化させて、インフルエンザウイルスによる炎症反応を抑制することが示された164。Lactobacillus plantarumの経鼻投与は、TLR2およびNOD2受容体を介したマウスの肺における致死的なニューモウイルス感染に対する防御につながった165。さらに、腸内細菌が誘発する腸粘膜の自然免疫細胞のプライミングは、例えば、NOD1受容体を介した、URTにおける肺炎球菌のクリアランスに必要な好中球の活性化を通じて、呼吸器の健康に影響を与えることが示された72,166。さらに、無菌マウスにおいて、微生物の接種は、肺への樹状細胞の動員167、およびCD8+ T細胞のプライミング168に必須であることが示された。樹状細胞とT細胞のクロストークは、粘膜界面での免疫グロブリンA（IgA）の放出を誘導し、病原体と上皮の相互作用を防ぐとともに、腸内細菌叢の不均一な組成を選択し、制御性T細胞（Treg細胞）の拡大を容易にする135（Fig.3）。

図3
図3
呼吸器における宿主-微生物叢の相互作用。
肺の微生物叢が局所的な免疫反応に相互に影響を及ぼすという最も説得力のある証拠は、健康な成人を対象とした研究から得られたものである。この研究では、特定の肺細菌（プレボテラ属およびベイロネラ属を含む）は、気管支肺胞洗浄液（BAL）中のリンパ球数の増加、TH17細胞を介した肺炎、肺胞マクロファージによるTLR4反応の減弱と関連していた126。これに対応して、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者では、プロテオバクテリア門のメンバーの相対的存在量と肺胞および全身の炎症との間に正の相関関係があることが報告されています169。

細菌間の関係
次世代シークエンス研究により、微生物のポジティブおよびネガティブな関連性についての貴重な情報が明らかになりました。シークエンスデータを機構解明と比較することで、微生物群メンバー間、あるいは微生物と宿主や環境との間の生態学的相互作用ネットワークを部分的に再構築することができます。

微生物群集のメンバー間の関連は、直接的な相互作用や通性（正の相互作用）、または拮抗作用（負の相互作用）を意味する。正の相互作用は、主に中咽頭微生物叢のメンバーについて記述されている。例えば、Veillonella属は、おそらく共通のクオラムセンシングシステムにより、種特異的に連鎖球菌のバイオフィルム成長を誘導することが示されている89。これらのコミュニケーションシステムは、Streptococcus属の常在菌と病原性菌の相互作用90や、鼻咽頭のMoraxella catarrhalisとH. influenzae91の間にも影響を及ぼしているようである。また、コリネバクテリウム属とスタフィロコッカス属の相互作用に代表されるように、鼻咽頭微生物叢には他の相互作用や通性作用も存在する。 これらの種間の関係は複雑で、その方向性はおそらく種特異的、あるいは株特異的であり、コリネバクテリウム・アコレンスとS. aureusは未知の分子機構により互いの増殖を誘導し合うが50、Corynebacterium pseudodiphtheriticumとS. aureusの相互作用については様々な報告がある46,50,92。さらに、S. aureusとS. pneumoniae32のような拮抗関係も確認されているが、これは肺炎球菌が過酸化水素を産生し、S. aureusに致死的バクテリオファージを誘導することが一因と考えられる93,94。ヒトの実験では、常在菌の Neisseria lactamica が、既存の Neisseria meningitidis のコロニーを減少させ、新たな髄膜炎菌の獲得から保護することさえあるが、この拮抗関係を支える正確なメカニズムは不明である95。

特に幼少期において、宿主は、黄色ブドウ球菌のような微生物叢の特定のメンバーに栄養を与え、それが産生する幅広い抗菌性分子の恩恵を受けるよう促すことができると推測され、これは、侵入する病原体に対する宿主の防御を助けることができる96。例えば、Corynebacterium striatumとの共存は、in vivo感染モデルにおいて、S. aureusの通性行動を増加させ、その病原性を低下させることが示されている97。さらに、Staphylococcus 属の種間の相互作用も、黄色ブドウ球菌の過剰増殖を防ぐのに役立つかもしれない。例えば、黄色ブドウ球菌のコロニー形成は、S. epidermidis のセリンプロテアーゼ活性71や、Staphylococcus lugdunensis によるラグドゥニンの生産によって妨げられるが、これは他の病原体に対する活性も有する天然抗生物質である98。

