一酸化窒素レベルが自閉症スペクトラム障害の可逆的な原因であることが、マウスモデルで発見される

2023年5月31日 09:49

https://medicalxpress.com/news/2023-05-nitric-oxide-reversible-causative-role.html

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神経科学
自閉症スペクトラム障害
編集部注
一酸化窒素レベルは、マウスモデルで自閉症スペクトラム障害の可逆的な原因物質としての役割を持つことがわかった
ジャスティン・ジャクソン著、メディカル・エクスプレス
レポート
ASDにおけるNOの異常な役割と、nNOSの阻害による治療の可能性を説明する図解。正常な状態では、NOはシグナル伝達分子として働き、適切な認知機能に不可欠な樹状突起スパインの発達と形成に重要な役割を果たす。しかし、SHANK3やCNTNAP2（CASPR2）遺伝子に変異があると、NOの産生レベルが上昇し、樹状突起スパインや神経細胞の機能が破壊され、その結果、行動障害が生じる。nNOSを薬理学的に阻害することで、ASDの表現型が回復する。

クレジット：Advanced Science (2023). DOI: 10.1002/advs.202205783
イスラエルのヘブライ大学エルサレム校とハイファ大学の研究者は、脳内の一酸化窒素の産生が自閉症症状と相関していることを発見しました。Advanced Science誌に掲載された論文「The NO Answer for Autism Spectrum Disorder」の中で、研究者らは、マウス研究での最初の観察から、一酸化窒素の活性について深く調査し、量に依存した疾患病態との因果相関を発見した経緯を述べています。
その結果、一酸化窒素（NO）が自閉症スペクトラム障害（ASD）の発症に関与し、シナプス形成や大脳皮質と線条体のグルタミン酸作動性・GABA作動性システムに影響を与え、ASD様の行動障害に収斂することが明らかになりました。今回の実験により、NOとASDの直接的な関連性が、動物モデル、ヒトiPS細胞由来の大脳皮質ニューロン、臨床サンプルで確認されました。
自閉症スペクトラムは、一般的に小児期に発症する神経発達症および行動障害です。社会的相互作用の異常、コミュニケーション障害、興味の制限、反復行動などを特徴とし、全世界で44人に1人の割合で発症しています。
ASDには、特定の遺伝子の病態が関連しています。SHANK3遺伝子の欠失や変異、CNTNAP2遺伝子の機能喪失変異が強く関与しています。研究者がある疾患と遺伝的な相関を見出した場合、それらの遺伝子が正常に機能するための仕組みに関連するメカニズムが破壊されたことを示唆します。しかし、このような遺伝子異常の分子的根拠を明らかにすることは、より困難なことである。
ASDの遺伝子を改変したマウスを使った過去の研究で、研究チームは一酸化窒素レベルの上昇を検出しました。一酸化窒素は、神経細胞の生存、分化、増殖、シナプス活動、可塑性、小胞輸送を制御する多機能シグナル伝達分子であり、神経伝達物質でもある。
NOがASD様表現型につながるかどうかを調べるため、マウスをS-ニトロソ-N-アセチルペニシラミンで10日間連続投与しました。すると、NOの産生が増加し、その結果、マウスの皮質樹状突起スパイン密度は、遺伝的に変化したASDマウスに見られるのと同様に、著しく低下した。
次に、ASDの状態を反映するように改変したマウスで、逆にNOの生成を抑制する実験を試みた。その結果、樹状突起スパインの数が回復し、遺伝的要因によるASDの影響を逆転させることができた。
しかし、この生化学的な結果は、必ずしもマウスの行動表現型の変化には結びつかないかもしれない。そこで研究チームは、実験条件を再現し、改造したマウスを行動テストにかけることにした。
新規物体認識（NOR）テストでは、正常なマウスは、見慣れた物体よりも新規の物体を探索する時間が有意に長いことがわかった。一方、ASD改造マウスは、見慣れた物体よりも新規の物体を好まないことがわかりました。このことから、ASD群では、新規物探索と記憶に障害があることが示唆された。NO阻害剤による治療後、ASD改変マウスは、見慣れた物体よりも新規の物体を有意に好むようになった。
一酸化窒素レベルと自閉症スペクトラム障害との間にメカニズム的な関連性があるという研究結果は重要である。一酸化窒素濃度と自閉症スペクトラム障害のメカニズム的な関連性を示したこの研究結果は、重要なものです。このような重要な発見の後には、将来の研究者が臨床治療の扉を開ける鍵を見つけるための道筋を示すかもしれないという、注意書きに満ちた言葉のサラダが付けられるのが普通です。
この場合、仮説の検証を行いながら、ある1つのメカニズムを特異的に標的とすることで病態が逆転することを示したことで、研究者は、臨床治療の標的を探すために、鍵を手にしてその扉に向かうことになったのかもしれません。
詳細はこちら Manish Kumar Tripathi et al, The NO Answer for Autism Spectrum Disorder, Advanced Science (2023). DOI: 10.1002/advs.202205783
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