例えば、外膜小胞（OMV）を介した免疫回避99や、宿主のトリアシルグリセロールを遊離脂肪酸（FFA）に変換して肺炎球菌の増殖を抑制するC. accolensのように、局所環境の特定の特性を利用して、微生物相のメンバーが間接的に互いの増殖を調節することもできる68。このようなメカニズムの第二の例は、鼻咽頭におけるCorynebacterium spp.とDolosigranulum spp.の頻繁な共起である20,22,69。Dolosigranulum spp.が局所環境の酸性化に関与し、その結果、Corynebacterium spp.の増殖を促進するかもしれないが、これらの種の直接的相互作用を排除することは不可能である。LRTの微生物相の密度が低く，一過性であると推定されることから，この微生物相の多様性はURTの細菌群集よりも低い程度に細菌間関係によって形成されていると推測されるが，細菌間関係の近接度や影響の可能性についてはほとんど分かっていない．

また、疫学調査で検出される細菌の関連性は、直接的または間接的な微生物の相互作用の存在そのものではなく、宿主または環境の共同作用の存在を示している可能性がある。例えば、C. accolensとPropionibacterium spp.が脂質の多い前鼻の粘膜に共存すること48は、両者が共に親油性であることのみで説明できるかもしれない。さらに、M. catarrhalis、H. influenzae、S. pneumoniaeの間には、生物学的相互作用によって、あるいは混雑状況（例えば、幼い兄弟の存在や保育園の利用）との共通の関連に基づいて、正の関連が示唆されており、呼吸器ウイルスとの無症状共住が頻繁に見られる53,100。

ウイルスとマイコバイオームによる影響
ウイルスと細菌の双方向の相互作用。呼吸器におけるウイルスと細菌の相互作用の歴史的な例として、おそらく最もよく知られているのは、1918年から1919年にかけてのスペイン風邪の大流行であり、A型インフルエンザウイルスに初感染した後、二次的に細菌性肺炎にかかり、数百万人が死亡した101。さらに、疾患がない場合にも、疫学的研究によってウイルス-細菌相互作用の存在が示唆されている（文献102に総説あり）。このような双方向の相互作用の根底にある生物学的メカニズムは、主に呼吸器疾患の原因となることが知られているウイルスや細菌を対象としているものの、広く研究されている102。

呼吸器系ウイルスが細菌性疾患に罹患しやすくする主な作用機序の1つは、気道-上皮バリアを破壊し、細菌性病原体の付着を容易にすることであると考えられています103,104,105。さらに、インフルエンザウイルス感染は、宿主由来の栄養分を放出し106、粘膜繊毛クリアランスを減少させることにより、（特に肺炎球菌による）コロニー形成を促進することが証明されています107。例えば、単球の活性低下108、Toll様受容体（TLR）リガンドに対する肺胞マクロファージの脱感作109、肺胞マクロファージの食作用の抑制110、Tヘルパー17細胞によって誘導される抗菌ペプチドの産生抑制111などによって、宿主における自然および適応免疫応答を調節し、細菌の定着および感染を促進することができる。

逆に、呼吸器系細菌は、多くの経路を通じてウイルス感染を促進することもできる112,113,114,115,116。例えば、細胞間接着分子1（ICAM1）などの接着受容体のアップレギュレーションは、HRVや呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の上皮細胞への結合を増加させ、炎症性反応を増幅することが示された114,115,116。これらの知見は、乳幼児における S. pneumoniae および H. influenzae の鼻咽頭コロニー形成が、全身性 RSV 誘発宿主免疫反応の増幅と関連しており、おそらく RSV 感染症をより重症化させるという最近の臨床研究によって実証された117。

逆に、呼吸器系微生物叢に特定の細菌種が存在すると、ウイルス感染が阻害される可能性があります。このような相互作用は、直接的なもの118,119と、宿主免疫系を介した間接的なものがある。例えば、インフルエンザウイルスによる感染は、リポ多糖（LPS）を介した自然免疫細胞の TLR4 活性化による免疫プライミングの後では、効率が低下することが示されています120,121。実際、LPSシグナルは適切な免疫クロストークと将来のウイルスとの遭遇に対する免疫の「準備」に必要であることを示唆する研究結果もある122,123。

一般に、バクテリオファージによるバクテリアへの感染は、いたるところに見られるようである。この現象は、常在細菌に多様な抗ウイルス防御機構を進化させる結果にもなっている124。その結果、特定の細菌株への選択的な感染は、細菌群集の構成を制御し、細菌群集の多様性を保持することで、新規環境への適応を促進する可能性がある125。また、最近の研究では、肺における種特異的バクテリオファージと細菌群集の多様性の間に幅広い重複があることが報告されており、健康な呼吸器においても微生物叢とバクテリオファージとの間に実質的な相互作用が存在することが示唆されている126。

真菌-細菌相互作用 健康時の真菌、細菌および宿主間の相互作用に関するメカニズム的な洞察は乏しい。しかし、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌によるバイオフィルムの形成が呼吸器上皮を損傷し、真菌のバイオフィルムの発達を可能にすることは、in vitroおよびin vivoで実証されている127,128,129。さらに、緑膿菌は、離れた場所にある揮発性代謝物を感知して、Aspergillus fumigatusの成長を刺激する130。逆に、Candida albicansは、肺胞マクロファージによる活性酸素種（ROS）の産生を阻害することにより、マウスにおけるP. aeruginosaの蔓延を増加させることが示された131。今日まで、真菌が呼吸器系の健全な平衡に寄与するメカニズムの正確な役割とその幅は、残念ながら未解明のままであった。

呼吸器の健康には、呼吸器ウイルスとマイコバイオームの両方が重要であることが研究で示唆されていますが、細菌マイクロバイオームの役割と比較して、健康への正確な貢献についてはかなりの知識格差があります。しかし、現在の証拠は、細菌、ウイルス、真菌の間に存在する相互作用や、これらの相互作用に対する宿主および環境因子の影響についてさらに深く分析するための重要な基礎を提供するものである。

宿主-細菌間の相互作用
気道粘膜には多くの常在菌と潜在的な病原体が生息しているため、非病原性の常在菌に対する免疫感知と耐性、常在菌と新規侵入菌の抑制の間で微妙な均衡を保たなければならない。ガス交換は人間の生命維持に不可欠であり、肺は炎症反応によるダメージを例外的に受けやすいため、この微妙なバランスはLRTにとって特に重要である。以下では、URTと肺における免疫恒常性に関与する免疫構成要素について概観する。宿主-細菌間の相互作用と、免疫恒常性、器官形成、免疫教育におけるそれらの役割に関する詳細な考察は、それぞれBoxes 2,3に記載されている。細菌に加え、ウイルスもまた、宿主の免疫恒常性を促進する可能性がある（囲み記事4）。

呼吸器官は、環境中の大量の浮遊粒子にさらされている。その防御の第一線は、鼻咽頭と伝導性気道の粘液層である。粘液は、微生物病原体を含むこれらの粒子を捕捉し、毛様体活動によって口腔内に向かって排出される。また、ムチン欠損マウスの肺では、抗菌性サイトカインの減少や貪食能の低下したマクロファージの存在が証明されている133ように、粘液中の糖タンパク質が常在微生物を収容し、感染を防いでいるのである。

粘液層には、活性化B細胞134によって産生された免疫グロブリンA（IgA）が含まれており、病原体が粘膜表面に生息することや上皮表面の受容体と相互作用することを阻むことができる。また、IgAは、常在微生物の制御と選択、および宿主と微生物の相互作用の確立に関与していると仮定される135,136。同様に、肺胞サーファクタントは、肺の自然免疫において重要な役割を担っている。サーファクタントタンパク質Aの欠損は、肺胞マクロファージによる細菌の貪食と殺傷の低下と関連しているからである137。

次の防御ラインは上皮細胞層であり、微生物叢とその下にある固有層の空間的隔離に不可欠である。呼吸器上皮は、ヒトβ-ディフェンシン2（文献138）を含むバリア機能に貢献する様々な抗菌性物質を産生する。咽頭および肺の上皮細胞、ならびにマクロファージや樹状細胞は、TLRやヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（NOD様受容体）138などの自然パターン認識受容体（PRR）を含む微生物叢を感知する様々な受容体を持ち、下流の炎症シグナルの活性化と免疫寛容の維持をバランスする上で中心となっています。URTの上皮は粘膜関連リンパ組織（MALT）によって支えられており、この組織には、上皮から微生物を固有層に輸送し、そこで樹状細胞を活性化できるマイクロフォールド細胞が存在する139。肺では、樹状細胞は肺胞上皮内およびその直下に位置し、肺胞空間を連続的にサンプリングしている140。樹状細胞は、その後、肺排出リンパ節のT細胞の異なるサブセットに処理された抗原を提示し、適応免疫応答を開始させる。

抗炎症性肺胞マクロファージは、肺免疫のホメオスタシスと上皮細胞、樹状細胞、T細胞間のクロストークを制御するために不可欠である（文献141,142に総説あり）。これらの細胞は、上皮細胞におけるTLR誘発炎症シグナルを減衰させ143、樹状細胞を介したT細胞の活性化を抑制することによって炎症を抑制し144,145、制御細胞を誘導する146（図3）。

結論として、宿主-微生物叢の相互作用は、免疫系の発達の様々な側面に影響を与え、免疫の成熟、免疫寛容、細菌感染に対する抵抗性に寄与していることが明らかになった。

ボックス3：早期の機会の窓
新生児のリンパ組織の発達には、初期の環境および微生物叢に由来する合図が最も重要であり、最終的には長期的に宿主免疫系を形成するという証拠が増えてきています。例えば、鼻咽頭関連リンパ組織（NALT）の器官形成は生後1週間目にのみ開始され、コレラ毒素によって刺激されることから、NALT器官形成には微生物叢由来のシグナルが必要かもしれないと考えられている13。同様に、新生児マウスをリポ多糖（LPS）に曝露すると、気管支関連リンパ組織（BALT）が形成されるが、これは生後間もなく曝露した場合には観察されない170。さらに、成体ではなく新生児の細菌コロニー形成が活性化制御性T細胞（Treg細胞）を皮膚に引き寄せ、皮膚常在菌に対する免疫寛容の誘導に必要であることが明らかにされた171。同様に、肺微生物叢は、生後2週間の間に樹状細胞におけるプログラム死リガンド1（PDL1）の一時的な発現を促進し、これはTreg細胞を介したアレルギー性気道反応の減弱に必要である7。さらに、無菌マウスの肺では、CXCモチーフのケモカインリガンド16（Cxcl16）遺伝子のハイパーメチル化により、CXCL16の発現が増加し、炎症や喘息に関与することが知られている不変性ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）の集積が促進される6。成体ではなく新生児期の正常マウスのマイクロバイオータを移植すると、NKT細胞の蓄積が抑制され、これらのマウスの疾患が消失した（図3）。

これらのデータから、特定の発生時期における呼吸器系マイクロバイオータの存在が、成体における常在菌に対する適応免疫応答を形成し、宿主、マイクロバイオータ、環境の間の微妙なバランスを長期的に均衡に保つために重要であることが示唆された。発育の初期段階は、異常な微生物コロニー形成の影響を受けやすく、免疫障害を引き起こす可能性がありますが、重要なことは、この同じ時期が、介入する機会の窓にもなり得るということです。

ボックス4：ウイルスと宿主の相互作用
持続的なウイルス感染はヒトに自然に起こり、自然免疫と適応免疫を制御する可能性がある。血清中では、1日に109個以上のアネロウイルス粒子が回転していると推定され、これが継続的な免疫監視を誘導し、他の微生物の生息に影響を及ぼすと考えられている172。同様に、数百万年前から哺乳類と共進化し173、90％以上のヒトに検出されるヘルペスウイルスへの慢性感染は、インターフェロン-γ（IFNγ）の基礎発現を増加させ、マクロファージの活性化を促進することにより細菌感染から保護するとされている174。同様に、一般的な呼吸器系ウイルスに急性感染した場合、自然免疫経路が活性化され、ウイルスが除去された後も活性が維持される。例えば、マウスにおけるセンダイウイルスへの感染は、インターロイキン13（IL-13）に依存したナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）と肺マクロファージの活性化、およびその後の気道過敏性反応と関連している175。同様に、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の早期感染により、マウスでは制御性T細胞（Treg細胞）の機能が損なわれ、アレルギー性気道疾患のリスクが高まる169。これらの知見は、急性RSV感染から1ヵ月後も持続的な免疫調節異常が検出されたヒト乳児コホート研究のデータによってさらに支持されています176。

結論と展望
大規模並列シーケンサー147の開発により、呼吸器を含むヒトの体内生息域の微生物生態に関する広範な知見が得られています。研究により、呼吸器内の異なる生態的ニッチは、呼吸器の健康に対するゲートキーパーとして機能し得る多様な微生物群によって占有されていることが示されています。これらの微生物群集を形成する圧力、その正確な機能、ヒトの健康への寄与を理解するためには、さらなる研究が必要である。環境-微生物、微生物-微生物、微生物-宿主の相互作用に関わる基本的なメカニズムを、本来の生態学的文脈で理解するための還元主義的アプローチに焦点を当てた取り組みが必要である。特定の細菌、宿主、環境因子を操作できるin vitroモデルの使用は、呼吸器系微生物叢の理解を大幅に前進させることができる。さらに、in vivo光学イメージング技術は、健康や病気における空間的な状況での宿主-微生物叢または微生物叢内の相互作用を可視化するのに役立つであろう148。これらのアプローチから得られたデータは、細菌の相互作用を再構築し、微生物の挙動を支配する宿主および環境の力を研究するための数学的モデルで使用することができる149。

非常に複雑でコンテクスト依存的な種間および宿主-微生物相互作用ネットワークの綿密な研究に加え、全体論的アプローチも依然として重要である。呼吸器系微生物叢の構成に関する研究では、異なる先進国間で実質的な違いは見られなかったが、低／中所得国に住む個人の呼吸器系微生物叢を同等の宿主および環境因子が制御しているかどうかという疑問は、依然として重要な未解決問題である。世界の発展途上国における感染症や炎症関連疾患の高い負担は、少なくとも部分的には、呼吸器系微生物叢の組成変化と関係しているかもしれないし、その逆もまた然りである150。健康な人と感染性呼吸器疾患のリスクが高い人の微生物叢を縦断的に特徴付ける大規模コホート研究によって、最も進展が期待される。これと並行して、マルチオミクス（例えば、トランスクリプトームやメタボローム）と臨床データを統合し、宿主と微生物のクロストーク、微生物叢の機能、環境因子が微生物叢の構成に与える影響について研究する必要がある。その結果、複数の高次元データセットを適切に組み合わせ、解析するために、バイオインフォマティクスの進歩が必要とされる。複雑な組み合わせのデータセットを解析する方法はまばらであるが、機械学習アルゴリズムや時間分解データモデリングを適用することで、この分野は急速に進展している。これらの研究からパターンや関連性を抽出するための学際的なアプローチは、腸内細菌叢に基づいて行われた食事介入により食後のグルコースレベルの制御が改善されたという研究に示されるように、個人に合わせたリスク評価や予防的個別医療に結実する可能性がある151。微生物叢に基づく介入は、幼い子供において最も有益である可能性が高い。なぜなら、局所微生物叢が免疫系の特定の特徴を形成する機会の窓が存在すると思われるからである。この多感な時期に介入することで、異常な発達経路を方向転換させ、長期的な呼吸器の健康に影響を与える可能性があります。

謝辞
紙面の都合上、引用できなかった研究者の方々にお詫び申し上げます。この研究は、Netherlands Organization for Scientific Research through NWO-Vidi (grant 91715359 to D.B.), Scottish Senior Clinical Fellowship award (to D.B.), the Spaarne Gasthuis Academy Hoofddorp (to W.H.M.) and Wilhelmina Children's Hospital intramural funds (to W.A.A.d.S.P.) によって支援されたものである。ユトレヒト、フーフドロップ、エジンバラで、この原稿で取り上げたテーマについて深く議論してくれた同僚に感謝する。これらの議論は、この論文の内容に大きく貢献したものである。

用語解説
微生物相 特定のニッチに生息する微生物（細菌、古細菌、単細胞真核生物など）およびウイルス。
前鼻孔 外部環境と鼻腔をつなぐ鼻の開口部。
コロニー形成 選択圧を受けた生物が定住し、繁殖する行為。
共生関係 2つの異なる種間の緊密な生物学的相互作用。
マイクロビオーム 微生物群集の遺伝的内容のすべて。
鼻プラコード 胎生5週目に発生する胚頭部外胚葉の肥厚で、鼻と鼻腔の形成の始まりとなるもの。
中咽頭膜 原始的な口と咽頭が形成される第4胚葉期に出現する一過性の二層膜（外胚葉と内胚葉）である。
肺芽 前腸の内胚葉の一対の出芽で、喉頭、気管および肺に発達する。
鼻咽頭関連リンパ組織（NALT）。粘膜関連リンパ組織（MALT）の解剖学的部位の一つで、ヒトではアデノイド（対になっていない上咽頭扁桃）および対になっている口蓋扁桃を含むワルダイエル咽頭輪のリンパ組織から構成されている。
生物多様性 生物種の豊かさ（生態系に存在する種の数）と均等性（これらの種の存在量の均等性）の合成物。
急性中耳炎(AOM)。中耳の急性発症するウイルスおよび/または細菌感染症。
慢性鼻副鼻腔炎 副鼻腔の炎症が長く続く一般的な疾患。
一般的にはあまり多くないが、群集全体の組織や構造を維持する上で不釣り合いなほど重要な唯一の生物種。
バイオフィルム 細胞外高分子物質の自己産生マトリックスに埋め込まれた微生物で、互いに、または表面に付着している。
気管支肺胞洗浄（BAL）。気管支鏡検査時に生理食塩水を注入・抽出し、気管支肺胞細胞を含む液体を得る手法。
粘膜散布 粘膜から菌が分離・飛散すること。
微量吸引 微量な液滴を不顕性吸引すること。
相互主義 2つの種の間で、それぞれの種が利益を得る（win-win）相互作用。
2 種間の相互作用で、一方の種が利益を得、他方の種は影響を受けない（win-neutral）もの。
拮抗作用 ある種が他の種によって阻害されたり悪影響を受けたりする2種間の相互作用で、アメン サリズム（負け-中立）、捕食・寄生（勝ち-負け）、競争（負け-負け）などが含まれる。
クオラムセンシング シグナル伝達分子がある閾値に達すると、微生物群の行動（例えば、バイオフィルムの形成）を誘発することができる細菌細胞間のコミュニケーションシステム。
制御性T細胞（Treg細胞）。宿主の免疫系を調節するT細胞の亜集団で、寛容の維持に極めて重要である。
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）。外傷、敗血症、肺炎などの様々な病態に反応して起こる明らかな肺の炎症によって特徴付けられる、重症患者に起こる臨床表現型。
Toll-like receptor 進化的に保存された膜貫通タンパク質で、侵入してきた病原体に対する自然免疫反応に重要な役割を担っている。
Tヘルパー17細胞 インターロイキン17（IL-17）を優先的に産生することで知られるTヘルパー細胞は、様々な感染症に対する宿主防御機構を仲介し、いくつかの自己免疫疾患の発症に関与している。
リポポリサッカライド（LPS）。グラム陰性菌の細胞壁の主成分であり、強力なToll様受容体4（TLR4）リガンドである。
生息 生物が存在すること、または占有すること。
粘液 多種多様なムチンタンパク質からなる杯細胞から分泌される粘性の高い分泌物。
ムチン 粘液に粘性を与えるゲル形成性の糖タンパク質の一種。
肺胞界面活性剤 表面張力を低下させ、肺胞の崩壊を防ぐタンパク質と脂質の混合物で、さらに抗菌および抗炎症作用がある。
上皮の直下にある緩い結合組織の層。
β-デフェンシン2 呼吸器系の上皮細胞が微生物刺激により産生する抗菌ペプチド。
NOD様受容体（Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors）。ペプチドグリカン（細菌細胞壁の構成成分）の分子断片を認識する細胞内生得的パターン認識受容体。
バイオグラフィー

Wing Ho Manは医学博士で、オランダのユトレヒト大学医療センター（UMCU）のウィルヘルミナ小児病院およびオランダのフーフドープにあるスパールネガストハウスアカデミーで、Debby Bogaert、Elisabeth SandersおよびMarlies van Houtenの指導のもと、小児免疫学および感染症の博士号を取得中である。現在、下気道感染症に罹患した子どものヒトマイクロバイオームとバイロームを健常児と比較して調査している。

Wouter A.A. de Steenhuijsen Pitersは、オランダのユトレヒト大学医療センター（UMCU）の医学博士で、Debby BogaertとElisabeth Sandersの指導のもと、博士課程に在籍している。呼吸器の健康と疾病に関連する上気道のマイクロバイオームを研究し、健康に関連する研究課題に答えるためのバイオインフォマティクス処理とデータ分析ツールに焦点をあてている。現在、英国エジンバラ大学に勤務し、環境要因や健康への影響と関連した健全な微生物叢の発達を研究している。

Debby Bogaertは、英国エディンバラ大学の医学研究評議会（MRC）炎症研究センターで呼吸器感染症の病原体に関する研究グループを率いる教授兼医師科学者である。さらに、英国エディンバラ王立病院小児感染症・免疫科の名誉顧問として勤務している。また、ユトレヒト大学医療センター（UMCU）のウィルヘルミナ小児病院では研究グループを率い、臨床、環境、公衆衛生の科学者と緊密に連携している。エラスムス大学ロッテルダム校（オランダ）で博士号を取得し、肺炎球菌のコロニー形成と感染における宿主-病原体間の相互作用を研究。現在は、呼吸器系疾患の予防・治療法の開発を目指して、健康な呼吸器系マイクロバイオームの構築と、呼吸器系疾患に関連するマイクロバイオータの擾乱に焦点を当てた研究を行っている。

パワーポイントスライド
図1(363K, ppt)のパワーポイントスライド 図2(358K, ppt)のパワーポイントスライド 図3(396K, ppt)のパワーポイントスライド

利害関係
著者は金銭的な利害関係はないことを明言している。

脚注
Wing Ho Man と Wouter A.A. de Steenhuijsen Piters: Wing Ho Man, Wouter A.A. de Steenhuijsen Piters: これらの著者はこの研究に等しく貢献した。

論文情報
Nat Rev Microbiol. 2017; 15(5): 259-270.
オンライン公開 2017 Mar 20. doi: 10.1038/nrmicro.2017.14
PMCID: PMC7097736
PMID: 28316330
Wing Ho Man,#1,2 Wouter A.A. de Steenhuijsen Piters,#1,3 and Debby Bogaertcorresponding author1,3
1ユトレヒト大学医学部附属病院小児免疫・感染症科，Lundlaan 6, Utrecht, 3584 EA The Netherlands
2スパルネ・ガスハウス・アカデミー（Spaarnepoort 1, Hoofddorp, 2134 TM The Netherlands
3エジンバラ大学／MRC炎症研究センター、クイーンズ医学研究所、47 Little France Crescent, Edinburgh, EH16 4TJ UK
Debby Bogaert, Email: ku.ca.de@treagoB.D.
corresponding authorCorresponding author.
#Contributed equally.
Copyright © Nature Publishing Group, a division of Macmillan Publishers Limited. All Rights Reserved. 2017
本論文は、PMC Open Access Subsetを通じて、原典に謝意を表することで、いかなる形式または手段であっても無制限の研究再利用および二次分析に利用できるようにしたものです。これらの許可は、世界保健機関（WHO）がCOVID-19を世界的な大流行として宣言している期間中、付与されるものです。
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